Da Conferência Internacional de Sepse em Pediatria 2005 ao Consenso Sepsis-3

INTRODUÇÃO

Nas últimas décadas, em função da resposta imune, a sepse passou a ser definida como uma disfunção orgânica potencialmente fatal decorrente de resposta desregulada do organismo ao insulto infecioso, na qual respostas pró e anti-inflamatória podem coexistir na fase precoce da doença que, em conjunto com mecanismos não imunológicos, influenciam decisivamente no prognóstico e na evolução.^(1-4) No entanto, a sepse tem fisiopatologia complexa, e apresentação clínica variada e inespecífica, acometendo grupos heterogêneos de pessoas, não sendo fácil uma definição simples e objetiva.^(2,5)

Apesar de todos os esforços, a sepse grave e o choque séptico permanecem como uma das principais causas de óbito em crianças, principalmente em países em desenvolvimento e subdesenvolvidos.^(6-11)

No estudo SPROUT (Sepsis Prevalence, Outcomes, and Therapies), realizado em 2015, envolvendo 7.000 crianças internadas em 128 unidades de terapia intensiva (UTI) pediátrica de 26 países, a prevalência de sepse grave foi de 8,2%, com ampla variação entre os continentes: 6,2% na Europa e 23,1% na África (p < 0,001).⁽¹²⁾ A mortalidade hospitalar por sepse grave foi de 25%, ou seja, duas vezes maior que a relatada em outros estudos.^(7,11-13) Em outra análise desta base de dados, observou-se fraca concordância (43%) entre o diagnóstico clínico de sepse grave feito pelo médico assistente e os critérios diagnósticos definidos pelo consenso.⁽¹⁴⁾ O diagnóstico clínico foi realizado de forma mais liberal, com menor confirmação laboratorial, apresentando menor mortalidade e menor falência de múltiplos órgãos que o grupo com sepse grave definido pelo consenso de 2005.^(14,15) Esta mesma discordância foi descrita em pacientes adultos com sepse, mas, interessantemente, a divergência não influenciou no tratamento e na tomada de decisões.⁽¹⁶⁾ Urge que a sepse e seus diversos estágios sejam definidos de forma precisa, sendo aplicável tanto na prática assistencial diária como na avaliação de estudos clínicos.^(17,18)

Definições exclusivas para a faixa etária pediátrica somente foram estabelecidas em 2005 na International Pediatric Sepsis Consensus Conference (IPSCC),⁽¹³⁾ sendo baseadas nas diversas definições pediátricas existentes, nos escores de disfunção orgânica, e nos conceitos de síndrome de reposta inflamatória sistêmica (SRIS) e sepse para a população adulta. A força-tarefa referia que representavam um "instrumento em construção", as quais ainda mereceriam maior refinamento e aprimoramento. Apesar de não terem sido elaboradas para aprimorar o diagnóstico precoce da doença à beira leito e possibilitar a imediata intervenção terapêutica, as definições de sepse propostas pela IPSCC têm sido utilizadas na prática clínica diária em UTI pediátrica de todo o mundo.^{(6-8,11-13,18,19)} Elas se constituíram na base para o desenvolvimento das diretrizes de tratamento da sepse pediátrica.⁽¹⁹⁾

Na última década, vários estudos demonstraram limitações das definições contidas no IPSCC,⁽¹⁵⁾ dentre as quais destacam-se:

Imprecisão: estudos que adotaram as definições propostas pelo consenso de 2005 demonstraram ampla variação na prevalência (1 a 27%) e na mortalidade (5 a 35%) por sepse grave em crianças.^{(7,9,11,12,20-24)} Parte desta variabilidade é decorrente do caráter dinâmico da sepse, no qual as delimitações dos estágios da doença podem ser tênues. Neste consenso, as definições de sepse grave e choque séptico (sepse com disfunção cardiovascular) descrevem o mesmo estágio da doença. Isto faz com que a classificação do paciente na categoria sepse grave ou choque séptico dependa do julgamento individual do médico que assiste o paciente.

Aplicabilidade: em vários estudos, identificam-se dificuldades de aplicação das definições em cenários com limitações de recursos.^(8-12,23) A definição de sepse, sepse grave, choque séptico e das disfunções orgânicas requer coleta de exames laboratoriais, que, muitas vezes, não estão disponíveis ou são difíceis de serem obtidos, retardando o diagnóstico e o tratamento.

Baixa sensibilidade e falta de concordância com o diagnóstico clínico: apesar de estarem em uso há mais de uma década, as definições do consenso de 2005 não foram validadas, visando verificar sua acurácia e aplicabilidade em diferentes regiões. Talvez seja esta a motivação para clínicos não aderirem às definições do consenso e preferirem utilizar critérios próprios ou adaptados para definir sepse e seus estágios.^(10,14) Alguns estudos demonstraram que as definições do consenso apresentariam menor sensibilidade para identificar casos suspeitos de sepse que o diagnóstico realizado pelo clínico à beira de leito.^(10,14) Em uma UTI pediátrica norte-americana, foi observado que um terço das crianças com diagnóstico clínico de sepse não foi identificado pelos critérios da IPSCC e apenas um quarto foi identificado por meio de todos os critérios.⁽²⁵⁾ Em análise do banco de dados do estudo SPROUT,⁽¹²⁾ observou-se que os resultados de estudos de sepse que utilizam os critérios diagnósticos da IPSCC não podem ser aplicados para cerca de um terço das crianças com diagnóstico de sepse internadas em UTI pediátrica. Além disto, em cerca de metade dos pacientes identificados com sepse grave pela IPSCC e, portanto, elegíveis para participação em ensaios clínicos, o diagnóstico não foi corroborado pelo médico intensivista pediátrico durante sua prática diária na UTI pediátrica. Neste estudo, fica evidente que os pacientes identificados por meio da IPSCC (definições mais restritas) estariam em estágios mais avançados de sepse, apresentando mais disfunções orgânicas, maior frequência de patologias crônicas e maior mortalidade; contrariando os princípios da Surviving Sepsis Campaign (SSC)⁽²⁶⁾ e American College of Critical Care Medicine/Paediatric Advanced Life Support (ACCM/PALS),⁽²⁷⁾ visando ao diagnóstico precoce e à intervenção rápida.

Diante do exposto, não há dúvidas de que as definições contidas no IPSCC⁽¹⁵⁾ não atendem aos anseios de clínicos e tampouco de investigadores.⁽¹⁷⁾ Para vencer este desafio, a sepse foi incluída em agenda urgente de investigação em Medicina Intensiva Pediátrica.^(17,28) Paralelamente, foram recentemente publicadas as definições para adultos, sendo aventada a possibilidade de "estender ou adaptar" estes critérios para crianças. Neste sentido, vale destacar que a Medicina está iniciando uma nova etapa, conceituada como "Medicina de precisão". Este conceito tem como modelo a oncologia, na qual, com base em um diagnóstico preciso, é viabilizado ao médico tomar uma conduta apropriada para aquela específica situação.⁽²⁹⁾ Nesta perspectiva é que analisamos as limitações para utilizar em crianças as definições do Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3):^(3,4)

Base de dados para extração das variáveis: as novas definições se basearam em análises retrospectivas de três bancos de dados de pacientes adultos com sepse nos Estados Unidos e na Alemanha. Evidentemente, não foram incluídos pacientes pediátricos e tampouco foram contempladas doenças infecciosas prevalentes em outras regiões do mundo, com alta prevalência de sepse infantil (Índia, Ásia, África, América Latina, entre outras).^(8,30)

Sensibilidade e especificidade: as novas definições desconsideram a presença SRIS, reduzindo a sensibilidade em favor de um possível aumento na especificidade diagnóstica. Em pediatria, esta perda de sensibilidade significaria uma perda expressiva de diagnósticos e, consequentemente, milhares de mortes sem o devido tratamento nas fases precoces da doença. Vários estudos evidenciam grande associação de SRIS e sepse em crianças hospitalizadas (~85%), mostrando-se sensíveis para identificar crianças que evoluem para óbito, mesmo que com baixa especificidade (15%). Diferentemente de adultos, para quem dois ou mais critérios de SRIS durante as primeiras 24 horas de internação em UTI definem sepse grave com moderada sensibilidade, observa-se que crianças hospitalizadas com critérios de SRIS apresentam elevado risco de desenvolver sepse.^(10,31-33) Portanto, a inclusão de SRIS no conceito de sepse em Pediatria atende pelo menos a uma estratégia de triagem visando ao diagnóstico e ao tratamento precoces.

Disfunções orgânicas: Não há dúvidas de que a presença das disfunções orgânicas também é relevante no contexto da sepse pediátrica.⁽³⁴⁾ No entanto, o escore Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) proposto para definir sepse em adultos não é validado para crianças. Em Pediatria, vários escores foram desenvolvidos com o objetivo de predizer mortalidade em crianças gravemente enfermas internadas em UTI pediátrica. Estes escores foram desenvolvidos e validados tanto em países desenvolvidos com em nações em desenvolvimento. Não apenas a falência de órgãos, mas, especialmente, a progressão ou o aparecimento de novas falências tem sido associada à maior mortalidade.⁽³⁴⁾ A utilização de escores como o Performance of the Pediatric Logistic Organ Dysfunction (PELOD-2), que é o mais próximo do SOFA, aplicado em adultos, não foi validada prospectivamente em crianças com sepse internadas em UTI pediátrica e não é um instrumento utilizado nos serviços de emergência e nas unidades de internação, onde estão muitas crianças com sepse. Recentemente, foi avaliado retrospectivamente uma adaptação pediátrica do "SOFA" em uma população de 6.300 crianças e adolescentes com sepse e choque séptico admitidos ao longo de sete anos (2009-2016).⁽³⁵⁾ Tanto o SOFA modificado como o PELOD-2, apresentam uma boa capacidade em predizer a mortalidade de grupos de pacientes com sepse e choque séptico, entretanto, sua aplicabilidade de forma individual para identificar (sensibilidade) e confirmar casos (especificidade) ainda está para ser confirmada.^(35-39) Portanto, na sepse pediátrica, a falência de órgãos parece ser uma variável útil no acompanhamento e com alguma especificidade preditiva para mortalidade. No entanto, nesta perspectiva, não se justificaria sua inclusão na definição/identificação de sepse.

Hiperlactatemia: apesar de alguns estudos pediátricos demonstrarem que a elevação inicial do lactato sérico seria um marcador de gravidade e seu decréscimo estaria associado à boa resposta a terapêutica, deve-se destacar que diversos outros fatores podem afetar esta elevação ou queda. Até este momento, não há demonstração consistente de que o lactato seja um marcador de choque séptico com acurácia aceitável na definição de sepse e seus estágios evolutivos, e nem como guia terapêutico nestas situações.^(18,19) Portanto, adotando os critérios do Sepse-3 na população pediátrica, perderíamos parcela razoável de crianças com choque séptico clinicamente estabelecido e, mesmo assim, com níveis de lactato abaixo dos limites da definição.

Perfil hemodinâmico: crianças e adultos diferem em relação ao perfil hemodinâmico do choque séptico, à sua apresentação clínica, e à presença e ao tipo de comorbidades, assim como à resposta imune diante de uma infecção. Enquanto em adultos a hipotensão é um sinal precoce, em crianças este é um sinal tardio de choque, já próximo ao colapso. Se a presença de hipotensão for incluída na definição de choque séptico pediátrico, vamos identificar apenas aqueles com fase avançada da doença.

CONCLUSÃO

A sepse em crianças ainda representa um grande desafio, com alta incidência e elevados índices de mortalidade. Após 10 anos da primeira conferência de consenso que definiu sepse na população pediátrica, ainda buscamos definições sensíveis e específicas para sepse e suas diferentes etapas.^(17,28)

As definições atuais não apresentam a precisão necessária para serem utilizadas por clínicos à beira do leito, onde há necessidade de diagnóstico e tratamento precoces. Em adição, as definições atuais incluem os resultados de testes laboratoriais, e muitos dos quais não estão rotineiramente disponíveis em cenários com limitações de recursos.

No entanto, não podemos reincidir em equívocos cometidos anteriormente, como adaptar definições de adultos para crianças, excluir os critérios de síndrome de reposta inflamatória sistêmica das definições de sepse para a população pediátrica sem avaliação criteriosa de sua utilidade, e incluir escores de disfunção orgânica e de triagem para sepse sem ampla discussão e validação em diferentes cenários. Desta forma, não existe justificativa para que a Sepse-3 seja incorporada no contexto da sepse pediátrica. Pelo contrário, devemos perseguir definições precisas para cada uma das etapas, de fácil aplicabilidade e que norteiem o tratamento naquela determinada fase.^(17,28,29)

Na elaboração das novas definições de sepse para a população pediátrica, deve-se considerar que boa parte dos óbitos por sepse em crianças ocorre na fase precoce da doença durante as primeiras 24 horas após admissão na UTI pediátrica e até mesmo antes da admissão na UTI.^(18,36,37) Programas de educação e implementação de protocolos (por exemplo: ACCM/PALS) mostraram-se efetivos para reduzir a mortalidade. Portanto, o desafio na sepse não está centrado em seu tratamento, mas em seu diagnóstico preciso, que deve ser baseado em dados clínicos e empregar instrumentos clínicos de triagem, com aplicabilidade nos diversos cenários, incluindo regiões com recursos limitados.

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Editado por

Editor responsável: Jorge Ibrain Figueira Salluh

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Mar 2018

Histórico

• Recebido
  11 Jul 2017
• Aceito
  14 Ago 2017