Hipotermia terapêutica como ponte até transplante em pacientes com falência hepática fulminante

Resumos

Os tópicos mais importantes na falência hepática fulminante são o edema cerebral e a hipertensão intracraniana. Dentre todas as opções terapêuticas, tem sido relatado que a hipotermia sistêmica induzida em níveis entre 33 - 34ºC reduz a elevação da pressão e aumenta o tempo durante o qual os pacientes podem tolerar um enxerto. Esta revisão discutiu as indicações e os efeitos adversos da hipotermia.

Hipotermia; Transplante; Falência hepática aguda

The most important topics in fulminant hepatic failure are cerebral edema and intracranial hypertension. Among all therapeutic options, systemic induced hypothermia to 33 - 34ºC has been reported to reduce the high pressure and increase the time during which patients can tolerate a graft. This review discusses the indications and adverse effects of hypothermia.

Hypothermia; Transplantation; Liver failure, acute

INTRODUÇÃO

O edema cerebral maligno associado à encefalopatia hepática é uma causa importante de óbito em casos de falência hepática aguda (FHA) fulminante.⁽¹⁾ Até aqui, não foi demonstrado que algum tratamento específico previna o desenvolvimento de edema cerebral, hipertensão intracraniana (HIC) e hérnia cerebral (Figura 1). O transplante ortotópico de fígado (TOF) é o único tratamento aceito para essa condição, porém muitos pacientes morrem enquanto aguardam por um doador apropriado de órgão.^(2,3)

Figura 1
Tomografia computadorizada sequencial do cérebro em paciente do sexo feminino com 37 anos de idade admitida por falência hepática aguda, encefalopatia hepática e necessidade de suporte ventilatório.

Quando da admissão, a paciente apresentava imagens normais de tomografia computadorizada. No 5º dia, observou-se acentuada perda do padrão normal de sulcos. Conforme o edema cerebral maligno progrediu, observou-se perda da diferenciação entre substância cinzenta e branca, além de acentuada perda das cisternas basais e compressão do tronco cerebral. A paciente era refratária ao tratamento clínico e teve evolução para êxito letal enquanto aguardava por um doador.

O diagnóstico e o tratamento precoces da encefalopatia hepática são críticos para prevenção ou para dar tempo para o transplante hepático. Diversas medidas gerais são iniciadas uma vez que se desenvolve encefalopatia grau III - IV, incluindo suporte ventilatório, sedação profunda e uso de manitol ou solução salina hipertônica. Técnicas ponte para o TOF, como fígados artificiais e transplante de hepatócitos, ainda são experimentais.^(2,4)

A hipotermia terapêutica leve tem vantagens únicas nesses casos, pois reduz a pressão intracraniana (PIC) elevada e pode prevenir o dano neuronal irreversível, até que um doador de fígado esteja disponível ou que ocorra recuperação espontânea. No presente artigo, discutiu-se o papel da hipotermia em pacientes com falência hepática fulminante e coma, e sugeriu-se um algoritmo para sua implantação. Realizamos uma busca nas bibliotecas MedLine e National Institutes of Health/National Library of Medicine durante o ano de 2013. Na busca, foram utilizados os seguintes termos em inglês: “acute liver failure” OR “fulminant hepatic failure with therapy and hypothermia”. Não foi utilizado qualquer limite quanto à data da publicação.

Conceitos fisiopatológicos na encefalopatia hepática

Em pacientes com encefalopatia hepática estágio III - IV submetidos a monitoramento da PIC, durante a evolução da FHA, podem ser detectados episódios de HIC em 80 - 95% dos pacientes.^(5,6) A elevada PIC continua responsável por um número substancial de óbitos (25 - 50% dos pacientes) e de sequelas neurocognitivas em pacientes que sobrevivem à FHA,^(3,5,7-9) justificando, dessa forma, a necessidade de tratamentos mais eficazes.

A encefalopatia hepática ocorre provavelmente devido a diversos mecanismos ainda não completamente compreendidos, incluindo o acúmulo de amônia e glutamina, que afetam o metabolismo e a função cerebrais. Durante a FHA, existe um relacionamento direto entre os níveis de amônia, encefalopatia e hérnia cerebral.^(8,10-12) No interior dos astrócitos, o excesso de amônia é metabolizado para glutamina, o que aumenta a osmolaridade e promove a entrada de água no interior das células.⁽¹³⁾ Outros mediadores pró-inflamatórios e citocinas, que se mostraram aumentados no decurso da FHA, podem ter efeitos permissivos ou diretos no desenvolvimento da encefalopatia hepática.⁽³⁾

Um aumento no fluxo sanguíneo cerebral (FSC) também foi identificado precocemente durante a evolução de pacientes com FHA e edema cerebral.⁽⁷⁾ Diversos mecanismos têm sido implicados, inclusive o aumento da produção de óxido nítrico, prostaglandinas e mediadores pró-inflamatórios. A falha na autorregulação do FSC é normalmente observada tardiamente durante a evolução da encefalopatia hepática.

Efeitos da hipotermia no cérebro

Diversos modelos experimentais e estudos clínicos com seres humanos realizados em diferentes condições demonstraram que a redução da temperatura corpórea central pode beneficiar cérebro.⁽¹⁴⁾ Na verdade, a hipotermia moderada é rotineiramente realizada para proteger o cérebro durante a cirurgia cardíaca. No entanto, só recentemente foi demonstrado que a hipotermia pode aumentar a chance de sobrevivência, ao manter o sistema neurológico intacto em casos de pacientes com parada cardíaca.^(15,16) Atualmente, a hipotermia se tornou popular como estratégia de proteção cerebral em sobreviventes comatosos após morte súbita cardíaca.^(14,17)

Recentemente, estudo comparando uma estratégia de manutenção de temperatura-alvo em 36ºC versus a hipotermia (33ºC) em 950 pacientes comatosos após parada cardíaca não mostrou diferenças relevantes entre ambas as estratégias, em termos de mortalidade por todas as causas.⁽¹⁸⁾ Embora o conceito de temperatura-alvo seja atraente, pois previne a febre, as diretrizes da American Heart Association de 2010 ainda recomendavam hipotermia entre 32 - 34ºC por 12 - 24 horas em pacientes adultos comatosos após parada cardíaca.^(19-21)

Durante a FHA, a fisiopatologia do edema cerebral e os alvos da hipotermia são diferentes daqueles relativos à encefalopatia por hipóxia. A hipotermia não visa ao controle da febre; é utilizada para prevenir ou controlar a HIC, e para reduzir os efeitos tóxicos da FHA sobre o cérebro. Tendo em mente esse objetivo terapêutico, esperamos prolongar o tempo de espera pelo transplante hepático.

O efeito protetor da hipotermia tem sido tradicionalmente atribuído à redução da taxa metabólica e, consequente, à redução do consumo de oxigênio e da utilização de glicose. Para cada 1ºC da temperatura central reduzido, ocorre um decréscimo de 6 - 7% na taxa metabólica.⁽¹⁴⁾ A hipotermia também protege a célula ao manter a integridade da membrana lipoproteica e ao diminuir as reações enzimáticas que levam ao dano ou à morte celular.

A hipotermia leve também pode reduzir a PIC, tendo sido demonstrado que diminui o FSC por meio de vasoconstrição cerebral.⁽²²⁾ Esse efeito protetor diminui a PIC e ainda pode atuar como um anticonvulsivante.⁽²³⁾ Contudo, estudos multicêntricos que avaliaram a hipotermia em lesão cerebral traumática tiveram resultados conflitantes.^(24-26)

A hipotermia terapêutica é também utilizada em muitos outros quadros clínicos sem demonstrar benefício, inclusive no acidente vascular cerebral, em quase-afogamento, na isquemia medular e no estado epiléptico, entre outros.^(23,27,28)

A bradicardia associa-se à hipotensão e a arritmias cardíacas, que são conhecidos efeitos colaterais da hipotermia. A hipotermia pode induzir a anormalidades da coagulação e aumentar o risco de infecções, particularmente a pneumonia. Além disso, foram relatados distúrbios eletrolíticos e hiperglicemia. A maioria das complicações da hipotermia pode ser facilmente prevenida por meio de cuidados intensivos apropriados e não deve limitar seu uso, quando indicado.^(4,22,27)

Estudos experimentais de hipotermia em falência hepática aguda

Em modelos experimentais de FHA, a hipotermia leve previne o desenvolvimento de edema cerebral e de HIC, possivelmente por prevenir a hiperemia, alterar a amônia cerebral ou o metabolismo da glicose, ou por um efeito combinado.^(4,29,30) A hipotermia terapêutica também melhora a sobrevivência e o desfecho neurológico em modelos animais de FHA.^(31,32) Nenhuma outra intervenção tem a mesma capacidade que a hipotermia de prevenir as complicações cerebrais da FHA de forma tão sistemática e reprodutível, mais provavelmente devido aos múltiplos mecanismos patogênicos envolvidos, diferentemente dos alvos únicos afetados por outras medidas.^(9,30)

No entanto, a extrapolação direta dos achados em animais para as condições em seres humanos é limitada pelas diferenças entre as espécies, com relação à fisiopatologia da FHA.⁽⁹⁾ Modelos experimentais em pequenos roedores não reproduzem todos os aspectos da FHA em seres humanos, inclusive suas múltiplas causas, assim como as complicações sistêmicas como sepse, insuficiência respiratória ou insuficiência renal. Além disso, aspectos técnicos, como os efeitos do reaquecimento, não podem ser aplicados com facilidade em condições clínicas.

Dados clínicos de hipotermia em falência hepática aguda

A hipotermia moderada (32 - 34ºC) pode prevenir e controlar a HIC em pacientes com FHA. Diversos relatos clínicos e estudos não controlados sugerem que a hipotermia leve pode melhorar os desfechos.^(33-36)

A primeira série incluiu sete pacientes com FHA e HIC refratária.⁽³⁶⁾ Quatro pacientes tiveram um transplante bem-sucedido após 10 - 14 horas de hipotermia leve (32 - 33ºC), enquanto três pacientes, que eram candidatos inadequados para TOF, morreram após reaquecimento. Anos mais tarde, os mesmos autores relataram 14 pacientes com FHA e aumento da PIC, dos quais 13 puderam receber transplante após uma média de 32 horas (variação de 10 - 118 horas) de resfriamento.⁽³⁵⁾

Provavelmente, a hipotermia reduz a PIC por meio de impacto em múltiplos mecanismos. A hipotermia produz uma redução sustentada e significante da concentração arterial de amônia, do FSC, da produção cerebral de citocinas, e de marcadores do estresse oxidativo.⁽³⁵⁾ Ela pode também prevenir a hiperemia cerebral e os aumentos da PIC durante o transplante hepático.⁽⁵⁾

Recente estudo prospectivo, randomizado, controlado e multicêntrico (ainda não publicado) avaliou 54 pacientes com FHA, edema cerebral iminente e monitoramento da PIC.⁽³⁷⁾ Os pacientes foram randomizados para receber tratamento padrão (33 pacientes) ou hipotermia moderada (33,2 ± 0,7ºC) por 3 dias consecutivos (21 pacientes). Foi observada HIC (PIC > 25mmHg) em cerca de metade dos pacientes (57% do grupo hipotermia versus 45% do grupo controle; p = 0,58), mas não houve diferenças de mortalidade (48% no grupo hipotermia versus 58% no grupo controle) ou na incidência de eventos adversos em ambos os grupos.

Questões não respondidas

Diversas questões continuam sem resposta no que se refere ao controle da encefalopatia hepática durante FHA. Uma vez que se desenvolvem estupor e coma, é obrigatório o suporte mecânico utilizando um protocolo para proteção do cérebro de edema maligno (Figura 2). A maior parte dos centros deve concordar com o uso de manitol ou de solução salina hipertônica, hiperventilação leve, sedação leve, ou agentes vasoativos para prevenção de hipotensão.⁽⁶⁾ No entanto, o momento e os alvos desses tratamentos, assim como a utilidade do monitoramento da PIC e da pressão de perfusão cerebral (PPC), são assuntos controvertidos.

Figura 2
Sugestão de algoritmo para controle da falência hepática aguda e encefalopatia hepática.

Considera-se hipotermia terapêutica quando surgem sinais precoces de edema cerebral em imagens de tomografia computadorizada, idealmente sob monitoramento da pressão intracraniana. TC - tomografia computadorizada; DTC - Doppler transcraniano; PIC - pressão intracraniana; PPC - pressão de perfusão cerebral; Na - níveis plasmáticos de sódio; PaCO₂ - pressão parcial de gás carbônico.

Em nosso país, onde o tempo de espera por um doador de fígado é bem maior do que 48 horas, é crucial a necessidade de retardar o curso natural do edema cerebral. Os sistemas de suporte hepático disponíveis têm falhado no tratamento da FHA e ainda não são recomendados fora do contexto de ensaios clínicos.^(2,4) Por outro lado, foi demonstrado, em modelos experimentais e em estudos clínicos de FHA, que a hipotermia terapêutica previne ou controla a HIC. Apesar da ausência de ensaios clínicos controlados que demonstrem melhora dos desfechos nesse contexto, a melhor seleção de pacientes e novos avanços tecnológicos para a implantação de hipotermia podem produzir melhores resultados clínicos e ganhar tempo até que um doador de fígado esteja disponível.

CONCLUSÃO

No presente momento, e antes que se disponibilize melhor evidência clínica, o uso da hipotermia terapêutica em pacientes com falência hepática aguda só deve ser recomendado como uma medida ativa quando a hipertensão intracraniana não puder ser controlada com tratamento clínico convencional completo.

• Editor responsável: Flávia Ribeiro Machado

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Mar 2015

Histórico

• Recebido
  27 Ago 2014
• Aceito
  06 Jan 2015