Diretrizes para o tratamento farmacológico da COVID-19. Consenso da Associação de Medicina Intensiva Brasileira, da Sociedade Brasileira de Infectologia e da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

RESUMO

Introdução:

Há diversas terapias sendo utilizadas, consideradas ou propostas para o tratamento da COVID-19, muitas carecendo de apropriada avaliação de efetividade e segurança. O propósito deste documento é fornecer recomendações baseadas nas evidências científicas disponíveis e em sua interpretação transparente, para subsidiar decisões sobre o tratamento farmacológico da COVID-19 no Brasil.

Métodos:

Um grupo de 27 especialistas e metodologistas integraram a força-tarefa formada pela Associação de Medicina Intensiva Brasileira (AMIB), pela Sociedade Brasileira de Infectologia (SBI) e pela Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT). Foram realizadas revisões sistemáticas rápidas, atualizadas até 28 de abril de 2020. A qualidade das evidências e a elaboração das recomendações seguiram o sistema GRADE. As recomendações foram elaboradas nos dias 5, 8 e 13 de maio de 2020.

Resultados:

Foram geradas 11 recomendações, embasadas em evidência de nível baixo ou muito baixo. Não há indicação para uso de rotina de hidroxicloroquina, cloroquina, azitromicina, lopinavir/ritonavir, corticosteroides ou tocilizumabe no tratamento da COVID-19. Heparina deve ser utilizada em doses profiláticas no paciente hospitalizado, mas não deve ser realizada anticoagulação na ausência de indicação clínica específica. Antibacterianos e oseltamivir devem ser considerados somente nos pacientes em suspeita de coinfecção bacteriana ou por influenza, respectivamente.

Conclusão:

Até o momento, não há intervenções farmacológicas com efetividade e segurança comprovada que justifiquem seu uso de rotina no tratamento da COVID-19, devendo os pacientes serem tratados preferencialmente no contexto de pesquisa clínica. As recomendações serão revisadas continuamente, de forma a capturar a geração de novas evidências.

Descritores:
Infecções por coronavirus/tratamento farmacológico; COVID-19; Betacoronavirus; SARS-CoV-2; GRADE; Diretrizes; Brasil

ABSTRACT

Introduction:

Different therapies are currently used, considered, or proposed for the treatment of COVID-19; for many of those therapies, no appropriate assessment of effectiveness and safety was performed. This document aims to provide scientifically available evidence-based information in a transparent interpretation, to subsidize decisions related to the pharmacological therapy of COVID-19 in Brazil.

Methods:

A group of 27 experts and methodologists integrated a task-force formed by professionals from the Brazilian Association of Intensive Care Medicine (Associação de Medicina Intensiva Brasileira - AMIB), the Brazilian Society of Infectious Diseases (Sociedad Brasileira de Infectologia - SBI) and the Brazilian Society of Pulmonology and Tisiology (Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia - SBPT). Rapid systematic reviews, updated on April 28, 2020, were conducted. The assessment of the quality of evidence and the development of recommendations followed the GRADE system. The recommendations were written on May 5, 8, and 13, 2020.

Results:

Eleven recommendations were issued based on low or very-low level evidence. We do not recommend the routine use of hydroxychloroquine, chloroquine, azithromycin, lopinavir/ritonavir, corticosteroids, or tocilizumab for the treatment of COVID-19. Prophylactic heparin should be used in hospitalized patients, however, no anticoagulation should be provided for patients without a specific clinical indication. Antibiotics and oseltamivir should only be considered for patients with suspected bacterial or influenza coinfection, respectively.

Conclusion:

So far no pharmacological intervention was proven effective and safe to warrant its use in the routine treatment of COVID-19 patients; therefore such patients should ideally be treated in the context of clinical trials. The recommendations herein provided will be revised continuously aiming to capture newly generated evidence.

Descritores:
Coronavirus infections/drug therapy; COVID-19; SARS-CoV-2; Betacoronavirus; GRADE; Guidelines; Brazil

INTRODUÇÃO

No início de dezembro de 2019, os primeiros casos de uma pneumonia de origem desconhecida foram descritos na cidade de Wuhan, na China. Estudos demonstraram que tratava-se de um novo coronavírus, posteriormente denominado coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2).^(1,2) A infecção causada por SARS-Cov-2, denominada doença pelo coronavírus 2019 (COVID-19) é uma nova doença infecciosa do trato respiratório e foi reconhecida como pandemia pela Organização Mundial da Saúde (OMS). O espectro clínico da doença pode variar desde pacientes assintomáticos ou oligossintomáticos, até quadros de insuficiência respiratória aguda grave, com necessidade de internação em unidade de terapia intensiva (UTI) e evolução para síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). Nesse contexto, a mortalidade pode variar de 26% a 86%.^(3,4) No Brasil, o primeiro relato de COVID-19 aconteceu em 25 de fevereiro, em um paciente que retornou ao país após viagem à Itália. Em 21 de maio de 2020, o Brasil já contabilizava 291.579 casos registrados, com 18.859 óbitos.⁽⁵⁾

No cenário de uma pandemia, grande parte das ações e intervenções é empírica e baseada em achados em geral apenas derivados de experimentos in vitro, experiências pessoais anedóticas e estudos observacionais pequenos sem metodologia adequada. Há uma incessante e, muitas vezes, descoordenada busca por um tratamento, e drogas cuja efetividade é duvidosa são rapidamente apregoadas como potencialmente salvadoras e passam a fazer parte de protocolos de tratamento globalmente. O processo médico de decisão clínica, que usualmente é guiado por uma abordagem racional, baseada em evidência, torna-se claramente emocional. Embora isso possa ser compreensível, do ponto de vista humanitário e social, em um contexto de pandemia, tal processo pode levar ao excesso de tratamento secundário ao uso sem indicação, com consequentes riscos de eventos adversos.^(6-8) Em contextos como os atuais, a elaboração de diretrizes é claramente útil, para guiar os profissionais de saúde em tomada de decisão baseada nas melhores evidências disponíveis.

Esta diretriz para tratamento de pacientes com COVID-19 tem o suporte das seguintes sociedades de especialidades: Associação de Medicina Intensiva Brasileira (AMIB), Sociedade Brasileira de Infectologia (SBI) e Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT). Seu principal objetivo é proporcionar uniformidade nas indicações terapêuticas no contexto de COVID-19 e orientar essas intervenções por meio das melhores evidências disponíveis no momento de sua elaboração.

MÉTODOS

A presente diretriz foi elaborada utilizando o sistema Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) para avaliação das evidências e desenvolvimento das recomendações.⁽⁹⁾ Foi utilizada abordagem em acordo com o checklist da Guidelines International Network e da McMaster University (GIN/McMaster), para desenvolvimento de recomendações rápidas.⁽¹⁰⁾ O público-alvo são médicos prescritores no contexto público ou privado, em ambiente ambulatorial ou hospitalar (incluindo unidades de emergência e terapia intensiva).

Grupo de desenvolvimento da diretriz

O grupo foi composto por 27 membros, incluindo médicos especialistas em infectologia, medicina interna, pneumologia e terapia intensiva, além de farmacêuticos, epidemiologistas e especialistas em saúde pública. O painel de recomendações, composto por membros votantes, foi formado por 13 membros, com os demais consistindo em metodologistas da diretriz (cinco membros) e pesquisadores responsáveis pelas revisões sistemáticas da literatura (nove membros). Os membros foram indicados pelas sociedades de especialistas ou pelos metodologistas do grupo, de forma a gerar representatividade e equilibrar competências técnicas.

Foram coletados dados referentes a potenciais conflitos de interesse, utilizando o formulário padronizado da OMS. Membros com conflito de interesse financeiro direto em relação a alguma das intervenções avaliadas não tiveram direito a voto para as questões relacionadas. A lista de participantes, sua função na diretriz e a declaração de conflitos de interesse são apresentadas no apêndice 1.

Questões de pesquisa

As questões foram propostas inicialmente pelo grupo de metodologistas, sendo revisada pelos especialistas do painel. Os critérios para inclusão foram: medicamento disponível para prescrição no Brasil e variabilidade na prática clínica ou dúvida clínica relevante em relação a seu uso, sendo esse fator utilizado na priorização de questões clínicas.

Foram elaboradas oito questões clínicas, seguindo o acrônimo PICO (população, intervenção, comparador e desfecho), considerando seis classes de medicamentos (aminoquinolinas, antivirais, antibacterianos, glicocorticoesteroides, anticoagulantes e imunobiológicos). Cada questão de pesquisa poderia gerar uma ou mais recomendações.

O remdesivir não foi incluído neste documento, uma vez que não estava aprovado para uso no Brasil no momento da avaliação. Foram consideradas, porém não priorizadas, questões relacionadas ao uso de anti-inflamatórios não esteroides e de bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) ou inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA). Durante o painel de recomendações, foi solicitada a inclusão de questão sobre o uso de heparina, que não constava no escopo inicial.

Busca e síntese da evidência

As buscas foram realizadas no MEDLINE (via PubMed^®), na Cochrane CENTRAL e no Embase e também em bases de literatura cinzenta, entre 22 e 30 de abril de 2020. Foram ainda feitas buscas adicionalmente em repositórios de artigos pré-publicação, como OpenGrey (http://www.opengrey.eu), meDrxiv (https://www.medrxiv.org) e Biorxiv (www.biorxiv.org); esses artigos foram considerados nas análises, mesmo não tendo sido submetidos ao processo de revisão por pares. As estratégias de busca estão apresentadas no apêndice 2. Evidências adicionais, que surgiram durante o andamento do processo e foram identificadas pelos membros do grupo, foram consideradas nas discussões, ainda que não constassem na busca inicialmente desenvolvida.

As buscas na literatura, a extração e a síntese de dados foram realizadas por um investigador apenas, sendo conferidas por um segundo revisor, em caso de dúvidas ou se fossem identificadas inconsistências.^(11,12) A síntese foi feita de forma qualitativa. Primeiramente, foram avaliados os títulos e os resumos das referências identificadas por meio da estratégia de busca, sendo os estudos potencialmente elegíveis pré-selecionados. Na segunda etapa, foi realizada a avaliação do texto dos estudos pré-selecionados na íntegra, para confirmação da elegibilidade.

Tendo em conta o número limitado de estudos publicados até o momento, foram considerados os seguintes desenhos de estudo, seguindo a hierarquia das evidências: ensaios clínicos randomizados, ensaios clínicos quasi-randomizados, ensaios clínicos não randomizados, estudos de coorte, estudos caso-controle, séries e estudos de casos. A avaliação da qualidade metodológica e/ou do risco de viés dos trabalhos incluídos foi realizada utilizando ferramentas apropriadas para cada desenho de estudo: AMSTAR-2 para revisões sistemáticas com e sem metanálise;⁽¹³⁾ tabela de risco de viés da Cochrane para ensaios clínicos randomizados;⁽¹⁴⁾ ROBINS-I para ensaios clínicos não randomizados ou quasi-randomizados;⁽¹⁵⁾ ROBINS-I ou Newcastle-Ottawa para estudos longitudinais observacionais comparativos (caso-controle e coorte);^(15,16) ferramenta da série de casos do Instituto Joanna Briggs para estudos clínicos fase 1 ou fase 2 sem grupo comparador direto e séries de casos⁽¹⁷⁾ e ferramenta de estudos transversais do Instituto Joanna Briggs para estudos transversais.⁽¹⁸⁾

Avaliação da certeza da evidência e desenvolvimento de recomendações

Para a avaliação da qualidade da evidência e a realização de recomendações, foi utilizado o sistema GRADE.^(9,19) A certeza da evidência foi classificada em alta, moderada, baixa ou muito baixa, previamente à reunião de recomendações (Tabela 1).

Tabela 1
Níveis de Evidência, conforme sistema Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE)

Nível	Definição	Implicações
Alto	Há forte confiança de que o verdadeiro efeito esteja próximo daquele estimado	É improvável que trabalhos adicionais modificarão a confiança na estimativa do efeito
Moderado	Há confiança moderada no efeito estimado	Trabalhos futuros podem modificar a confiança na estimativa de efeito, podendo, inclusive, modificar a estimativa
Baixo	A confiança no efeito é limitada	Trabalhos futuros provavelmente terão impacto importante em nossa confiança na estimativa de efeito
Muito baixo	A confiança na estimativa de efeito é incerta	Qualquer estimativa de efeito é incerta

https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html⁽¹⁹⁾

Conforme essa metodologia, as recomendações podem ser fortes ou fracas (condicionais), a favor ou contra a intervenção. A implicação da força da recomendação é apresentada no tabela 2.

Tabela 2
Força da recomendação, conforme sistema Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE)

Público-alvo	Forte	Fraca (condicional)
Gestores	A recomendação deve ser adotada como política de saúde na maioria das situações	São necessários debate substancial e envolvimento das partes interessadas
Profissionais	A maioria dos indivíduos desejaria que a intervenção fosse indicada, e apenas um pequeno número não aceitaria essa recomendação	Grande parte dos indivíduos desejaria que a intervenção fosse indicada; contudo alguns indivíduos não aceitariam essa recomendação
Pacientes	A maioria dos pacientes deve receber a intervenção recomendada	O profissional deve reconhecer que diferentes escolhas são apropriadas para cada paciente para definir uma decisão consistente com seus valores e preferências

https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html⁽¹⁹⁾

Os dados provenientes das revisões sistemáticas de cada questão PICO foram compilados em perfis de evidências e apresentados ao painel de especialistas.^(20-24) Para o desenvolvimento de recomendações, consideraram-se benefícios, riscos, qualidade da evidência, custos e viabilidade de implementação. As recomendações foram acordadas por meio de teleconferências realizadas nos dias 5 de maio, 8 de maio e 13 de maio de 2020.

Quando adequado, o painel tinha a possibilidade de prover as recomendações de acordo com subpopulações. Buscou-se consenso para todas as recomendações; não havendo consenso, procedeu-se à votação, sendo necessária maioria simples para recomendação.

População de interesse

A população-alvo das recomendações são pacientes com diagnóstico ou com suspeita clínica de infecção pelo SARS-CoV-2. Por suspeita clínica entende-se que, com base na epidemiologia, na história clínica, em sinais e sintomas e em exames complementares, a COVID-19 é a hipótese diagnóstica mais provável. Informações a respeito do diagnóstico podem ser obtidas em outros documentos.^(25-27)

A gravidade da doença foi classificada em cinco categorias, em linha com o utilizado pela diretriz de tratamento da COVID-19 no National Institutes of Health (NIH) (Tabela 3).⁽²⁸⁾ Para a classificação da síndrome de angústia respiratória aguda (SARA), adotaram-se os critérios de Berlim, apresentados no tabela 4.

Tabela 3
Classificação de gravidade da COVID-19

Classificação	Descrição
Infecção assintomática ou pré-sintomática	Teste positivo para SARS-CoV-2, sem apresentar sintomas
Doença leve	Presença de quaisquer sinas ou sintomas (por exemplo: febre, tosse, fadiga, dor muscular e cefaleia), mas não apresenta dispneia ou exame de imagem anormal
Doença moderada	Evidência de doença do trato respiratório inferior (por avaliação clínica ou exame de imagem) e possui SaO2 > 93% em ar ambiente
Doença grave	Presença de um dos seguintes fatores:
	- Frequência respiratória > 30 movimentos por minuto
	- SpO2 ≤ 93% em ar ambiente
	- PaO2/FiO2 < 300
	- Infiltrado pulmonar > 50%
Doença crítica	Presença de falência respiratória, choque séptico, e/ou disfunção de múltiplos órgãos

• SARS-CoV-2 - síndrome respiratória aguda grave 2; SpO₂ - saturação de oxigênio; PaO₂/FiO₂ - pressão parcial de oxigênio/fração inspirada de oxigênio.
https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/⁽²⁸⁾

Tabela 4
Classificação da síndrome de angústia respiratória aguda

	Leve	Moderada	Grave
Tempo de início	Aparecimento súbito dentro de 1 semana após exposição a fator de risco ou aparecimento ou piora de sintomas respiratórios
Hipoxemia - PaO2/FiO2	201 - 300 com PEEP/CPAP/EPAP ≤ 5	101 - 200 com PEEP/CPAP/EPAP ≤ 5	≤ 100 com PEEP/EPAP ≤ 5
Origem do edema	Insuficiência respiratória não claramente explicada por insuficiência cardíaca ou sobrecarga volêmica
Anormalidades radiológicas	Opacidades bilaterais não representadas somente por nódulos, derrames, massas ou colapsos lobares/pulmonares;

• PaO₂/FiO₂ - pressão parcial de oxigênio/fração inspirada de oxigênio; PEEP - pressão expiratória positiva final; CPAP - pressão positiva contínua nas vias aéreas; EPAP - pressão positiva expiratória nas vias aéreas.
https://www.amib.org.br/fileadmin/user_upload/amib/2018/junho/15/Diretrizes_Brasileiras_de_Ventilacao_Mecanica_2013_AMIB_SBPT_Arquivo_Eletronico_Oficial.pdf⁽⁷⁹⁾

RESULTADOS

Foram realizadas 11 recomendações. As recomendações estão sumarizadas na tabela 5. Informação detalhada das evidências são apresentadas no apêndice 3, em forma de perfis de evidência GRADE, com as referências completas utilizadas.

Tabela 5
Resumo das recomendações

Recomendação 1: sugerimos não utilizar hidroxicloroquina ou cloroquina de rotina no tratamento da COVID-19 (recomendação fraca, Nível de Evidência baixo)

Recomendação 2: sugerimos não utilizar a combinação de hidroxicloroquina ou cloroquina e azitromicina de rotina no tratamento da COVID-19 (recomendação fraca, Nível de Evidência muito baixo)

Recomendação 3: recomendamos não utilizar oseltamivir no tratamento da COVID-19 em pacientes sem suspeita de infecção por influenza (recomendação forte, Nível de Evidência muito baixo)

Recomendação 4: sugerimos utilizar tratamento empírico com oseltamivir na suspeita de síndrome respiratória aguda grave ou em síndrome gripal com fatores de risco para complicações, na qual não se possa descartar o diagnóstico de influenza (recomendação fraca, Nível de Evidência muito baixo)

Recomendação 5: sugerimos não utilizar lopinavir/ritonavir de rotina no tratamento da COVID-19 (recomendação fraca, Nível de Evidência baixo)

Recomendação 6: sugerimos não utilizar glicocorticosteroides de rotina em pacientes com COVID-19 (recomendação fraca, Nível de Evidência muito baixo)

Recomendação 7: sugerimos não utilizar tocilizumabe de rotina no tratamento da COVID-19 (recomendação fraca, Nível de Evidência muito baixo)

Recomendação 8: recomendamos utilizar profilaxia para tromboembolismo venoso de rotina em pacientes hospitalizados com COVID-19 (recomendação forte, Nível de Evidência muito baixo)

Recomendação 9: sugerimos não utilizar heparinas em dose terapêutica de rotina no tratamento da COVID-19 (recomendação fraca, Nível de Evidência muito baixo)

Recomendação 10: sugerimos não utilizar antibacterianos profilático em pacientes com suspeita ou diagnóstico de COVID-19 (recomendação fraca, Nível de Evidência muito baixo)

Recomendação 11: recomendamos utilizar antibacterianos em pacientes com COVID-19, com suspeita de coinfecção bacteriana (recomendação não graduada)

Aminoquinolinas (hidroxicloroquina e cloroquina)

Recomendação 1 - sugerimos não utilizar hidroxicloroquina ou cloroquina de rotina no tratamento da COVID-19 (recomendação fraca, Nível de Evidência baixo).

Resumo da evidência: na revisão sistemática, foram identificados três estudos clínicos comparados com dados disponíveis sobre os efeitos da hidroxicloroquina (HCQ) para COVID-19: dois ensaios clínicos randomizados abertos^(29,30) em população de pacientes com doença leve a moderada e um estudo de coorte.⁽³¹⁾ Não identificamos estudos avaliando a cloroquina (CQ) comparada à ausência do tratamento com essa droga. Dados combinados dos dois ensaios clínicos não mostraram melhora clínico-radiológica (risco relativo - RR = 0,61; intervalo de confiança de 95% - IC95% 0,26 - 1,43) ou melhores taxas de negativação viral em 7 dias (RR = 2,00; IC95% 0,02 - 20,00),^(29,31) contudo um dos estudos, em sua versão pré-publicação, demonstrou maior proporção de melhora clínica com o uso de HCQ em análise de dados brutos (80,6% versus 54,8%; p = 0,0476).⁽³⁰⁾ Mortalidade e necessidade de ventilação mecânica, consideradas desfechos clinicamente relevantes, foram avaliadas em estudos observacional com 364 pacientes,⁽³²⁾ que encontrou maior mortalidade com o uso de HCQ (HCQ: 27,8%; HCQ + azitromicina: 22,1%; tratamento padrão: 11,4%), permanecendo associação significativa na análise ajustada para propensity score quando comparando HCQ ao tratamento padrão (hazard ratio - HR = 2,61; IC95% 1,10 - 6,17).⁽³²⁾ Estudo de coorte com 1.376 pacientes hospitalizados com COVID-19 moderada a grave foi identificado posteriormente à data da revisão. Nesse estudo, não houve associação entre o uso de HCQ e morte ou necessidade de ventilação mecânica invasiva (HR = 1,04; IC95% 0,82 - 1,32).⁽³³⁾ Esse estudo foi considerado na análise da evidência e, por consistir em estudo observacional bem delineado, com ajustamento para confundidores e adequado tamanho de amostra, elevou a confiança da ausência de benefício de muito baixo para baixo.

A associação do uso de HCQ com arritmias é conhecida. Estudo observacional mostrou que 7 dos 37 (19%) pacientes que receberam HCQ em monoterapia desenvolveram intervalo QT ≥ 500ms.⁽³⁴⁾ Ainda, em ensaio clínico randomizado comparando pacientes em uso de altas doses (1.200mg de CQ por 10 dias; dose total 12g) versus dosagem mais baixa (900mg no primeiro dia, seguidos por 450mg ao dia, por 4 dias; dose total de 2,7g), observou-se taxa de mortalidade geral de 13,5% (IC95% 6,9 - 23,0%) com a alta dose (nesse estudo, havia cointervenção de ceftriaxona e azitromicina em ambos os grupos), sugerindo potencial gradiente dose-resposta.⁽³⁵⁾

Considerações: o painel de recomendações entendeu que as evidências disponíveis não sugerem benefício clinicamente significativo do tratamento com HCQ ou com CQ. Houve entendimento de que o risco de eventos adversos cardiovasculares é moderado, em especial de arritmias. Até o momento, os estudos comparados existentes avaliaram pacientes hospitalizados somente, não havendo base para seu uso ou não em pacientes ambulatoriais. O uso pode ser considerado mediante decisão compartilhada entre médico e paciente, somente em pacientes graves ou críticos, hospitalizados, com monitorização frequente de intervalo QTc e evitando medicamentos concomitantes que também prolonguem o QTc. Seu uso preferencial deve ser realizado mediante protocolos de pesquisa clínica.

Aminoquinolinas (hidroxicloroquina e cloroquina) em associação com azitromicina

Recomendação 2 - sugerimos não utilizar a combinação de hidroxicloroquina ou cloroquina e azitromicina de rotina no tratamento da COVID-19 (recomendação fraca, Nível de Evidência muito baixo).

Resumo da evidência: não foram identificados estudos clínicos avaliando azitromicina em monoterapia. A adição de azitromicina ao regime de HCQ foi avaliada em apenas um estudo, que mostrou maior negativação viral no grupo utilizando a combinação (HQ + azitromicina 100%, n = 6/6 versus HQ 57%, n = 8/14; negativação em 6 dias).⁽³⁶⁾ Em relação à comparação HCQ + azitromicina versus tratamento padrão, não foram identificados ensaios clínicos randomizados. Negativação viral foi avaliada em quatro estudos, com três de um mesmo grupo de pesquisa demonstrando negativação viral acima de 90% com 5 a 10 dias de tratamento;^(36-38) em contraste, em um estudo com dez pacientes tratados com HCQ + azitromicina, houve negativação em apenas 2 (20%).⁽³⁹⁾ No total, seis estudos avaliaram mortalidade, ocorrendo 35 mortes em 1.342 pacientes.^(35,37-41)

Em relação a eventos adversos cardiovasculares, oito estudos foram identificados. Cinco estudos observaram prolongamento do intervalo QT em alguns pacientes na associação de HCQ/CQ com azitromicina.^{(35,39,40,42,43)} Análise retrospectiva com 130 mil pacientes com artrite reumatoide mostrou risco de morte cardiovascular maior com HCQ + AZ do que com HCQ + amoxicilina (HR = 2,19; IC95% 1,22 - 3,94; desfecho em 30 dias).⁽⁴⁴⁾ A mesma análise também mostrou aumento no risco de angina (HR = 1,15; IC95% 1,05 - 1,26) e de insuficiência cardíaca (HR = 1,22; IC95% 1,02 - 1,45). Em estudo não comparado com 1.061 pacientes em uso de HCQ + azitromicina, não foi observada toxicidade cardíaca em nenhum paciente.⁽³⁸⁾

Considerações: o painel de recomendações entendeu que as evidências disponíveis não sugerem benefício clinicamente significativo do tratamento com HCQ ou com CQ em associação com azitromicina. Houve entendimento de que o risco de eventos adversos cardiovasculares é moderado, em especial de arritmias, sendo potencializado com a associação de HCQ/CQ com azitromicina, necessitando maiores cuidados em relação a esses eventos adversos. Até o momento, os estudos comparados existentes avaliaram somente pacientes hospitalizados, inexistindo base para seu uso ou não em pacientes ambulatoriais. O uso pode ser considerado mediante decisão compartilhada entre médico e paciente, somente em pacientes graves ou críticos, hospitalizados, com monitorização frequente de intervalo QTc e evitando medicamentos concomitantes que também prolonguem o QTc. Seu uso preferencial deve ser realizado mediante protocolos de pesquisa clínica.

Oseltamivir

Recomendação 3 - recomendamos não utilizar oseltamivir no tratamento da COVID-19, em pacientes sem suspeita de infecção por influenza (recomendação forte, Nível de Evidência muito baixo).

Recomendação 4 - sugerimos utilizar tratamento empírico com oseltamivir em pacientes com síndrome respiratória aguda grave (SARS) ou em síndrome gripal com fatores de risco para complicações, nas quais não se possa descartar o diagnóstico de influenza (recomendação fraca, Nível de Evidência muito baixo).

Resumo da evidência: nenhum ensaio clínico randomizado avaliando a efetividade de olsetamivir em pacientes com COVID-19 foi identificado. Estudo de coorte com 504 pacientes hospitalizados por COVID-19 avaliou o uso de oseltamivir, lopinavir/ritonavir e umifenovir.⁽⁴⁵⁾ A taxa de mortalidade no grupo que utilizou oseltamivir (n = 66) foi de 12,2% versus 16,2% no grupo que não utilizou (razão de chance - RC = 0,71; IC95% 0,28 - 1,59). Também não houve diferença em relação à redução do tamanho da lesão pulmonar por tomografia computadorizada de tórax (41,2% versus 43,3%). O estudo apresenta limitações metodológicas importantes, como falta de randomização, representatividade da amostra e falta de controle para confundidores.

Considerações: o painel de recomendações entendeu que não há evidência para o uso do oseltamivir no tratamento do SARS-CoV-2, não havendo também racional teórico que possibilite essa utilização.

Contudo, o oseltamivir pode ser considerado na suspeita de infecção por influenza, por pacientes com SARS ou com síndrome gripal na presença de fatores de risco para complicações da influenza (doenças crônicas, imunossupressão, idade ≥ 65 anos e gestantes).⁽⁴⁶⁾ A dose usual em adultos com função renal adequada é de 75mg, duas vezes ao dia, por 5 dias.^(25,47) A suspeita de influenza deve levar em conta sinais e sintomas do paciente, achados radiológicos, assim como a epidemiologia local. A suspeita permanece mesmo em indivíduos com histórico de imunização, uma vez que a efetividade da vacina raramente é superior a 80%.^(48,49) Na possibilidade de testagem para o influenza, o oseltamivir pode ser interrompido caso o teste seja negativo, desde que o teste possua sensibilidade adequada para influenza A sazonal, B e H1N1. A decisão sobre o uso do oseltamivir foi feita com base nas indicações para seu uso fora do contexto da pandemia da COVID-19, não havendo informações adequadas de como a infecção pelo influenza se comporta no cenário epidêmico do SARS-CoV-2.⁽⁴⁶⁾ Na existência de protocolos locais bem desenvolvidos, adequados à epidemiologia local, sugerimos utilizá-los.

Lopinavir/ritonavir

Recomendação 5 - sugerimos não utilizar lopinavir/ritonavir de rotina no tratamento da COVID-19 (recomendação fraca, Nível de Evidência baixo).

Resumo da evidência - dois ensaios clínicos randomizados avaliaram o uso de lopinavir/ritonavir em pacientes com a COVID-19.^(50,51) Um dos estudos avaliou 99 pacientes no grupo lopinavir/ritonavir e cem no grupo de terapia padrão. Pacientes em uso de medicação tiveram menor mortalidade, mas sem atingir diferença estatisticamente significativa (19,2% versus 25%; mortalidade em 28 dias) e nem melhora clínica significativa em 14 dias (45,5% com medicação versus 30% sem medicação; p < 0,05); houve redução no tempo de melhora clínica em 1 dia (mediana: 15 dias versus 16 dias; HR = 1,39; IC95% 1,00 - 1,91; Análise de Intenção de Tratar modificada, excluindo três pacientes com mortalidade precoce).⁽⁵⁰⁾ Outro ensaio clínico randomizado incluiu 21 pacientes no grupo lopinavir/ritonavir e sete no grupo controle, não havendo diferença estatisticamente significativa entre os grupos para desfechos como febre, taxa de alívio de tosse, taxa de deterioração do estado clínico e melhora em tomografia de tórax.⁽⁵¹⁾ Em ambos os estudos, não houve diferença na negativação viral. Efeitos adversos observados incluíram anorexia, náusea, desconforto abdominal ou diarreia, gastrite aguda e perda de apetite, e a taxa de descontinuação com lopinavir/ritonavir foi de 13,8%.^(5l)

Considerações: o painel de recomendações entendeu que as evidências disponíveis não sugerem benefício clinicamente significativo do tratamento com lopinavir/ritonavir. O medicamento pode ser considerado promissor, e a ausência de benefício observada pode ser decorrente do pequeno número de pacientes avaliados. Apesar da alta taxa de descontinuação por eventos adversos e potencial de interações medicamentosas, lopinavir/ritonavir é relativamente seguro em seu uso no curto prazo. O medicamento pode ser considerado mediante decisão compartilhada entre médico e paciente, em pacientes hospitalizados graves e críticos, em centros com profissionais que já possuam experiência com seu uso. Seu uso preferencial deve ser realizado mediante protocolos de pesquisa clínica.

Glicocorticosteroides

Recomendação 6 - sugerimos não utilizar glicocorticoesteroides de rotina em pacientes com COVID-19 (recomendação fraca, Nível de Evidência muito baixo).

Resumo da evidência: não foram encontrados ensaios clínicos avaliando especificamente o uso em pacientes com COVID-19. Quatro estudos observacionais relataram que o uso de corticoides durante a hospitalização está associado a aumento de mortalidade; esses estudos combinavam população de pacientes hospitalizados, mas com heterogeneidade na manifestação clínica.^(52-55) Um estudo, contudo, sugere que o uso de metilprednisolona reduz o risco de morte em pacientes com SARA (HR = 0,38; IC95% 0,20 - 0,72).⁽⁵⁶⁾ Há variabilidade dos resultados no desfecho melhora de quadro respiratório de pacientes internados.^(57,58) Limitações dos estudos incluem ausência de randomização e grupo controle, variabilidade nas doses utilizadas, amostras pequenas e análises retrospectivas dos dados.

Apesar da revisão sistemática realizada não contemplar outras infecções por coronavírus, informações indiretas de infecções por SARS e síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS) mostram ausência de impacto na mortalidade (RR = 1,07; IC95% 0,81 - 1,42) e maior demora na negativação viral (3,78 dias; IC95% 1,16 - 6,41 dias).⁽⁵⁹⁾

Considerações: o painel de recomendações entendeu que não há evidências que suportem o uso de corticosteroides de rotina na COVID-19. Glicocorticosteroides devem ser evitados nos primeiros 7 a 10 dias do início dos sintomas, momento no qual a resposta viral é mais relevante, havendo evidências de que corticosteroides podem retardar a negativação viral.

Algumas evidências apontam para potencial benefício no paciente com SARA moderada a grave fora do contexto da infecção viral.⁽⁶⁰⁾ Seu uso pode ser considerado em casos selecionados, com SARA moderada a grave, sem suspeita de infecção bacteriana não controlada, após 10 a 14 dias do início dos sintomas da COVID-19. As doses utilizadas nos estudos variaram de 10mg - 20mg de dexametasona e de 40mg - 120mg de metilpredinisolona por dia, por 5 - 10 dias. Seu uso preferencial deve ser realizado mediante protocolos de pesquisa clínica.

Pacientes com outras indicações para o uso de corticosteroides (por exemplo: asma e doença pulmonar obstrutiva crônica - DPOC exacerbadas) devem utilizá-los de acordo com indicação clínica, avaliando os demais riscos e benefícios, diante de infecção pela COVID-19.

Tocilizumabe (anti-interleucina 6)

Recomendação 7 - sugerimos não utilizar tocilizumabe de rotina no tratamento da COVID-19 (recomendação fraca, Nível de Evidência muito baixo).

Resumo da evidência: nenhum estudo comparado foi encontrado avaliando a efetividade do tocilizumabe no paciente com COVID-19, sendo identificadas apenas duas séries de casos. Uma série de caso incluiu 21 pacientes, todos com alterações na tomografia de tórax, sendo 20 com suporte ventilatório (45% com oxigênio de alto fluxo, 35% com cânula nasal, 5% com máscara de oxigênio, 5% em ventilação mecânica não invasiva e 10% em ventilação mecânica invasiva). Em 5 dias, 75% diminuíram a necessidade de suporte ventilatório; não foram observadas mortes durante o acompanhamento.⁽⁶¹⁾ Em outra série de casos, foram incluídos 15 pacientes, sendo dois em estado moderado, seis em estado grave e sete em estado muito grave. Dos 15 pacientes, três morreram, dois agravaram a doença, nove estabilizaram clinicamente e um teve melhora clínica. A interleucina 6 (IL-6) sérica diminuiu em dez pacientes após o uso de tocilizumabe; o aumento de IL-6 foi observado nos cinco pacientes que falharam o tratamento, todos inicialmente em estado muito grave.⁽⁶²⁾

Considerações: o painel de recomendações entendeu que não há evidências de benefício e de segurança que possam sugerir o uso do tocilizumabe de forma rotineira. Além disso, o custo da medicação é elevado e, especialmente durante uma epidemia, há a necessidade de se racionalizarem recursos, evitando o uso de intervenções sem evidência de benefício. O medicamento pode ser considerado mediante decisão compartilhada entre médico e paciente, para casos de hospitalizados graves e críticos, com diagnóstico confirmado de infecção pelo SARS-CoV-2, com elevação significativa de marcadores de inflamação (por exemplo: IL-6, dímero D, proteína C-reativa, lactato desidrogenase - LDH e ferritina). A utilização do tocilizumabe deve ser restrita a centros com profissionais que já possuam experiência em seu uso. Seu uso preferencial deve ser realizado mediante protocolos de pesquisa clínica.

Heparinas

Recomendação 8 - recomendamos utilizar profilaxia para tromboembolismo venoso de rotina em pacientes hospitalizados com COVID-19 (recomendação forte, Nível de Evidência muito baixo).

Recomendação 9 - sugerimos não utilizar heparinas em dose terapêutica de rotina no tratamento da COVID-19 (recomendação fraca, Nível de Evidência muito baixo).

Resumo da evidência: foram identificadas duas coortes retrospectivas.^(63,64) Uma avaliou 449 pacientes hospitalizados por COVID-19 graves ou críticos, dos quais 99 receberam heparina por, pelo menos, 7 dias (94 enoxaparina 40 - 60mg por dia e 5 heparina não fracionada 10.000 - 15.000UI/dia) e 350 controles (sem uso de anticoagulantes ou receberam heparina por menos de 7 dias). Nesse estudo, a mortalidade foi semelhante em 28 dias (heparina 30,3% versus controle 29,7%). Em subgrupo com International Society on Thrombosis and Haemostasis - Sepsis-Induced Coagulopathy score (ISTH SIC) ≥ 4 (obtido por um dos seguintes fatores: plaquetas < 100.000, Razão Normalizada Internacional - INR > 1,4 ou escore Sequential Organ Failure Assessment - SOFA ≥ 2), a mortalidade no grupo heparina foi inferior (40% versus 64,2%; p = 0,029; n = 97). Maior efetividade também foi observada em pacientes com dímeros D elevados, com redução de mortalidade significativa no grupo com dímero D maior ou igual a seis vezes o limite superior de normalidade (32,8% versus 52,4%; p = 0,017).⁽⁶⁴⁾ Em estudo avaliando 42 pacientes, todos em uso de imunossupressor ou glicocorticoesteroides, com COVID-19 grave a moderada, com 21 recebendo heparina de baixo peso molecular (13 enoxaparina 40mg ao dia, 2 enoxaparina 20mg ao dia, 4 nadroparina 4.100UI ao dia e 2 heparina de baixo peso molecular sódica 5.000UI ao dia, mediana de 11 dias) e 21 controles, houve redução significativa da dosagem de dímero D e de IL-6 e aumento de linfócitos, e não houve diferença no tempo de internação hospitalar.⁽⁶⁵⁾

Considerações: o painel de recomendações entendeu que não há indicação de heparinas em doses terapêuticas (por exemplo: enoxaparina 1mg/kg subcutânea - SC - a cada 12 horas) para o tratamento da COVID-19. O raciocínio é análogo para outros anticoagulantes. Anticoagulação está associada a um risco aumentado de eventos hemorrágicos e deve ser reservada para pacientes com indicações para tal (por exemplo: fibrilação atrial, tromboembolismo pulmonar, trombose venosa profunda, entre outras), seguindo protocolos relacionados.

Pacientes com COVID-19 parecem possuir risco aumentado de eventos tromboembólicos, e a equipe assistencial deve atentar para o desenvolvimento de sinais e sintomas. Pacientes hospitalizados por COVID-19 devem receber profilaxia de tromboembolismo conforme estratificação de risco, de acordo com protocolos hospitalares locais. Contudo, pode-se estender o uso doses profiláticas para todos os pacientes com COVID-19, uma vez que alguns pacientes com infecção pelo SARS-CoV-2 parecem apresentar estado de hipercoagulabilidade, sendo observada alta taxa de eventos tromboembólicos em estudos clínicos observacionais e post mortem.^(66,67) Pode ser utilizada, por exemplo, a enoxaparina 40 a 60mg SC uma vez ao dia ou a heparina não fracionada 5.000UI SC duas a três vezes dia. Apesar da evidência para a profilaxia farmacológica no contexto da COVID-19 ser limitada, a intervenção é de baixo custo e bem tolerada, com potencial de evitar eventos de elevada importância clínica. Heparina não deve ser utilizada no caso de contraindicações (por exemplo: alto risco de sangramento, sangramento ativo e plaquetopenia grave);⁽⁶⁸⁾ a heparina de baixo peso molecular deve ser utilizada com cautela em pacientes com disfunção renal .

Antibacterianos

Recomendação 10 - sugerimos não utilizar antibacterianos profiláticos em pacientes com suspeita ou diagnóstico da COVID-19 (recomendação fraca, Nível de Evidência muito baixo).

Recomendação 11 - recomendamos utilizar antibacterianos em pacientes com COVID-19, com suspeita de infecção bacteriana (recomendação não graduada).

Resumo da evidência: não foi encontrado ensaio clínico randomizado que avaliasse a efetividade dos antibacterianos empíricos no paciente com COVID-19 sem evidência de infecção bacteriana. Dessa maneira, até o presente momento, não há dados clínicos suficientes que demonstrem benefícios ou riscos na utilização da antibacterianos no paciente com COVID-19 sem evidência de infecção bacteriana. Não avaliamos evidências para o tratamento de infecções bacterianas.

Considerações: o painel entendeu que, na ausência de evidências, não há base para indicar antibacterianos profiláticos em pacientes com COVID-19. Além da ausência de evidências de benefício, essa prática pode resultar em eventos adversos, maior resistência antimicrobiana e custos.

Não há dados adequados sobre coinfecção bacteriana em pacientes com COVID-19, contudo deve-se atentar para o fato de que a sobreposição de infecções é possível de ocorrer. Entende-se que esses pacientes devem receber antibacterianos de forma semelhante aos pacientes sem COVID-19, levando-se em consideração a epidemiologia local e seguindo diretrizes e protocolos locais e orientações dos serviços de controle de infecção.

Na tabela 6, sumarizamos didaticamente as recomendações de acordo com a intervenção avaliada, apresentando seu julgamento quanto à percepção de benefício, riscos, custos, disponibilidade e evidência. No apêndice 4, são apresentadas as principais interações medicamentosas entre os potenciais tratamentos da COVID-19.

Tabela 6
Sumário das recomendações e de seus julgamentos

Intervenção	Benefício	Risco	Custo*	Acesso	Evidência†	Recomendação
Tratamento farmacológico da COVID-19
Hidroxicloroquina (ou cloroquina)	Pequeno ou negligenciável	Importante	Baixo	Boa‡	Baixa	Contra o uso de rotina (fraca)
Hidroxicloroquina (ou cloroquina) + azitromicina	Pequeno ou negligenciável	Importante	Baixo	Boa‡	Muito baixa	Contra o uso de rotina (fraca)
Lopinavir/ritonavir	Pequeno ou negligenciável	Moderado	Baixo	Limitada§	Baixa	Contra o uso de rotina (fraca)
Oseltamivir	Pequeno ou negligenciável	Pequeno ou negligenciável	Baixo	Boa‡	Muito baixa	Contra o uso (forte)
Tocilizumabe	Pequeno ou negligenciável	Moderado	Elevado	Limitada§	Muito baixa	Contra o uso de rotina (fraca)
Glicocorticosteroides	Pequeno ou negligenciável	Importante	Baixo	Boa‡	Muito baixa	Contra o uso de rotina (fraca)
Heparina em doses de anticoagulação	Pequeno ou negligenciável	Importante	Moderado	Boa‡	Muito baixa	Contra o uso de rotina (fraca)
Condições associadas à COVID-19
Oseltamivir (suspeita de influenza em quadros graves ou fatores de risco)	Moderado	Pequeno ou negligenciável	Baixo	Boa‡	Muito baixa	A favor do uso (fraca)
Heparina em doses de profilaxia (hospitalizados)	Moderado	Pequeno ou negligenciável	Baixo	Boa‡	Muito baixa	A favor do uso (forte)
Antibacterianos (profilático)	Pequeno ou negligenciável	Pequeno ou negligenciável	Baixo	Boa‡	Muito baixa	Contra o uso (fraca)
Antibacterianos (suspeita de infecção bacteriana)	Importante	Pequeno ou negligenciável	Baixo	Boa‡	Não avaliada	A favor do uso

• ^*
  Avaliação qualitativa, considerando sistema público e saúde suplementar, com base em preços aferidos pelo Painel de Preços do Ministério da Economia, Banco de Preços em Saúde, tabela Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos e preços habituais praticados em mercado;
• ^†
  evidência avaliada de acordo com o sistema Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE);
• ^‡
  boa disponibilidade no contexto brasileiro;
• ^§
  disponibilidade limitada no contexto brasileiro, seja do insumo, seja de profissionais com experiência em seu uso.

DISCUSSÃO

Durante epidemias, quando não há tratamentos clínicos com efetividade consolidada, há tendência ao uso de medicamentos baseado em resultados de estudos pré-clínicos, ou tendo por base estudos observacionais com limitações importantes.⁽⁶⁹⁾ Experiências de outras epidemias demonstraram que essas intervenções podem possuir benefício bastante inferior ao esperado, como no caso do oseltamivir durante a epidemia de influenza A (H1N1) em 2009.^(60,70) Na epidemia do vírus ebola em 2014, foram testadas diversas intervenções, incluindo CQ, HCQ, favipiravir, imunobiológicos e plasma convalescente, nenhum tendo sua efetividade ou segurança comprovada.⁽⁷¹⁾

No momento de publicação desta diretriz, deparamo-nos com um cenário no qual nenhuma das intervenções propostas para o tratamento específico da COVID-19 mostrou-se efetiva. Em relação à segurança, medicamentos como a HCQ (em especial em sua combinação com azitromicina) têm demonstrado grande associação com eventos adversos cardiovasculares nas doses que vêm sendo preconizadas para a COVID-19.^{(34,35,40,45)} Na ausência de terapias efetivas, o tratamento mediante protocolos de pesquisa clínica deve ser estimulado. Nesse contexto, profissionais devem se informar sobre a existência de estudos clínicos terapêuticos, especialmente ensaios clínicos randomizados, aprovados por órgãos regulatórios e comitês de ética, em andamento em sua instituição.

Diversas outras intervenções vêm sendo propostas, como o remdesivir, betainterferona, ivermectina, nitazoxanida, plasma convalescente, umifenovir, entre outros.^(72-77) A presente diretriz optou por priorizar as intervenções que suscitam as maiores dúvidas na prática clínica, no contexto brasileiro, no momento de seu desenvolvimento. Digno de nota, a atual velocidade de geração de conhecimento na COVID-19 torna as recomendações potencialmente desatualizadas em um curto período de tempo. Uma vez que a maioria das intervenções é baseada em evidências procedentes de pequenos estudos observacionais ou de intervenção, entendemos que o surgimento de ensaios clínicos bem delineados, com tamanho de amostra adequado, possui grande potencial de modificar as recomendações aqui apresentadas. É fundamental que o leitor desta diretriz tenha esse entendimento, sendo essa a principal limitação do documento.

Faz-se necessário também o entendimento de que uma diretriz clínica consiste em direcionamentos para a prática clínica, não sendo necessariamente aplicáveis a todos os pacientes. A escassez de evidências com adequada qualidade metodológica impossibilita que recomendações mais categóricas sejam realizadas; salientamos que parcela importante dos estudos analisados foram publicadas preliminarmente em bases pré-publicação, sem avaliação de um corpo editorial e revisão por pares. Assim, neste documento, apresentamos as ações sugeridas, que devem ser contextualizadas com fatores como perfil clínico do paciente, comorbidades existentes e risco de desenvolver eventos adversos, além de experiência de uso da equipe assistente das intervenções propostas, preferências do paciente, estrutura de serviços disponível, assim como custos e recursos disponíveis. Sobre a questão de custos, em termos de saúde pública, é importante salientar que, em um cenário de epidemia, a alocação de recursos deve ser priorizada para intervenções com maior certeza de benefício, como o caso de Equipamentos de Proteção Individual e de intervenções para o suporte ventilatório dos pacientes. Assim, podem ser vistos até como questionáveis os investimentos médico-assistenciais em terapias farmacológicas à luz do conhecimento atualmente disponível da COVID-19. Por outro lado, deve ser estimulado o tratamento de pacientes mediante protocolos de pesquisa de estudos com delineamento adequado e potencial para dar respostas à sociedade.

Com este documento, esperamos nortear as práticas clínicas dentro do contexto nacional, reduzindo a variabilidade nas condutas tomadas. Além da evidência disponível na literatura científica, as recomendações levaram em consideração aspectos pertinentes para a realidade brasileira, como, por exemplo, a disponibilidade dos medicamentos no contexto nacional (seja por fins regulatórios ou de acesso), a aceitabilidade das intervenções por parte da população e dos profissionais de saúde e os custos associados à sua utilização. Adicionalmente, o presente documento possui a maioria de suas recomendações, até o momento, alinhadas com condutas terapêuticas preconizadas pela OMS.⁽²⁷⁾ O presente documento consiste em um posicionamento conjunto de três sociedades médicas, considerando a necessidade do desenvolvimento de recomendações de forma abrangente e da contextualização de diferentes especialidades diante das fragilidades das evidências disponíveis, o qual possa ser aplicável tanto a médicos no sistema público de saúde quanto na saúde suplementar.

O grupo de desenvolvimento possui o compromisso de se esforçar para publicar periodicamente atualizações do documento, dentro do conceito de diretrizes vivas (living guidelines),⁽⁷⁸⁾ nas quais as recomendações são atualizadas à medida que novas evidências surgem. Intervenções adicionais serão incluídas, uma vez que passarem a consistir em dúvida importante na terapêutica da COVID-19.

• Fonte de financiamento: Não aplicável. Houve apoio institucional dos Núcleos de Avaliação de Tecnologias da Saúde dos seguintes hospitais que coordenaram o processo da diretriz e a realização das revisões sistemáticas: Associação Hospitalar Moinhos de Vento (Porto Alegre, RS, Brasil), Hospital Alemão Oswaldo Cruz (São Paulo, SP, Brasil) e Hospital Sírio-Libanês (São Paulo, SP, Brasil).

Apêndice 1 - Potenciais conflitos de interesses dos participantes da diretriz

Data: 5 de maio de 2020

A lista abaixo é referente aos potenciais conflitos de interesses (CI) do grupo de painelistas e metodologistas relacionados a esta diretriz. A avaliação dos possíveis CI foi determinada por um processo de revisão pelo grupo coordenador do documento. A declaração de potenciais CI foi realizada por meio do formulário da Organização Mundial da Saúde (https://www.who.int/about/ethics/declarations-of-interest).

Participante Potencial conflito de interesse Participação Alexandre Zavascki Relacionados à diretriz: membro do comitê diretivo dos estudos COALIZÃO (não remunerado), avaliando hidroxicloroquina,azitromicina, corticoesteroides e tocilizumabe, financiado pelo Ministério da Saúde, EMS e hospitais filantrópicosNão relacionados à diretriz: recebeu financiamento de pesquisa da Pfizer Painelista Amilton Silva Júnior Não há conflitos de interesse Painelista Angela Bagattini* Não há conflitos de interesse Revisão sistemática Bruno Tavares Não há conflitos de interesse Painelista Cassia Garcia Moraes Pagano* Não há conflitos de interesse Revisão sistemática Cinara Stein* Não há conflitos de interesse Metodologista da diretrizRevisão sistemática Clovis Cunha Não relacionados à diretriz: Sociedade Brasileira de Infectologia (SBI) Painelista Daniela Pachito Não há conflitos de interesse Revisão sistemática Débora Graf* Não há conflitos de interesse Revisão sistemática Felipe Dal Pizzol Não relacionados à diretriz: Associação de Medicina Intensiva Brasileira (AMIB) Painelista Flávia Medeiros* Não há conflitos de interesse Revisão sistemática Gabriela Brito* Não há conflitos de interesse Revisão sistemática Haliton Oliveira Júnior* Relacionados à diretriz: fornecimento de medicação pela EMS para pesquisa sobre hidroxicloroquina (pesquisador no estudo COALIZÃO 5) MetodologistaRevisão sistemática José Chatkin Não relacionados à diretriz: Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT) Painelista Jessica Matuoka Não há conflitos de interesse Revisão sistemática Lays Marra* Não há conflitos de interesse Revisão sistemática Leandro Fritscher Não relacionados à diretriz: Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT) Painelista Luciano Azevedo Relacionados à diretriz: membro do comitê diretivo dos estudos COALIZÃO (não remunerado), avaliando hidroxicloroquina, azitromicina, corticoesteroides e tocilizumabe, financiado pelo Ministério da Saúde, EMS e hospitais filantrópicosNão relacionados à diretriz: recebeu financiamento de pesquisa da Aché Indústria Farmacêutica Painelista Maicon Falavigna* Relacionados à diretriz: membro do comitê diretivo dos estudos COALIZÃO (não remunerado), avaliando hidroxicloroquina, azitromicina, corticoesteroides e tocilizumabe, financiado pelo Ministério da Saúde, EMS e hospitais filantrópicos. Membro do GRADE Working GroupNão relacionados à diretriz: sócio da empresa de consultoria HTAnalyze, tendo executado e recebido honorários de projetos com Roche, PTC Therapeutics, Sanofi, Boehringer e AbbVie. Sócio da empresa de teleconsultoria em saúde INOVA Medical Metodologista da diretrizRevisão sistemáticaCoordenador Marcelo Gazzana Relacionados à diretriz: membro do comitê diretivo dos estudos COALIZÃO (não remunerado), avaliando hidroxicloroquina, azitromicina, corticoesteroides e tocilizumabe, financiado pelo Ministério da Saúde, EMS e hospitais filantrópicos. Painelista Michele Nunes Não relacionados à diretriz: Associação de Medicina Intensiva Brasileira (AMIB) Painelista Mirian Dalben Relacionados à diretriz: pesquisadora principal do estudo Solidarity (não remunerado) Painelista Patrícia Parreira* Não há conflitos de interesse Revisão sistemática Rachel Riera* Não há conflitos de interesse Metodologista da diretrizRevisão sistemática Regis Rosa Relacionados à diretriz: membro do comitê diretivo dos estudos COALIZÃO (não remunerado), avaliando hidroxicloroquina, azitromicina, corticoesteroides e tocilizumabe, financiado pelo Ministério da Saúde, EMS e hospitais filantrópicos. Painelista Sergio Cimerman Relacionados à diretriz: fornecimento de medicação para pesquisa sobre nitazoxanidaNão relacionados à diretriz: recebeu financiamento da Merck, AbbVie, United Medical, Janssen, Pfizer, Novartis, Dr Reddy's, Roche, Farmoquímica, Apsen, AmgenNão relacionados à diretriz: Sociedade Brasileira de Infectologia (SBI) Painelista Verônica Colpani* Não há conflitos de interesse Metodologista da diretrizRevisão sistemática *

Participante	Potencial conflito de interesse	Participação
Alexandre Zavascki	Relacionados à diretriz: membro do comitê diretivo dos estudos COALIZÃO (não remunerado), avaliando hidroxicloroquina,azitromicina, corticoesteroides e tocilizumabe, financiado pelo Ministério da Saúde, EMS e hospitais filantrópicos Não relacionados à diretriz: recebeu financiamento de pesquisa da Pfizer	Painelista
Amilton Silva Júnior	Não há conflitos de interesse	Painelista
Angela Bagattini*	Não há conflitos de interesse	Revisão sistemática
Bruno Tavares	Não há conflitos de interesse	Painelista
Cassia Garcia Moraes Pagano*	Não há conflitos de interesse	Revisão sistemática
Cinara Stein*	Não há conflitos de interesse	Metodologista da diretriz Revisão sistemática
Clovis Cunha	Não relacionados à diretriz: Sociedade Brasileira de Infectologia (SBI)	Painelista
Daniela Pachito	Não há conflitos de interesse	Revisão sistemática
Débora Graf*	Não há conflitos de interesse	Revisão sistemática
Felipe Dal Pizzol	Não relacionados à diretriz: Associação de Medicina Intensiva Brasileira (AMIB)	Painelista
Flávia Medeiros*	Não há conflitos de interesse	Revisão sistemática
Gabriela Brito*	Não há conflitos de interesse	Revisão sistemática
Haliton Oliveira Júnior*	Relacionados à diretriz: fornecimento de medicação pela EMS para pesquisa sobre hidroxicloroquina (pesquisador no estudo COALIZÃO 5)	Metodologista Revisão sistemática
José Chatkin	Não relacionados à diretriz: Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT)	Painelista
Jessica Matuoka	Não há conflitos de interesse	Revisão sistemática
Lays Marra*	Não há conflitos de interesse	Revisão sistemática
Leandro Fritscher	Não relacionados à diretriz: Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT)	Painelista
Luciano Azevedo	Relacionados à diretriz: membro do comitê diretivo dos estudos COALIZÃO (não remunerado), avaliando hidroxicloroquina, azitromicina, corticoesteroides e tocilizumabe, financiado pelo Ministério da Saúde, EMS e hospitais filantrópicos Não relacionados à diretriz: recebeu financiamento de pesquisa da Aché Indústria Farmacêutica	Painelista
Maicon Falavigna*	Relacionados à diretriz: membro do comitê diretivo dos estudos COALIZÃO (não remunerado), avaliando hidroxicloroquina, azitromicina, corticoesteroides e tocilizumabe, financiado pelo Ministério da Saúde, EMS e hospitais filantrópicos. Membro do GRADE Working Group Não relacionados à diretriz: sócio da empresa de consultoria HTAnalyze, tendo executado e recebido honorários de projetos com Roche, PTC Therapeutics, Sanofi, Boehringer e AbbVie. Sócio da empresa de teleconsultoria em saúde INOVA Medical	Metodologista da diretriz Revisão sistemática Coordenador
Marcelo Gazzana	Relacionados à diretriz: membro do comitê diretivo dos estudos COALIZÃO (não remunerado), avaliando hidroxicloroquina, azitromicina, corticoesteroides e tocilizumabe, financiado pelo Ministério da Saúde, EMS e hospitais filantrópicos.	Painelista
Michele Nunes	Não relacionados à diretriz: Associação de Medicina Intensiva Brasileira (AMIB)	Painelista
Mirian Dalben	Relacionados à diretriz: pesquisadora principal do estudo Solidarity (não remunerado)	Painelista
Patrícia Parreira*	Não há conflitos de interesse	Revisão sistemática
Rachel Riera*	Não há conflitos de interesse	Metodologista da diretriz Revisão sistemática
Regis Rosa	Relacionados à diretriz: membro do comitê diretivo dos estudos COALIZÃO (não remunerado), avaliando hidroxicloroquina, azitromicina, corticoesteroides e tocilizumabe, financiado pelo Ministério da Saúde, EMS e hospitais filantrópicos.	Painelista
Sergio Cimerman	Relacionados à diretriz: fornecimento de medicação para pesquisa sobre nitazoxanida Não relacionados à diretriz: recebeu financiamento da Merck, AbbVie, United Medical, Janssen, Pfizer, Novartis, Dr Reddy's, Roche, Farmoquímica, Apsen, Amgen Não relacionados à diretriz: Sociedade Brasileira de Infectologia (SBI)	Painelista
Verônica Colpani*	Não há conflitos de interesse	Metodologista da diretriz Revisão sistemática

• ^*
  Participantes não possuíam poder de voto.

Participação nos painéis de recomendações

Participante* Painel de 5 maio de 2020 Painel de 8 de maio de 2020 Painel de 13 de maio de 2020 Alexandre Zavascki X X X Amilton Silva Júnior - X X Angela Bagattini - - X Bruno Tavares X X X Cassia Pagano X - X Cinara Stein X X X Clovis Cunha X X X Daniela Pachito - - - Débora Graf X - X Felipe Dal Pizzol X - X Flávia Medeiros - - X Gabriela Brito - - - Haliton Oliveira Júnior X X X Jessica Matuoka - - X José Chatkin - - - Lays Pires Marra - - - Leandro Fritscher X X X Luciano Azevedo X - - Maicon Falavigna X X X Marcelo Gazzana X X X Michele Nunes X X X Mirian Dalben X X Patrícia Parreira - - X Rachel Riera X X X Regis Rosa X X X Sergio Cimerman X X X Verônica Colpani X X X *

Participante*	Painel de 5 maio de 2020	Painel de 8 de maio de 2020	Painel de 13 de maio de 2020
Alexandre Zavascki	X	X	X
Amilton Silva Júnior	-	X	X
Angela Bagattini	-	-	X
Bruno Tavares	X	X	X
Cassia Pagano	X	-	X
Cinara Stein	X	X	X
Clovis Cunha	X	X	X
Daniela Pachito	-	-	-
Débora Graf	X	-	X
Felipe Dal Pizzol	X	-	X
Flávia Medeiros	-	-	X
Gabriela Brito	-	-	-
Haliton Oliveira Júnior	X	X	X
Jessica Matuoka	-	-	X
José Chatkin	-	-	-
Lays Pires Marra	-	-	-
Leandro Fritscher	X	X	X
Luciano Azevedo	X	-	-
Maicon Falavigna	X	X	X
Marcelo Gazzana	X	X	X
Michele Nunes	X	X	X
Mirian Dalben	X	X
Patrícia Parreira	-	-	X
Rachel Riera	X	X	X
Regis Rosa	X	X	X
Sergio Cimerman	X	X	X
Verônica Colpani	X	X	X

• ^*
  Todos os participantes revisaram e contribuíram com a redação da diretriz e aprovaram o documento final. A reunião do dia 5 de maio de 2020 teve duração de 3 horas e incluiu a discussão das questões sobre hidroxicloroquina/cloroquina, tocilizumabe e ritonavir/lopinavir e dos critérios da gravidade da doença. A reunião do dia 8 de maio de 2020 teve duração de 2 horas e meia e incluiu a discussão das questões sobre glicocorticoides, hidroxicloroquina/cloroquina associada à azitromicina, oseltamivir e antibioticoterapia. A reunião do dia 13 de maio de 2020 teve duração de 1 hora e meia e incluiu a discussão da questão sobre heparina e redação do texto.

Apêndice 2 - Estratégias de busca das revisões sistemática

Pergunta 1 - Cloroquina e/ou hidroxicloroquina comparadas a tratamento convencional em paciente com infecção por COVID-19

Data da busca: 24 de abril de 2020

Base de dados Estratégia de busca Cochrane Library #1 MeSH descriptor: [Coronavirus] explode all trees #2 "COVID-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses) OR "Munia coronavirus HKU13" OR (Coronavirus HKU15) OR (Coronavirus, Rabbit) OR (Rabbit Coronavirus) OR (Coronaviruses, Rabbit) OR (Rabbit Coronaviruses) OR "Bulbul coronavirus HKU11" OR "Thrush coronavirus HKU12" #3 #1 OR #2 #4 MeSH descriptor: [Hydroxychloroquine] explode all trees #5 MeSH descriptor: [Chloroquine] explode all trees #6 MeSH descriptor: [Antimalarials] explode all trees #7 (Hydroxychloroquine) OR (Oxychlorochin) OR (Oxychloroquine) OR (Hydroxychlorochin) OR (Plaquenil) OR (Hydroxychloroquine Sulfate) OR "HydroxychloroquineSulfate (1:1) Salt" OR (Hidroxicloroquina) OR (Hydroxychloroquine) OR (Hydroxychloroquinum) OR (Oxichlorochine) OR (Oxichloroquine) OR Chlorochin OR CloroquinaOR Cloroquine OR Chloroquine OR (Antimalarials) OR (Antimalarial Agents) OR (Agents, Antimalarial) OR (Antimalarial Drugs) OR (Drugs, Antimalarial) OR (Anti-Malarials) OR (Anti Malarials) OR "(N4-(7-Chloro-4-quinolinyl)-N1,N1-diethyl-1,4-pentanediamine)" OR Hydroquin OR Axemal OR Dolquine OR Quensyl OR Quinoric OR Plaquenil #8 #4 OR #5 OR #6 OR #7 #9 #3 AND #8 Embase #1 'coronavirinae' OR 'coronavirinae'/exp OR coronavirinae OR 'corona virus'/exp OR 'corona virus' OR 'coronavirus'/exp OR coronavirus OR 'covid-19' OR covid OR 'sars-cov-2' OR coronaviruses OR deltacoronavirus OR deltacoronaviruses OR 'munia coronavirus hku13' OR 'coronavirus hku15' OR 'coronavirus, rabbit' OR 'rabbit coronavirus' OR 'coronaviruses, rabbit' OR 'rabbit coronaviruses' OR 'bulbul coronavirus hku11' OR 'thrush coronavirus hku12' #2 'hydroxychloroquine' OR 'hydroxychloroquine'/exp OR hydroxychloroquine OR '7 chloro 4 [4 [ethyl (2 hydroxyethyl) amino] 1 methylbutylamino] quinoline'/exp OR '7 chloro 4 [4 [ethyl (2 hydroxyethyl) amino] 1 methylbutylamino] quinoline' OR '7 chloro 4 [4 [ethyl (2 hydroxyethyl) amino] 1 methylbutylamino] quinoline diphosphate'/exp OR '7 chloro 4 [4 [ethyl (2 hydroxyethyl) amino] 1 methylbutylamino] quinoline diphosphate' OR 'chloroquinol'/exp OR chloroquinol OR 'ercoquin'/exp OR ercoquin OR 'hydrochloroquine'/exp OR hydrochloroquine OR 'hydrocloroquine'/exp OR hydrocloroquine OR 'oxychloroquine'/exp OR oxychloroquine OR 'quensyl'/exp OR quensyl OR 'sn 8137'/exp OR 'sn 8137' OR oxychlorochin OR hydroxychlorochin OR plaquenil OR 'hydroxychloroquine sulfate' OR 'hydroxychloroquine sulfate (1:1) salt' OR hidroxicloroquina OR hydroxychloroquinum OR oxichlorochine OR oxichloroquine OR 'chloroquine' OR 'chloroquine'/exp OR chloroquine OR '4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) 7 chlorchinolin diphosphate' OR '4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) 7 chlorchinolin sulfate' OR '4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) 7 chlorchinolin sulfate' OR '4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) 7 chloroquinoline' OR '7 chloro 4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) quinoline' OR '7 chloro 4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) quinoline diphosphate' OR '7 chloro 4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) quinoline' OR 'a-cq' OR amokin OR amokine OR anoclor OR aralan OR aralen OR 'aralen hydrochloride' OR 'aralen phosphate' OR aralene OR arechin OR arechine OR arequine OR arthrochin OR arthrochine OR arthroquine OR artrichin OR artrichine OR artriquine OR avloclor OR avoclor OR bemaphata OR bemaphate OR bemasulph OR bipiquin OR cadiquin OR chemochin OR chemochine OR chingamine OR chingaminum OR chloraquine OR chlorochin OR chlorochine OR chlorofoz OR chloroquin OR 'chloroquin phosphate' OR 'chloroquine diphosphate' OR 'chloroquine disulfate' OR 'chloroquine disulphate' OR 'chloroquine hydrochloride' OR 'chloroquine phosphate' OR 'chloroquine streuli' OR 'chloroquine sulfate' OR 'chloroquine sulphate' OR chloroquinesulphate OR 'chloroquini diphosphas' OR 'chloroquinum diphosphoricum' OR chlorquin OR chlorquine OR choloquine OR 'choroquine sulfate' OR 'choroquine sulphate' OR cidanchin OR 'clo-kit junior' OR clorichina OR clorichine OR cloriquine OR clorochina OR delagil OR delagyl OR dichinalex OR diclokin OR diquinalex OR diroquine OR emquin OR genocin OR gontochin OR gontochine OR gontoquine OR heliopar OR imagon OR iroquine OR klorokin OR klorokine OR klorokinfosfat OR lagaquin OR malaquin OR malarex OR malarivon OR malaviron OR maliaquine OR maquine OR mesylith OR mexaquin OR mirquin OR nivachine OR nivaquin OR nivaquine OR 'nivaquine (b)' OR 'nivaquine b' OR 'nivaquine dp' OR 'nivaquine forte' OR 'p roquine' OR quinachlor OR quingamine OR repal OR resochen OR resochene OR resochin OR 'resochin junior' OR resochina OR resochine OR resochinon OR resoquina OR resoquine OR reumachlor OR roquine OR 'rp 3377' OR rp3377 OR sanoquin OR sanoquine OR silbesan OR siragan OR sirajan OR 'sn 7618' OR sn7618 OR solprina OR solprine OR tresochin OR tresochine OR tresoquine OR trochin OR trochine OR troquine OR 'w 7618' OR w7618 OR 'win 244' OR win244 OR 'antimalarial agent'/exp OR 'antimalarial agent' OR 'anti malaria drug'/exp OR 'anti malaria drug' OR 'antimalaria agent'/exp OR 'antimalaria agent' OR 'antimalaria drug'/exp OR 'antimalaria drug' OR 'antimalaria drug, synthetic'/exp OR 'antimalaria drug, synthetic' OR 'antimalarial'/exp OR antimalarial OR 'antimalarial drug'/exp OR 'antimalarial drug' OR 'antimalarials'/exp OR antimalarials OR 'antipaludean agent'/exp OR 'antipaludean agent' OR 'antiplasmodic agent'/exp OR 'antiplasmodic agent' OR 'synthetic antimalaria agent'/exp OR 'synthetic antimalaria agent' #3 #1 AND #2 #4 #3 AND [embase]/lim NOT ([embase]/lim AND [medline]/lim) LILACS #1 MH:"Coronavirus" OR MH: B04.820.504.540.150$ OR (Coronavirus) OR "COVID-19" OR (COVID) OR (SARS-CoV-2) OR (Deltacoronavirus) OR (Coronaviruses) #2 MH:"Hydroxychloroquine" OR MH:"Hidroxicloroquina" OR MH:D03.633.100.810.050.180.350$ OR (Hydroxychloroquine) OR (Hidroxicloroquina) OR (Hydroxychlorochin) OR (Hydroxychloroquine Sulfate) OR "Hydroxychloroquine Sulfate (1:1) Salt" OR (Oxychlorochin) OR (Oxychloroquine) OR (Plaquenil) OR (Oxicloroquina) OR MH:"Cloroquina" OR MH:"Chloroquine" OR MH:D03.633.100.810.050.180$ OR (Cloroquina) OR (Chloroquine) OR (Aralen) OR (Arechine) OR (Arequin) OR (Chingamin) OR (Chlorochin) OR (Chloroquine Sulfate) OR (Chloroquine Sulphate) OR (Khingamin) OR (Nivaquine) OR (Sulfate, Chloroquine) OR (Sulphate, Chloroquine) OR MH:"Antimaláricos" OR MH:"Antimalarials" OR MH:D27.505.954.122.250.100.085$ OR (Antimaláricos) OR (Antimalarials) OR (Agents, Antimalarial) OR (Anti Malarials) OR (Anti-Malarials) OR (Antimalarial Agents) OR (Antimalarial Drugs) OR (Drugs, Antimalarial) #3 #1 AND #2 #4 in [Lilacs] MEDLINE #1 "Coronavirus"[Mesh] OR "COVID-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses) OR "Munia coronavirus HKU13" OR (Coronavirus HKU15) OR (Coronavirus, Rabbit) OR (Rabbit Coronavirus) OR (Coronaviruses, Rabbit) OR (Rabbit Coronaviruses) OR "Bulbul coronavirus HKU11" OR "Thrush coronavirus HKU12" (via PubMed®) #2 "Hydroxychloroquine"[Mesh] OR (Hydroxychloroquine) OR (Oxychlorochin) OR (Oxychloroquine) OR (Hydroxychlorochin) OR (Plaquenil) OR (Hydroxychloroquine Sulfate) OR "Hydroxychloroquine Sulfate (1:1) Salt" OR (Hidroxicloroquina) OR (Hydroxychloroquine) OR (Hydroxychloroquinum) OR (Oxichlorochine) OR (Oxichloroquine) OR "Chloroquine"[Mesh] OR Chlorochin OR Cloroquina OR Cloroquine OR Chloroquine OR "Antimalarials"[Mesh] OR (Antimalarials) OR (Antimalarial Agents) OR (Agents, Antimalarial) OR (Antimalarial Drugs) OR (Drugs, Antimalarial) OR (Anti-Malarials) OR (Anti Malarials) OR "(N4-(7-Chloro-4-quinolinyl) -N1, N1-diethyl-1,4-pentanediamine)" OR Hydroquin OR Axemal OR Dolquine OR Quensyl OR Quinoric #3 #1 AND #2 OpenGrey #1 "COVID-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses) ClinicalTrials.gov #1 "COVID-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses) #2 Hydroxychloroquine OR Oxychlorochin OR Oxychloroquine OR Hydroxychlorochin OR Plaquenil OR Chlorochin OR Cloroquina OR Cloroquine OR chloroquine OR Antimalarials OR Antimalarial #3 #1 AND #2 WHO-ICTRP* #1 "COVID-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses) #2 Hydroxychloroquine OR Oxychlorochin OR Oxychloroquine OR Hydroxychlorochin OR Plaquenil OR Chlorochin OR Cloroquina OR Cloroquine OR chloroquine OR Antimalarials OR Antimalarial #3 #1 AND #2 *

Base de dados	Estratégia de busca
Cochrane Library	#1 MeSH descriptor: [Coronavirus] explode all trees
	#2 "COVID-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses) OR "Munia coronavirus HKU13" OR (Coronavirus HKU15) OR (Coronavirus, Rabbit) OR (Rabbit Coronavirus) OR (Coronaviruses, Rabbit) OR (Rabbit Coronaviruses) OR "Bulbul coronavirus HKU11" OR "Thrush coronavirus HKU12"
	#3 #1 OR #2
	#4 MeSH descriptor: [Hydroxychloroquine] explode all trees
	#5 MeSH descriptor: [Chloroquine] explode all trees
	#6 MeSH descriptor: [Antimalarials] explode all trees
	#7 (Hydroxychloroquine) OR (Oxychlorochin) OR (Oxychloroquine) OR (Hydroxychlorochin) OR (Plaquenil) OR (Hydroxychloroquine Sulfate) OR "HydroxychloroquineSulfate (1:1) Salt" OR (Hidroxicloroquina) OR (Hydroxychloroquine) OR (Hydroxychloroquinum) OR (Oxichlorochine) OR (Oxichloroquine) OR Chlorochin OR CloroquinaOR Cloroquine OR Chloroquine OR (Antimalarials) OR (Antimalarial Agents) OR (Agents, Antimalarial) OR (Antimalarial Drugs) OR (Drugs, Antimalarial) OR (Anti-Malarials) OR (Anti Malarials) OR "(N4-(7-Chloro-4-quinolinyl)-N1,N1-diethyl-1,4-pentanediamine)" OR Hydroquin OR Axemal OR Dolquine OR Quensyl OR Quinoric OR Plaquenil
	#8 #4 OR #5 OR #6 OR #7
	#9 #3 AND #8
Embase	#1 'coronavirinae' OR 'coronavirinae'/exp OR coronavirinae OR 'corona virus'/exp OR 'corona virus' OR 'coronavirus'/exp OR coronavirus OR 'covid-19' OR covid OR 'sars-cov-2' OR coronaviruses OR deltacoronavirus OR deltacoronaviruses OR 'munia coronavirus hku13' OR 'coronavirus hku15' OR 'coronavirus, rabbit' OR 'rabbit coronavirus' OR 'coronaviruses, rabbit' OR 'rabbit coronaviruses' OR 'bulbul coronavirus hku11' OR 'thrush coronavirus hku12'
	#2 'hydroxychloroquine' OR 'hydroxychloroquine'/exp OR hydroxychloroquine OR '7 chloro 4 [4 [ethyl (2 hydroxyethyl) amino] 1 methylbutylamino] quinoline'/exp OR '7 chloro 4 [4 [ethyl (2 hydroxyethyl) amino] 1 methylbutylamino] quinoline' OR '7 chloro 4 [4 [ethyl (2 hydroxyethyl) amino] 1 methylbutylamino] quinoline diphosphate'/exp OR '7 chloro 4 [4 [ethyl (2 hydroxyethyl) amino] 1 methylbutylamino] quinoline diphosphate' OR 'chloroquinol'/exp OR chloroquinol OR 'ercoquin'/exp OR ercoquin OR 'hydrochloroquine'/exp OR hydrochloroquine OR 'hydrocloroquine'/exp OR hydrocloroquine OR 'oxychloroquine'/exp OR oxychloroquine OR 'quensyl'/exp OR quensyl OR 'sn 8137'/exp OR 'sn 8137' OR oxychlorochin OR hydroxychlorochin OR plaquenil OR 'hydroxychloroquine sulfate' OR 'hydroxychloroquine sulfate (1:1) salt' OR hidroxicloroquina OR hydroxychloroquinum OR oxichlorochine OR oxichloroquine OR 'chloroquine' OR 'chloroquine'/exp OR chloroquine OR '4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) 7 chlorchinolin diphosphate' OR '4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) 7 chlorchinolin sulfate' OR '4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) 7 chlorchinolin sulfate' OR '4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) 7 chloroquinoline' OR '7 chloro 4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) quinoline' OR '7 chloro 4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) quinoline diphosphate' OR '7 chloro 4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) quinoline' OR 'a-cq' OR amokin OR amokine OR anoclor OR aralan OR aralen OR 'aralen hydrochloride' OR 'aralen phosphate' OR aralene OR arechin OR arechine OR arequine OR arthrochin OR arthrochine OR arthroquine OR artrichin OR artrichine OR artriquine OR avloclor OR avoclor OR bemaphata OR bemaphate OR bemasulph OR bipiquin OR cadiquin OR chemochin OR chemochine OR chingamine OR chingaminum OR chloraquine OR chlorochin OR chlorochine OR chlorofoz OR chloroquin OR 'chloroquin phosphate' OR 'chloroquine diphosphate' OR 'chloroquine disulfate' OR 'chloroquine disulphate' OR 'chloroquine hydrochloride' OR 'chloroquine phosphate' OR 'chloroquine streuli' OR 'chloroquine sulfate' OR 'chloroquine sulphate' OR chloroquinesulphate OR 'chloroquini diphosphas' OR 'chloroquinum diphosphoricum' OR chlorquin OR chlorquine OR choloquine OR 'choroquine sulfate' OR 'choroquine sulphate' OR cidanchin OR 'clo-kit junior' OR clorichina OR clorichine OR cloriquine OR clorochina OR delagil OR delagyl OR dichinalex OR diclokin OR diquinalex OR diroquine OR emquin OR genocin OR gontochin OR gontochine OR gontoquine OR heliopar OR imagon OR iroquine OR klorokin OR klorokine OR klorokinfosfat OR lagaquin OR malaquin OR malarex OR malarivon OR malaviron OR maliaquine OR maquine OR mesylith OR mexaquin OR mirquin OR nivachine OR nivaquin OR nivaquine OR 'nivaquine (b)' OR 'nivaquine b' OR 'nivaquine dp' OR 'nivaquine forte' OR 'p roquine' OR quinachlor OR quingamine OR repal OR resochen OR resochene OR resochin OR 'resochin junior' OR resochina OR resochine OR resochinon OR resoquina OR resoquine OR reumachlor OR roquine OR 'rp 3377' OR rp3377 OR sanoquin OR sanoquine OR silbesan OR siragan OR sirajan OR 'sn 7618' OR sn7618 OR solprina OR solprine OR tresochin OR tresochine OR tresoquine OR trochin OR trochine OR troquine OR 'w 7618' OR w7618 OR 'win 244' OR win244 OR 'antimalarial agent'/exp OR 'antimalarial agent' OR 'anti malaria drug'/exp OR 'anti malaria drug' OR 'antimalaria agent'/exp OR 'antimalaria agent' OR 'antimalaria drug'/exp OR 'antimalaria drug' OR 'antimalaria drug, synthetic'/exp OR 'antimalaria drug, synthetic' OR 'antimalarial'/exp OR antimalarial OR 'antimalarial drug'/exp OR 'antimalarial drug' OR 'antimalarials'/exp OR antimalarials OR 'antipaludean agent'/exp OR 'antipaludean agent' OR 'antiplasmodic agent'/exp OR 'antiplasmodic agent' OR 'synthetic antimalaria agent'/exp OR 'synthetic antimalaria agent'
	#3 #1 AND #2
	#4 #3 AND [embase]/lim NOT ([embase]/lim AND [medline]/lim)
LILACS	#1 MH:"Coronavirus" OR MH: B04.820.504.540.150$ OR (Coronavirus) OR "COVID-19" OR (COVID) OR (SARS-CoV-2) OR (Deltacoronavirus) OR (Coronaviruses)
	#2 MH:"Hydroxychloroquine" OR MH:"Hidroxicloroquina" OR MH:D03.633.100.810.050.180.350$ OR (Hydroxychloroquine) OR (Hidroxicloroquina) OR (Hydroxychlorochin) OR (Hydroxychloroquine Sulfate) OR "Hydroxychloroquine Sulfate (1:1) Salt" OR (Oxychlorochin) OR (Oxychloroquine) OR (Plaquenil) OR (Oxicloroquina) OR MH:"Cloroquina" OR MH:"Chloroquine" OR MH:D03.633.100.810.050.180$ OR (Cloroquina) OR (Chloroquine) OR (Aralen) OR (Arechine) OR (Arequin) OR (Chingamin) OR (Chlorochin) OR (Chloroquine Sulfate) OR (Chloroquine Sulphate) OR (Khingamin) OR (Nivaquine) OR (Sulfate, Chloroquine) OR (Sulphate, Chloroquine) OR MH:"Antimaláricos" OR MH:"Antimalarials" OR MH:D27.505.954.122.250.100.085$ OR (Antimaláricos) OR (Antimalarials) OR (Agents, Antimalarial) OR (Anti Malarials) OR (Anti-Malarials) OR (Antimalarial Agents) OR (Antimalarial Drugs) OR (Drugs, Antimalarial)
	#3 #1 AND #2
	#4 in [Lilacs]
MEDLINE	#1 "Coronavirus"[Mesh] OR "COVID-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses) OR "Munia coronavirus HKU13" OR (Coronavirus HKU15) OR (Coronavirus, Rabbit) OR (Rabbit Coronavirus) OR (Coronaviruses, Rabbit) OR (Rabbit Coronaviruses) OR "Bulbul coronavirus HKU11" OR "Thrush coronavirus HKU12"
(via PubMed®)	#2 "Hydroxychloroquine"[Mesh] OR (Hydroxychloroquine) OR (Oxychlorochin) OR (Oxychloroquine) OR (Hydroxychlorochin) OR (Plaquenil) OR (Hydroxychloroquine Sulfate) OR "Hydroxychloroquine Sulfate (1:1) Salt" OR (Hidroxicloroquina) OR (Hydroxychloroquine) OR (Hydroxychloroquinum) OR (Oxichlorochine) OR (Oxichloroquine) OR "Chloroquine"[Mesh] OR Chlorochin OR Cloroquina OR Cloroquine OR Chloroquine OR "Antimalarials"[Mesh] OR (Antimalarials) OR (Antimalarial Agents) OR
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	(Drugs, Antimalarial) OR (Anti-Malarials) OR
	(Anti Malarials) OR "(N4-(7-Chloro-4-quinolinyl) -N1, N1-diethyl-1,4-pentanediamine)" OR Hydroquin OR Axemal OR Dolquine OR Quensyl OR Quinoric
	#3 #1 AND #2
OpenGrey	#1 "COVID-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses)
ClinicalTrials.gov	#1 "COVID-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses)
	#2 Hydroxychloroquine OR Oxychlorochin OR Oxychloroquine OR Hydroxychlorochin OR Plaquenil OR Chlorochin OR Cloroquina OR Cloroquine OR chloroquine OR Antimalarials OR Antimalarial
	#3 #1 AND #2
WHO-ICTRP*	#1 "COVID-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses)
	#2 Hydroxychloroquine OR Oxychlorochin OR Oxychloroquine OR Hydroxychlorochin OR Plaquenil OR Chlorochin OR Cloroquina OR Cloroquine OR chloroquine OR Antimalarials OR Antimalarial
	#3 #1 AND #2

• ^*
  A busca foi realizada em 19 de março de 2020 e não pôde ser atualizada pelo fato de a base estar indisponível

Pergunta 2 - Hidroxicloroquina/cloroquina associada à azitromicina comparada a não utilizar em paciente com infecção por COVID-19

Data da busca: 28 de abril de 2020

Base de dados Estratégia de busca MEDLINE (via PubMed®) #1 "Coronavirus"[Mesh] OR "Covid-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses) OR "Munia coronavirus HKU13" OR (Coronavirus HKU15) OR (Coronavirus, Rabbit) OR (Rabbit Coronavirus) OR (Coronaviruses, Rabbit) OR (Rabbit Coronaviruses) OR "Bulbul coronavirus HKU11" OR "Thrush coronavirus HKU12" OR "novel coronavirus" OR "covid-19" OR "sarscov 2" OR "Betacoronavirus*" #2 "Anti-Bacterial Agents" [mesh] OR "Anti-Bacterial Agents" OR "Agents, Anti-Bacterial" OR "Anti-Bacterial Agents" OR "Antibacterial Agents" OR "Agents, Antibacterial" OR "Anti-Bacterial Compounds" OR "Anti-Bacterial Compounds" OR "Compounds, Anti-Bacterial" OR "Bacteriocidal Agents" OR "Agents, Bacteriocidal" OR "Bacteriocides" OR "Anti-Mycobacterial Agents" OR "Agents, Anti-Mycobacterial" OR "Anti Mycobacterial Agents" OR "Antimycobacterial Agents" OR "Agents, Antimycobacterial" OR "Antibiotics" OR "Antibiotic" OR "antimicrobials" OR "antibacterials" OR "Azithromycin" [mesh] OR "Azythromycin" OR "Sumamed" OR "Toraseptol" OR "Vinzam" OR "CP-62993" OR "CP 62993" OR "CP62993" OR "Zithromax" OR "Azitrocin" OR "Azadose" OR "Ultreon" OR "Zitromax" OR "Azithromycin Dihydrate" OR "Dihydrate, Azithromycin" OR "Azithromycin Monohydrate" OR "Monohydrate, Azithromycin" OR "Goxal" OR "Zentavion" #3 "Hydroxychloroquine"[Mesh] OR (Hydroxychloroquine) OR (Oxychlorochin) OR (Oxychloroquine) OR (Hydroxychlorochin) OR (Plaquenil) OR (Hydroxychloroquine Sulfate) OR "Hydroxychloroquine Sulfate (1:1) Salt" OR (Hidroxicloroquina) OR (Hydroxychloroquine) OR (Hydroxychloroquinum) OR (Oxichlorochine) OR (Oxichloroquine) OR "Chloroquine"[Mesh] OR Chlorochin OR Cloroquina OR Cloroquine OR Chloroquine OR "Antimalarials"[Mesh] OR (Antimalarials) OR (Antimalarial Agents) OR (Agents, Antimalarial) OR (Antimalarial Drugs) OR (Drugs, Antimalarial) OR (Anti-Malarials) OR (Anti Malarials) OR "(N4-(7-Chloro-4-quinolinyl)-N1,N1-diethyl-1,4- pentanediamine)" OR Hydroquin OR Axemal OR Dolquine OR Quensyl OR Quinoric #4 #1 AND #2 AND #3 Embase #1 ('sars-related coronavirus'/exp OR 'sars-related coronavirus' OR 'covid 19' OR 'Covid-19' OR 'novel coronavirus' OR 'sars-cov2' OR 'sars-ncov' OR 'sars-cov-2') AND [embase]/lim #2 'antibiotic agent'/exp OR 'azithromycin'/exp OR 'Antibiotics' OR 'Antibiotic' #3 'hydroxychloroquine' OR 'hydroxychloroquine'/exp OR hydroxychloroquine OR '7 chloro 4 [4 [ethyl (2 hydroxyethyl) amino] 1 methylbutylamino] quinoline'/exp OR '7 chloro 4 [4 [ethyl (2 hydroxyethyl) amino] 1 methylbutylamino] quinoline' OR '7 chloro 4 [4 [ethyl (2 hydroxyethyl) amino] 1 methylbutylamino] quinoline diphosphate'/exp OR '7 chloro 4 [4 [ethyl (2 hydroxyethyl) amino] 1 methylbutylamino] quinoline diphosphate' OR 'chloroquinol'/exp OR chloroquinol OR 'ercoquin'/exp OR ercoquin OR 'hydrochloroquine'/exp OR hydrochloroquine OR 'hydrocloroquine'/exp OR hydrocloroquine OR 'oxychloroquine'/exp OR oxychloroquine OR 'quensyl'/exp OR quensyl OR 'sn 8137'/exp OR 'sn 8137' OR oxychlorochin OR hydroxychlorochin OR plaquenil OR 'hydroxychloroquine sulfate' OR 'hydroxychloroquine sulfate (1:1) salt' OR hidroxicloroquina OR hydroxychloroquinum OR oxichlorochine OR oxichloroquine OR 'chloroquine' OR 'chloroquine'/exp OR chloroquine OR '4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) 7 chlorchinolin diphosphate' OR '4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) 7 chlorchinolin sulfate' OR '4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) 7 chlorchinolin sulfate' OR '4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) 7 chloroquinoline' OR '7 chloro 4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) quinoline' OR '7 chloro 4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) quinoline diphosphate' OR '7 chloro 4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) quinoline' OR 'a-cq' OR amokin OR amokine OR anoclor OR aralan OR aralen OR 'aralen hydrochloride' OR 'aralen phosphate' OR aralene OR arechin OR arechine OR arequine OR arthrochin OR arthrochine OR arthroquine OR artrichin OR artrichine OR artriquine OR avloclor OR avoclor OR bemaphata OR bemaphate OR bemasulph OR bipiquin OR cadiquin OR chemochin OR chemochine OR chingamine OR chingaminum OR chloraquine OR chlorochin OR chlorochine OR chlorofoz OR chloroquin OR 'chloroquin phosphate' OR 'chloroquine diphosphate' OR 'chloroquine disulfate' OR 'chloroquine disulphate' OR 'chloroquine hydrochloride' OR 'chloroquine phosphate' OR 'chloroquine streuli' OR 'chloroquine sulfate' OR 'chloroquine sulphate' OR chloroquinesulphate OR 'chloroquini diphosphas' OR 'chloroquinum diphosphoricum' OR chlorquin OR chlorquine OR choloquine OR 'choroquine sulfate' OR 'choroquine sulphate' OR cidanchin OR 'clo-kit junior' OR clorichina OR clorichine OR cloriquine OR clorochina OR delagil OR delagyl OR dichinalex OR diclokin OR diquinalex OR diroquine OR emquin OR genocin OR gontochin OR gontochine OR gontoquine OR heliopar OR imagon OR iroquine OR klorokin OR klorokine OR klorokinfosfat OR lagaquin OR malaquin OR malarex OR malarivon OR malaviron OR maliaquine OR maquine OR mesylith OR mexaquin OR mirquin OR nivachine OR nivaquin OR nivaquine OR 'nivaquine (b)' OR 'nivaquine b' OR 'nivaquine dp' OR 'nivaquine forte' OR 'p roquine' OR quinachlor OR quingamine OR repal OR resochen OR resochene OR resochin OR 'resochin junior' OR resochina OR resochine OR resochinon OR resoquina OR resoquine OR reumachlor OR roquine OR 'rp 3377' OR rp3377 OR sanoquin OR sanoquine OR silbesan OR siragan OR sirajan OR 'sn 7618' OR sn7618 OR solprina OR solprine OR tresochin OR tresochine OR tresoquine OR trochin OR trochine OR troquine OR 'w 7618' OR w7618 OR 'win 244' OR win244 OR 'antimalarial agent'/exp OR 'antimalarial agent' OR 'anti malaria drug'/exp OR 'anti malaria drug' OR 'antimalaria agent'/exp OR 'antimalaria agent' OR 'antimalaria drug'/exp OR 'antimalaria drug' OR 'antimalaria drug, synthetic'/exp OR 'antimalaria drug, synthetic' OR 'antimalarial'/exp OR antimalarial OR 'antimalarial drug'/exp OR 'antimalarial drug' OR 'antimalarials'/exp OR antimalarials OR 'antipaludean agent'/exp OR 'antipaludean agent' OR 'antiplasmodic agent'/exp OR 'antiplasmodic agent' OR 'synthetic antimalaria agent'/exp OR 'synthetic antimalaria agent' #3 #1 AND #3 AND #4 Cochrane Library # 1 MeSH descriptor: [SARS Virus] explode all trees #2 MeSH descriptor: [Coronavirus] explode all trees #3 "Covid-19" OR (Covid) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses) OR "Munia coronavirus HKU13" OR (Coronavirus HKU15) OR (Coronavirus, Rabbit) OR (Rabbit Coronavirus) OR (Coronaviruses, Rabbit) OR (Rabbit Coronaviruses) OR "Bulbul coronavirus HKU11" OR "Thrush coronavirus HKU12" #4 #1 OR #2 OR #3 #5 MeSH descriptor: [Anti-Bacterial Agents] explode all trees #6 MeSH descriptor: [Azithromycin] explode all trees #7 #5 OR #6 #8 MeSH descriptor: [Hydroxychloroquine] explode all trees #9 MeSH descriptor: [Chloroquine] explode all trees #10 MeSH descriptor: [Antimalarials] explode all trees #11 (Hydroxychloroquine) OR (Oxychlorochin) OR (Oxychloroquine) OR (Hydroxychlorochin) OR (Plaquenil) OR (Hydroxychloroquine Sulfate) OR "Hydroxychloroquine Sulfate (1:1) Salt" OR (Hidroxicloroquina) OR (Hydroxychloroquine) OR (Hydroxychloroquinum) OR (Oxichlorochine) OR (Oxichloroquine) OR Chlorochin OR Cloroquina OR Cloroquine OR Chloroquine OR (Antimalarials) OR (Antimalarial Agents) OR (Agents, Antimalarial) OR (Antimalarial Drugs) OR (Drugs, Antimalarial) OR (Anti-Malarials) OR (Anti Malarials) OR "(N4-(7-Chloro-4-quinolinyl)-N1,N1-diethyl1,4-pentanediamine)" OR Hydroquin OR Axemal OR Dolquine OR Quensyl OR Quinoric OR Plaquenil #12 #8 OR #9 OR #10 OR #11 #4 AND #7 AND #12 meDrxiv ("Anti-Bacterial Agents" OR antibiotics OR Azithromycin) AND (Hydroxychloroquine OR Oxychlorochin OR Oxychloroquine OR Hydroxychlorochin OR Plaquenil OR Chlorochin OR Cloroquina OR Cloroquine OR chloroquine OR Antimalarials OR Antimalarial) OpenGrey ("Anti-Bacterial Agents" OR antibiotics OR Azithromycin) AND (Hydroxychloroquine OR Oxychlorochin OR Oxychloroquine OR Hydroxychlorochin OR Plaquenil OR Chlorochin OR Cloroquina OR Cloroquine OR chloroquine OR Antimalarials OR Antimalarial) ClinicalTrials.gov Covid 19 OR Covid-19 OR SARS-CoV 2 OR SARS-CoV-2 OR nCoV 2019 OR severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 / ("Anti-Bacterial Agents" OR antibiotics OR Azithromycin) AND (Hydroxychloroquine OR Oxychlorochin OR Oxychloroquine OR Hydroxychlorochin OR Plaquenil OR Chlorochin OR Cloroquina OR Cloroquine OR chloroquine OR Antimalarials OR Antimalarial)

Base de dados	Estratégia de busca
MEDLINE (via PubMed®)	#1 "Coronavirus"[Mesh] OR "Covid-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses) OR "Munia coronavirus HKU13" OR (Coronavirus HKU15) OR (Coronavirus, Rabbit) OR (Rabbit Coronavirus) OR (Coronaviruses, Rabbit) OR (Rabbit Coronaviruses) OR "Bulbul coronavirus HKU11" OR "Thrush coronavirus HKU12" OR "novel coronavirus" OR "covid-19" OR "sarscov 2" OR "Betacoronavirus*"
	#2 "Anti-Bacterial Agents" [mesh] OR "Anti-Bacterial Agents" OR "Agents, Anti-Bacterial" OR "Anti-Bacterial Agents" OR "Antibacterial Agents" OR "Agents, Antibacterial" OR "Anti-Bacterial Compounds" OR "Anti-Bacterial Compounds" OR "Compounds, Anti-Bacterial" OR "Bacteriocidal Agents" OR "Agents, Bacteriocidal" OR "Bacteriocides" OR "Anti-Mycobacterial Agents" OR "Agents, Anti-Mycobacterial" OR "Anti Mycobacterial Agents" OR "Antimycobacterial Agents" OR "Agents, Antimycobacterial" OR "Antibiotics" OR "Antibiotic" OR "antimicrobials" OR "antibacterials" OR "Azithromycin" [mesh] OR "Azythromycin" OR "Sumamed" OR "Toraseptol" OR "Vinzam" OR "CP-62993" OR "CP 62993" OR "CP62993" OR "Zithromax" OR "Azitrocin" OR "Azadose" OR "Ultreon" OR "Zitromax" OR "Azithromycin Dihydrate" OR "Dihydrate, Azithromycin" OR "Azithromycin Monohydrate" OR "Monohydrate, Azithromycin" OR "Goxal" OR "Zentavion"
	#3 "Hydroxychloroquine"[Mesh] OR (Hydroxychloroquine) OR (Oxychlorochin) OR (Oxychloroquine) OR (Hydroxychlorochin) OR (Plaquenil) OR (Hydroxychloroquine Sulfate) OR "Hydroxychloroquine Sulfate (1:1) Salt" OR (Hidroxicloroquina) OR (Hydroxychloroquine) OR (Hydroxychloroquinum) OR (Oxichlorochine) OR (Oxichloroquine) OR "Chloroquine"[Mesh] OR Chlorochin OR Cloroquina OR Cloroquine OR Chloroquine OR "Antimalarials"[Mesh] OR (Antimalarials) OR (Antimalarial Agents) OR (Agents, Antimalarial) OR (Antimalarial Drugs) OR (Drugs, Antimalarial) OR (Anti-Malarials) OR (Anti Malarials) OR "(N4-(7-Chloro-4-quinolinyl)-N1,N1-diethyl-1,4- pentanediamine)" OR Hydroquin OR Axemal OR Dolquine OR Quensyl OR Quinoric
	#4 #1 AND #2 AND #3
Embase	#1 ('sars-related coronavirus'/exp OR 'sars-related coronavirus' OR 'covid 19' OR 'Covid-19' OR 'novel coronavirus' OR 'sars-cov2' OR 'sars-ncov' OR 'sars-cov-2') AND [embase]/lim
	#2 'antibiotic agent'/exp OR 'azithromycin'/exp OR 'Antibiotics' OR 'Antibiotic'
	#3 'hydroxychloroquine' OR 'hydroxychloroquine'/exp OR hydroxychloroquine OR '7 chloro 4 [4 [ethyl (2 hydroxyethyl) amino] 1 methylbutylamino] quinoline'/exp OR '7 chloro 4 [4 [ethyl (2 hydroxyethyl) amino] 1 methylbutylamino] quinoline' OR '7 chloro 4 [4 [ethyl (2 hydroxyethyl) amino] 1 methylbutylamino] quinoline diphosphate'/exp OR '7 chloro 4 [4 [ethyl (2 hydroxyethyl) amino] 1 methylbutylamino] quinoline diphosphate' OR 'chloroquinol'/exp OR chloroquinol OR 'ercoquin'/exp OR ercoquin OR 'hydrochloroquine'/exp OR hydrochloroquine OR 'hydrocloroquine'/exp OR hydrocloroquine OR 'oxychloroquine'/exp OR oxychloroquine OR 'quensyl'/exp OR quensyl OR 'sn 8137'/exp OR 'sn 8137' OR oxychlorochin OR hydroxychlorochin OR plaquenil OR 'hydroxychloroquine sulfate' OR 'hydroxychloroquine sulfate (1:1) salt' OR hidroxicloroquina OR hydroxychloroquinum OR oxichlorochine OR oxichloroquine OR 'chloroquine' OR 'chloroquine'/exp OR chloroquine OR '4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) 7 chlorchinolin diphosphate' OR '4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) 7 chlorchinolin sulfate' OR '4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) 7 chlorchinolin sulfate' OR '4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) 7 chloroquinoline' OR '7 chloro 4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) quinoline' OR '7 chloro 4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) quinoline diphosphate' OR '7 chloro 4 (4 diethylamino 1 methylbutylamino) quinoline' OR 'a-cq' OR amokin OR amokine OR anoclor OR aralan OR aralen OR 'aralen hydrochloride' OR 'aralen phosphate' OR aralene OR arechin OR arechine OR arequine OR arthrochin OR arthrochine OR arthroquine OR artrichin OR artrichine OR artriquine OR avloclor OR avoclor OR bemaphata OR bemaphate OR bemasulph OR bipiquin OR cadiquin OR chemochin OR chemochine OR chingamine OR chingaminum OR chloraquine OR chlorochin OR chlorochine OR chlorofoz OR chloroquin OR 'chloroquin phosphate' OR 'chloroquine diphosphate' OR 'chloroquine disulfate' OR 'chloroquine disulphate' OR 'chloroquine hydrochloride' OR 'chloroquine phosphate' OR 'chloroquine streuli' OR 'chloroquine sulfate' OR 'chloroquine sulphate' OR chloroquinesulphate OR 'chloroquini diphosphas' OR 'chloroquinum diphosphoricum' OR chlorquin OR chlorquine OR choloquine OR 'choroquine sulfate' OR 'choroquine sulphate' OR cidanchin OR 'clo-kit junior' OR clorichina OR clorichine OR cloriquine OR clorochina OR delagil OR delagyl OR dichinalex OR diclokin OR diquinalex OR diroquine OR emquin OR genocin OR gontochin OR gontochine OR gontoquine OR heliopar OR imagon OR iroquine OR klorokin OR klorokine OR klorokinfosfat OR lagaquin OR malaquin OR malarex OR malarivon OR malaviron OR maliaquine OR maquine OR mesylith OR mexaquin OR mirquin OR nivachine OR nivaquin OR nivaquine OR 'nivaquine (b)' OR 'nivaquine b' OR 'nivaquine dp' OR 'nivaquine forte' OR 'p roquine' OR quinachlor OR quingamine OR repal OR resochen OR resochene OR resochin OR 'resochin junior' OR resochina OR resochine OR resochinon OR resoquina OR resoquine OR reumachlor OR roquine OR 'rp 3377' OR rp3377 OR sanoquin OR sanoquine OR silbesan OR siragan OR sirajan OR 'sn 7618' OR sn7618 OR solprina OR solprine OR tresochin OR tresochine OR tresoquine OR trochin OR trochine OR troquine OR 'w 7618' OR w7618 OR 'win 244' OR win244 OR 'antimalarial agent'/exp OR 'antimalarial agent' OR 'anti malaria drug'/exp OR 'anti malaria drug' OR 'antimalaria agent'/exp OR 'antimalaria agent' OR 'antimalaria drug'/exp OR 'antimalaria drug' OR 'antimalaria drug, synthetic'/exp OR 'antimalaria drug, synthetic' OR 'antimalarial'/exp OR antimalarial OR 'antimalarial drug'/exp OR 'antimalarial drug' OR 'antimalarials'/exp OR antimalarials OR 'antipaludean agent'/exp OR 'antipaludean agent' OR 'antiplasmodic agent'/exp OR 'antiplasmodic agent' OR 'synthetic antimalaria agent'/exp OR 'synthetic antimalaria agent'
	#3 #1 AND #3 AND #4
Cochrane Library	# 1 MeSH descriptor: [SARS Virus] explode all trees
	#2 MeSH descriptor: [Coronavirus] explode all trees
	#3 "Covid-19" OR (Covid) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses) OR "Munia coronavirus HKU13" OR (Coronavirus HKU15) OR (Coronavirus, Rabbit) OR (Rabbit Coronavirus) OR (Coronaviruses, Rabbit) OR (Rabbit Coronaviruses) OR "Bulbul coronavirus HKU11" OR "Thrush coronavirus HKU12"
	#4 #1 OR #2 OR #3
	#5 MeSH descriptor: [Anti-Bacterial Agents] explode all trees
	#6 MeSH descriptor: [Azithromycin] explode all trees
	#7 #5 OR #6
	#8 MeSH descriptor: [Hydroxychloroquine] explode all trees
	#9 MeSH descriptor: [Chloroquine] explode all trees
	#10 MeSH descriptor: [Antimalarials] explode all trees
	#11 (Hydroxychloroquine) OR (Oxychlorochin) OR (Oxychloroquine) OR (Hydroxychlorochin) OR (Plaquenil) OR (Hydroxychloroquine Sulfate) OR "Hydroxychloroquine Sulfate (1:1) Salt" OR (Hidroxicloroquina) OR (Hydroxychloroquine) OR (Hydroxychloroquinum) OR (Oxichlorochine) OR (Oxichloroquine) OR Chlorochin OR Cloroquina OR Cloroquine OR Chloroquine OR (Antimalarials) OR (Antimalarial Agents) OR (Agents, Antimalarial) OR (Antimalarial Drugs) OR (Drugs, Antimalarial) OR (Anti-Malarials) OR (Anti Malarials) OR "(N4-(7-Chloro-4-quinolinyl)-N1,N1-diethyl1,4-pentanediamine)" OR Hydroquin OR Axemal OR Dolquine OR Quensyl OR Quinoric OR Plaquenil
	#12 #8 OR #9 OR #10 OR #11
	#4 AND #7 AND #12
meDrxiv	("Anti-Bacterial Agents" OR antibiotics OR Azithromycin) AND (Hydroxychloroquine OR Oxychlorochin OR Oxychloroquine OR Hydroxychlorochin OR Plaquenil OR Chlorochin OR Cloroquina OR Cloroquine OR chloroquine OR Antimalarials OR Antimalarial)
OpenGrey	("Anti-Bacterial Agents" OR antibiotics OR Azithromycin) AND (Hydroxychloroquine OR Oxychlorochin OR Oxychloroquine OR Hydroxychlorochin OR Plaquenil OR Chlorochin OR Cloroquina OR Cloroquine OR chloroquine OR Antimalarials OR Antimalarial)
ClinicalTrials.gov	Covid 19 OR Covid-19 OR SARS-CoV 2 OR SARS-CoV-2 OR nCoV 2019 OR severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 / ("Anti-Bacterial Agents" OR antibiotics OR Azithromycin) AND (Hydroxychloroquine OR Oxychlorochin OR Oxychloroquine OR Hydroxychlorochin OR Plaquenil OR Chlorochin OR Cloroquina OR Cloroquine OR chloroquine OR Antimalarials OR Antimalarial)

Pergunta 3 - Oseltamivir comparado a não utilizar em paciente com infecção por COVID-19

Data da busca: 27 de abril de 2020

Mesma estratégia de busca da pergunta 4.

Pergunta 4 - Lopinavir associado a ritonavir comparado a cuidados padrão em paciente com infecção por COVID-19

Data da busca: 27 de abril de 2020

Base de dados Estratégia de busca Medline (via Pubmed®) #1 (("Anti-Retroviral Agents"[Mesh] OR anti-retroviral agent OR antiretroviral agent OR "Anti-Retroviral Agents" [Pharmacological Action] OR "CCR5 Receptor Antagonists"[Mesh] OR CCR5 Receptor Antagonists OR "HIV Fusion Inhibitors"[Mesh] OR fusion inhibitor OR "HIV Integrase Inhibitors"[Mesh] OR Integrase Inhibitors OR "HIV Protease Inhibitors"[Mesh] OR Protease Inhibitors OR "Lopinavir"[Mesh] OR "lopinavir-ritonavir drug combination" [Supplementary Concept] OR "Ritonavir"[Mesh] OR "favipiravir" [Supplementary Concept] OR lopinavir OR ritonavir OR favipiravir OR "Antiviral Agents"[Mesh] OR "Oseltamivir"[Mesh] OR antiviral OR antiviral agent OR oseltamivir)) #2 ((novel coronavirus OR covid-19 OR covid 19 OR covid - 19 OR sars-cov-2 OR sarscov 2)) #3 #1 AND #2 Embase #1 ('sars-related coronavirus'/exp OR 'sars-related coronavirus' OR 'covid 19' OR 'covid-19' OR 'novel coronavirus' OR 'sars-cov2' OR 'sars-ncov' OR 'sars-cov-2') AND [embase]/lim #2 ('antiretrovirus agent'/exp OR 'antiretrovirus agent' OR 'antiretoviral agent' OR 'anti-retroviral agent'/exp OR 'anti-retroviral agent' OR 'chemokine receptor ccr5 antagonist'/exp OR 'chemokine receptor ccr5 antagonist' OR 'ccr5 receptor antagonists'/exp OR 'ccr5 receptor antagonists' OR 'human immunodeficiency virus fusion inhibitor'/exp OR 'human immunodeficiency virus fusion inhibitor' OR 'hiv fusion inhibitors'/exp OR 'hiv fusion inhibitors' OR 'hiv integrase inhibitors'/exp OR 'hiv integrase inhibitors' OR 'integrase inhibitor'/exp OR 'integrase inhibitor' OR 'hiv protease inhibitors'/exp OR 'hiv protease inhibitors' OR 'human immunodeficiency virus proteinase inhibitor'/exp OR 'human immunodeficiency virus proteinase inhibitor' OR 'lopinavir'/exp OR 'lopinavir' OR 'lopinavir plus ritonavir'/exp OR 'lopinavir plus ritonavir' OR 'ritonavir'/exp OR 'ritonavir' OR 'favipiravir'/exp OR 'favipiravir' OR 'antivirus agent'/exp OR 'antiviral' OR 'oseltamivir'/exp OR 'oseltamivir' OR 'antiviral agent' OR 'antivirus agent') AND [embase]/lim #3 #1 AND #2 Cochrane Library #1 severe acute respiratory syndrome coronavirus OR severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 OR SARS-CoV-2 OR SARS CoV 2 OR SARS-CoV 2 OR coronavirus disease 2019 OR COVID 19 OR COVID 19 OR nCoV 2019 in All Text #2 (antiretroviral agent OR Anti Retroviral Agents OR HIV Fusion Inhibitors OR fusion inhibitor OR HIV Integrase Inhibitors OR HIV Protease Inhibitors OR Protease Inhibitors OR Lopinavir OR lopinavir-ritonavir drug combination OR lopinavir ritonavir OR Ritonavir OR favipiravir OR Oseltamivir) in All Text - (Word variations have been searched) #3 #1 AND #2 meDrxiv #1 (SARS CoV 2 OR COVID-19) #2 (antiretroviral agente OR Anti-Retroviral Agents OR HIV Fusion Inhibitors OR Protease Inhibitors) #3 #1 AND #2 OpenGrey #1 (covid-19 OR SARS-CoV2 OR severe acute respiratory syndrome coronavirus) #2 (antiretroviral agents OR Anti Retroviral Agents OR HIV Fusion Inhibitors OR fusion inhibitor OR HIV Integrase Inhibitors OR HIV Protease Inhibitors OR Protease Inhibitors) #3 #1 AND #2 ClinicalTrials.gov covid-19 OR sars-cov-2 OR sars-cov OR novel coronavirus

Base de dados	Estratégia de busca
Medline (via Pubmed®)	#1 (("Anti-Retroviral Agents"[Mesh] OR anti-retroviral agent OR antiretroviral agent OR "Anti-Retroviral Agents" [Pharmacological Action] OR "CCR5 Receptor Antagonists"[Mesh] OR CCR5 Receptor Antagonists OR "HIV Fusion Inhibitors"[Mesh] OR fusion inhibitor OR "HIV Integrase Inhibitors"[Mesh] OR Integrase Inhibitors OR "HIV Protease Inhibitors"[Mesh] OR Protease Inhibitors OR "Lopinavir"[Mesh] OR "lopinavir-ritonavir drug combination" [Supplementary Concept] OR "Ritonavir"[Mesh] OR "favipiravir" [Supplementary Concept] OR lopinavir OR ritonavir OR favipiravir OR "Antiviral Agents"[Mesh] OR "Oseltamivir"[Mesh] OR antiviral OR antiviral agent OR oseltamivir))
	#2 ((novel coronavirus OR covid-19 OR covid 19 OR covid - 19 OR sars-cov-2 OR sarscov 2))
	#3 #1 AND #2
Embase	#1 ('sars-related coronavirus'/exp OR 'sars-related coronavirus' OR 'covid 19' OR 'covid-19' OR 'novel coronavirus' OR 'sars-cov2' OR 'sars-ncov' OR 'sars-cov-2') AND [embase]/lim
	#2 ('antiretrovirus agent'/exp OR 'antiretrovirus agent' OR 'antiretoviral agent' OR 'anti-retroviral agent'/exp OR 'anti-retroviral agent' OR 'chemokine receptor ccr5 antagonist'/exp OR 'chemokine receptor ccr5 antagonist' OR 'ccr5 receptor antagonists'/exp OR 'ccr5 receptor antagonists' OR 'human immunodeficiency virus fusion inhibitor'/exp OR 'human immunodeficiency virus fusion inhibitor' OR 'hiv fusion inhibitors'/exp OR 'hiv fusion inhibitors' OR 'hiv integrase inhibitors'/exp OR 'hiv integrase inhibitors' OR 'integrase inhibitor'/exp OR 'integrase inhibitor' OR 'hiv protease inhibitors'/exp OR 'hiv protease inhibitors' OR 'human immunodeficiency virus proteinase inhibitor'/exp OR 'human immunodeficiency virus proteinase inhibitor' OR 'lopinavir'/exp OR 'lopinavir' OR 'lopinavir plus ritonavir'/exp OR 'lopinavir plus ritonavir' OR 'ritonavir'/exp OR 'ritonavir' OR 'favipiravir'/exp OR 'favipiravir' OR 'antivirus agent'/exp OR 'antiviral' OR 'oseltamivir'/exp OR 'oseltamivir' OR 'antiviral agent' OR 'antivirus agent') AND [embase]/lim
	#3 #1 AND #2
Cochrane Library	#1 severe acute respiratory syndrome coronavirus OR severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 OR SARS-CoV-2 OR SARS CoV 2
	OR SARS-CoV 2 OR coronavirus disease 2019 OR COVID 19 OR COVID 19 OR nCoV 2019 in All Text
	#2 (antiretroviral agent OR Anti Retroviral Agents OR HIV Fusion Inhibitors OR fusion inhibitor OR HIV Integrase Inhibitors OR HIV Protease Inhibitors OR Protease Inhibitors OR Lopinavir OR lopinavir-ritonavir drug combination OR lopinavir ritonavir OR Ritonavir OR favipiravir OR Oseltamivir) in All Text - (Word variations have been searched)
	#3 #1 AND #2
meDrxiv	#1 (SARS CoV 2 OR COVID-19)
	#2 (antiretroviral agente OR Anti-Retroviral Agents OR HIV Fusion Inhibitors OR Protease Inhibitors)
	#3 #1 AND #2
OpenGrey	#1 (covid-19 OR SARS-CoV2 OR severe acute respiratory syndrome coronavirus)
	#2 (antiretroviral agents OR Anti Retroviral Agents OR HIV Fusion Inhibitors OR fusion inhibitor OR HIV Integrase Inhibitors OR HIV Protease Inhibitors OR Protease Inhibitors)
	#3 #1 AND #2
ClinicalTrials.gov	covid-19 OR sars-cov-2 OR sars-cov OR novel coronavirus

Pergunta 5 - Corticoides comparados a não utilizar em paciente com infecção por COVID-19

Data da busca: 27 de abril de 2020

Base de dados Estratégia de busca Medline (via Pubmed®) #1 ((((novel coronavirus OR covid-19 OR covid 19 OR covid - 19 OR sars-cov-2 OR sarscov 2)))) #2 ("Adrenal Cortex Hormones"[Mesh] OR "Hydrocortisone"[Mesh] OR "Prednisone"[Mesh] OR "Prednisolone"[Mesh] OR "Beclomethasone"[Mesh] OR "Fluticasone"[Mesh] OR "Budesonide"[Mesh] OR corticosteroids OR "Methylprednisolone"[Mesh] OR methylprednisolone OR corticoids OR cortisol OR Hydrocortisone OR prednisone OR prednisolone OR beclomethasone OR fluticasone OR budesonide) #3 #1 AND #2 Embase #1 ('corticosteroid'/exp OR 'corticosteroid' OR 'hydrocortisone'/exp OR 'hydrocortisone' OR 'prednisone'/exp OR 'prednisone' OR 'prednisolone'/exp OR 'prednisolone' OR 'beclomethasone'/exp OR 'beclomethasone' OR 'fluticasone'/exp OR 'fluticasone' OR 'budesonide'/exp OR 'budesonide' OR 'corticosteroids'/exp OR 'corticosteroids' OR 'methylprednisolone'/exp OR 'methylprednisolone' OR 'corticoids' OR 'cortisol'/exp OR 'cortisol') AND [embase]/lim #2 'sars-related coronavirus'/exp OR 'sars-related coronavirus' OR 'covid 19' OR 'covid-19' OR 'novel coronavirus' OR 'sars-cov2' OR 'sars-ncov' OR 'sars-cov-2' #3 #1 AND #2 Cochrane Library #1 MeSH descriptor: [Coronavirus] explode all trees #2 "COVID-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses) OR "Munia coronavirus HKU13" OR (Coronavirus HKU15) OR (Coronavirus, Rabbit) OR (Rabbit Coronavirus) OR (Coronaviruses, Rabbit) OR (Rabbit Coronaviruses) OR "Bulbul coronavirus HKU11" OR "Thrush coronavirus HKU12" OR "SARS CoV" #3 MeSH descriptor: [SARS Virus] explode all trees #4 #1 OR #2 OR #3 #5 MeSH descriptor: [Glucocorticoids] explode all trees OR corticosteroid OR Glucocorticoids OR hydrocortisone OR MeSH descriptor: [Hydroxycorticosteroids] explode all trees OR Hydroxycorticosteroids OR MeSH descriptor: [Prednisone] explode all trees OR MeSH descriptor: [Beclomethasone] explode all trees OR Beclomethasone OR MeSH descriptor: [Fluticasone] explode all trees OR Fluticasone OR MeSH descriptor: [Budesonide] explode all trees OR Budesonide OR MeSH Descriptor:[Methylprednisolone] explode all trees OR Methylprednisolone OR MeSH descriptor: [Hydrocortisone] explode all trees OR cortisol OR Hydrocortisone #6 #4 AND #5 meDrxiv #1("SARS CoV" OR "SARS CoV 2" OR "COVID-19") #2 (corticosteroid OR hydrocortisone OR prednisone OR beclomethasone OR budesonide OR fluticasone OR methylprednisolone OR cortisol) #3 #1 AND #2 OpenGrey #1 (corticosteroid OR hydrocortisone OR prednisone OR beclomethasone OR budesonide OR fluticasone OR methylprednisolone OR cortisol) #2. (covid-19 OR SARS-CoV2 OR SARS-CoV OR severe acute respiratory syndrome coronavirus) #3 #1 AND #2 ClinicalTrials.gov corticosteroid OR hydrocortisone OR prednisone OR beclomethasone OR budesonide OR fluticasone OR methylprednisolone OR cortisol | COVID 19 OR COVID-19 OR SARS-CoV 2 OR SARS-CoV-2 OR nCoV 2019 OR severe acute respiratory syndrome coronavirus 2

Base de dados	Estratégia de busca
Medline (via Pubmed®)	#1 ((((novel coronavirus OR covid-19 OR covid 19 OR covid - 19 OR sars-cov-2 OR sarscov 2))))
	#2 ("Adrenal Cortex Hormones"[Mesh] OR "Hydrocortisone"[Mesh] OR "Prednisone"[Mesh] OR "Prednisolone"[Mesh] OR "Beclomethasone"[Mesh] OR "Fluticasone"[Mesh] OR "Budesonide"[Mesh] OR corticosteroids OR "Methylprednisolone"[Mesh] OR methylprednisolone OR corticoids OR cortisol OR Hydrocortisone OR prednisone OR prednisolone OR beclomethasone OR fluticasone OR budesonide)
	#3 #1 AND #2
Embase	#1 ('corticosteroid'/exp OR 'corticosteroid' OR 'hydrocortisone'/exp OR 'hydrocortisone' OR 'prednisone'/exp OR 'prednisone' OR 'prednisolone'/exp OR 'prednisolone' OR 'beclomethasone'/exp OR 'beclomethasone' OR 'fluticasone'/exp OR 'fluticasone' OR 'budesonide'/exp OR 'budesonide' OR 'corticosteroids'/exp OR 'corticosteroids' OR 'methylprednisolone'/exp OR 'methylprednisolone' OR 'corticoids' OR 'cortisol'/exp OR 'cortisol') AND [embase]/lim
	#2 'sars-related coronavirus'/exp OR 'sars-related coronavirus' OR 'covid 19' OR 'covid-19' OR 'novel coronavirus' OR 'sars-cov2' OR 'sars-ncov' OR 'sars-cov-2'
	#3 #1 AND #2
Cochrane Library	#1 MeSH descriptor: [Coronavirus] explode all trees
	#2 "COVID-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses) OR "Munia coronavirus HKU13" OR (Coronavirus HKU15) OR (Coronavirus, Rabbit) OR (Rabbit Coronavirus) OR (Coronaviruses, Rabbit) OR (Rabbit Coronaviruses) OR "Bulbul coronavirus HKU11" OR "Thrush coronavirus HKU12" OR "SARS CoV"
	#3 MeSH descriptor: [SARS Virus] explode all trees
	#4 #1 OR #2 OR #3
	#5 MeSH descriptor: [Glucocorticoids] explode all trees OR corticosteroid OR Glucocorticoids OR hydrocortisone OR MeSH descriptor: [Hydroxycorticosteroids] explode all trees OR Hydroxycorticosteroids OR MeSH descriptor: [Prednisone] explode all trees OR MeSH descriptor: [Beclomethasone] explode all trees OR Beclomethasone OR MeSH descriptor: [Fluticasone] explode all trees OR Fluticasone OR MeSH descriptor: [Budesonide] explode all trees OR Budesonide OR MeSH Descriptor:[Methylprednisolone] explode all trees OR Methylprednisolone OR MeSH descriptor: [Hydrocortisone] explode all trees OR cortisol OR Hydrocortisone
	#6 #4 AND #5
meDrxiv	#1("SARS CoV" OR "SARS CoV 2" OR "COVID-19")
	#2 (corticosteroid OR hydrocortisone OR prednisone OR beclomethasone OR budesonide OR fluticasone OR methylprednisolone OR cortisol)
	#3 #1 AND #2
OpenGrey	#1 (corticosteroid OR hydrocortisone OR prednisone OR beclomethasone OR budesonide OR fluticasone OR methylprednisolone OR cortisol)
	#2. (covid-19 OR SARS-CoV2 OR SARS-CoV OR severe acute respiratory syndrome coronavirus)
	#3 #1 AND #2
ClinicalTrials.gov	corticosteroid OR hydrocortisone OR prednisone OR beclomethasone OR budesonide OR fluticasone OR methylprednisolone OR cortisol | COVID 19 OR COVID-19 OR SARS-CoV 2 OR SARS-CoV-2 OR nCoV 2019 OR severe acute respiratory syndrome coronavirus 2

Pergunta 6 - Tocilizumabe comparado a não utilizar em paciente com infecção por COVID-19

Data da busca: 22 de abril de 2020

Base de dados Estratégia de busca Medline ((Coronavirus disease 2019 OR covid-19 OR covid 19 OR nCoV-2019 OR Severe acute respiratory syndrome coronavirus OR SARS-Cov-2 OR SARS-CoV2)) AND ("tocilizumab" [Supplementary Concept] OR tocilizumab OR tocilizumabe) Embase ('coronavirus disease 2019'/exp OR 'coronavirus disease 2019' OR 'covid-19' OR 'covid 19'/exp OR 'covid 19' OR 'ncov-2019' OR 'severe acute respiratory syndrome coronavirus'/exp OR 'severe acute respiratory syndrome coronavirus' OR 'sars-cov-2' OR 'sars-cov2') AND [embase]/lim AND ('tocilizumab'/exp OR 'tocilizumab') AND [embase]/lim ClinicalTrials tocilizumab | COVID-19 OR SARS-CoV-2 OR nov-2019 OR COVID 19

Base de dados	Estratégia de busca
Medline	((Coronavirus disease 2019 OR covid-19 OR covid 19 OR nCoV-2019 OR Severe acute respiratory syndrome coronavirus OR SARS-Cov-2 OR SARS-CoV2)) AND ("tocilizumab" [Supplementary Concept] OR tocilizumab OR tocilizumabe)
Embase	('coronavirus disease 2019'/exp OR 'coronavirus disease 2019' OR 'covid-19' OR 'covid 19'/exp OR 'covid 19' OR 'ncov-2019' OR 'severe acute respiratory syndrome coronavirus'/exp OR 'severe acute respiratory syndrome coronavirus' OR 'sars-cov-2' OR 'sars-cov2') AND [embase]/lim
	AND
	('tocilizumab'/exp OR 'tocilizumab') AND [embase]/lim
ClinicalTrials	tocilizumab | COVID-19 OR SARS-CoV-2 OR nov-2019 OR COVID 19

Pergunta 7 - Heparinas comparadas a não utilizar em paciente com infecção por COVID-19

Data da busca: 30 de abril de 2020

Base de dados Estratégia de busca Cochrane Library #1 MeSH descriptor: [Coronavirus] explode all trees #2 "COVID-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses) OR "Munia coronavirus HKU13" OR (Coronavirus HKU15) OR (Coronavirus, Rabbit) OR (Rabbit Coronavirus) OR (Coronaviruses, Rabbit) OR (Rabbit Coronaviruses) OR "Bulbul coronavirus HKU11" OR "Thrush coronavirus HKU12" #3 #1 OR #2 #4 Review or Trials Embase #1 'coronaviridae'/exp OR 'coronavirus' OR 'coronaviridae' OR 'covid-19' OR covid OR coronavirus OR 'sars cov 2' OR coronaviruses OR deltacoronavirus OR deltacoronaviruses OR 'munia coronavirus hku13' OR (Coronavirus HKU15) OR (Coronavirus, Rabbit) OR (Rabbit Coronavirus) OR (Coronaviruses, Rabbit) OR (Rabbit Coronaviruses) OR 'bulbul coronavirus hku11' OR 'thrush coronavirus hku12' #2 'anticoagulant agent'/exp OR anticoagulants OR anticoagulant OR (Anticoagulation Agents) OR (Agents, Anticoagulation) OR (Anticoagulant Agents) OR (Agents, Anticoagulant) OR (Anticoagulant Drugs) OR (Drugs, Anticoagulant) OR (Indirect Thrombin Inhibitors) OR (Inhibitors, Indirect Thrombin) OR (Thrombin Inhibitors, Indirect) #3 'heparin'/exp OR heparin OR (Unfractionated Heparin) OR (Heparin, Unfractionated) OR (Heparinic Acid) OR Liquaemin OR (Sodium Heparin) OR (Heparin, Sodium) OR (Heparin Sodium) OR (alpha-Heparin) OR (alpha Heparin) #4 'low molecular weight heparin'/exp OR (Heparin, Low-Molecular-Weight) OR (Heparin, Low Molecular Weight) OR 'lmwh' OR (Low Molecular Weight Heparin) OR (Low-Molecular-Weight Heparin) #5 'enoxaparin'/exp OR enoxaparin OR enoxaparine OR 'pk-10,169' OR 'pk 10,169' OR 'pk10,169' OR 'pk-10169' OR 'pk 10169' OR 'pk10169' OR 'emt-967' OR 'emt 967' OR 'emt967' OR lovenox OR clexane OR 'emt-966' OR 'emt 966' OR 'emt966' #6 #2 OR #3 OR #4 OR #5 #7 #1 AND #6 #8 #7 AND [embase]/lim NOT ([embase]/lim AND [medline]/lim) meDrxiv "Heparin OR enoxaparin OR anticoagulant OR anticoagulants" (Abstract or Title) MEDLINE (via PubMed®) #1 "Coronavirus"[Mesh] OR "COVID-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses) OR "Munia coronavirus HKU13" OR (Coronavirus HKU15) OR (Coronavirus, Rabbit) OR (Rabbit Coronavirus) OR (Coronaviruses, Rabbit) OR (Rabbit Coronaviruses) OR "Bulbul coronavirus HKU11" OR "Thrush coronavirus HKU12" #2 "Anticoagulants"[Mesh] OR Anticoagulants OR Anticoagulant OR (Anticoagulation Agents) OR (Agents, Anticoagulation) OR (Anticoagulant Agents) OR (Agents, Anticoagulant) OR (Anticoagulant Drugs) OR (Drugs, Anticoagulant) OR (Indirect Thrombin Inhibitors) OR (Inhibitors, Indirect Thrombin) OR (Thrombin Inhibitors, Indirect) #3 "Heparin"[Mesh] OR Heparin OR (Unfractionated Heparin) OR (Heparin, Unfractionated) OR (Heparinic Acid) OR Liquaemin OR (Sodium Heparin) OR (Heparin, Sodium) OR (Heparin Sodium) OR (alpha-Heparin) OR (alpha Heparin) #4 "Heparin, Low-Molecular-Weight"[Mesh] OR (Heparin, Low-Molecular-Weight) OR (Heparin, Low Molecular Weight) OR "LMWH" OR (Low Molecular Weight Heparin) OR (Low-Molecular-Weight Heparin) #5 "Enoxaparin"[Mesh] OR Enoxaparin OR Enoxaparine OR "PK-10,169" OR "PK 10,169" OR "PK10,169" OR "PK-10169" OR "PK 10169" OR "PK10169" OR "EMT-967" OR "EMT 967" OR "EMT967" OR Lovenox OR Clexane OR "EMT-966" OR "EMT 966" OR "EMT966" #6 "Nadroparin"[Mesh] OR Nadroparine OR "Nadroparin Calcium" OR "Calcium, Nadroparin" OR Fraxiparin OR Fraxiparine #7 "Dalteparin"[Mesh]" OR Tedelparin OR "Dalteparin Sodium" OR "Sodium, Dalteparin" OR Fragmin OR Fragmine #8 #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 #9 #1 AND #8 OpenGrey #1 "COVID-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR "SARS-CoV-2" OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses) OR "SARS CoV 2" ClinicalTrials.gov #1 "COVID-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses) #2 (Anticoagulants) OR Heparin OR (Heparin, Low-Molecular-Weight) OR (Enoxaparin) #3 #1 AND #2 WHO Trial Registry Network COVID-19 #1 (Anticoagulants) OR (Anticoagulant) #2 Heparin #3 (Heparin, Low-Molecular-Weight) OR Enoxaparin #4 #3 OR #2 OR #1

Base de dados	Estratégia de busca
Cochrane Library	#1 MeSH descriptor: [Coronavirus] explode all trees
	#2 "COVID-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses) OR "Munia coronavirus HKU13" OR (Coronavirus HKU15) OR (Coronavirus, Rabbit) OR (Rabbit Coronavirus) OR (Coronaviruses, Rabbit) OR (Rabbit Coronaviruses) OR "Bulbul coronavirus HKU11" OR "Thrush coronavirus HKU12"
	#3 #1 OR #2
	#4 Review or Trials
Embase	#1 'coronaviridae'/exp OR 'coronavirus' OR 'coronaviridae' OR 'covid-19' OR covid OR coronavirus OR 'sars cov 2' OR coronaviruses OR deltacoronavirus OR deltacoronaviruses OR 'munia coronavirus hku13' OR (Coronavirus HKU15) OR (Coronavirus, Rabbit) OR (Rabbit Coronavirus) OR (Coronaviruses, Rabbit) OR (Rabbit Coronaviruses) OR 'bulbul coronavirus hku11' OR 'thrush coronavirus hku12'
	#2 'anticoagulant agent'/exp OR anticoagulants OR anticoagulant OR (Anticoagulation Agents) OR (Agents, Anticoagulation) OR (Anticoagulant Agents) OR (Agents, Anticoagulant) OR (Anticoagulant Drugs) OR (Drugs, Anticoagulant) OR (Indirect Thrombin Inhibitors) OR (Inhibitors, Indirect Thrombin) OR (Thrombin Inhibitors, Indirect)
	#3 'heparin'/exp OR heparin OR (Unfractionated Heparin) OR (Heparin, Unfractionated) OR (Heparinic Acid) OR Liquaemin OR (Sodium Heparin) OR (Heparin, Sodium) OR (Heparin Sodium) OR (alpha-Heparin) OR (alpha Heparin)
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	#6 #2 OR #3 OR #4 OR #5
	#7 #1 AND #6
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meDrxiv	"Heparin OR enoxaparin OR anticoagulant OR anticoagulants" (Abstract or Title)
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	#8 #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7
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OpenGrey	#1 "COVID-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR "SARS-CoV-2" OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses) OR "SARS CoV 2"
ClinicalTrials.gov	#1 "COVID-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses)
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	#3 #1 AND #2
WHO Trial Registry Network COVID-19	#1 (Anticoagulants) OR (Anticoagulant)
	#2 Heparin
	#3 (Heparin, Low-Molecular-Weight) OR Enoxaparin
	#4 #3 OR #2 OR #1

Pergunta 8 - Antibioticoterapia comparada a não utilizar em paciente com COVID-19 sem evidência de infecção bacteriana

Data da busca: 27 de abril de 2020

Base de dados Estratégia de busca MEDLINE (via PubMed®) #1 "Coronavirus"[Mesh] OR "Covid-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses)OR "Munia coronavirus HKU13" OR (Coronavirus HKU15) OR (Coronavirus, Rabbit) OR (Rabbit Coronavirus) OR (Coronaviruses, Rabbit) OR (Rabbit Coronaviruses) OR "Bulbul coronavirus HKU11" OR "Thrush coronavirus HKU12" OR "novel coronavirus" OR "covid 19" OR "sarscov 2" OR "Betacoronavirus*" #2 "Anti-Bacterial Agents" [mesh] OR "Anti-Bacterial Agents" OR "Agents, Anti-Bacterial" OR "Anti-Bacterial Agents" OR "Antibacterial Agents" OR "Agents, Antibacterial" OR "Anti-Bacterial Compounds" OR "Anti-Bacterial Compounds" OR "Compounds, Anti-Bacterial" OR "Bacteriocidal Agents" OR "Agents, Bacteriocidal" OR "Bacteriocides" OR "Anti-Mycobacterial Agents" OR "Agents, Anti-Mycobacterial" OR "Anti Mycobacterial Agents" OR "Antimycobacterial Agents" OR "Agents, Antimycobacterial" OR "Antibiotics" OR "Antibiotic" OR "antimicrobials" OR "antibacterials" OR "Azithromycin" [mesh] OR "Azythromycin" OR "Sumamed" OR "Toraseptol" OR "Vinzam" OR "CP-62993" OR "CP 62993" OR "CP62993" OR "Zithromax" OR "Azitrocin" OR "Azadose" OR "Ultreon" OR "Zitromax" OR "Azithromycin Dihydrate" OR "Dihydrate, Azithromycin" OR "Azithromycin Monohydrate" OR "Monohydrate, Azithromycin" OR "Goxal" OR "Zentavion" OR "Vancomycin" [mesh] OR "Vancomycin" OR "Ceftriaxone" [mesh] OR "Ceftriaxone" OR "Cefepime" [mesh] OR "Cefepime" OR "Levofloxacin" [mesh] OR "Levofloxacin" OR "Fluoroquinolones" [mesh] OR "Fluoroquinolones" OR "Amoxicillin" [mesh] OR "Amoxicillin" OR "Ciprofloxacin" [mesh] OR "Ciprofloxacin" OR "Cephalexin" [mesh] OR "Cephalexin" OR "Tetracycline" [mesh] OR "Tetracycline" #3 #1 AND #2 Embase #1 ('sars-related coronavirus'/exp OR 'sars-related coronavirus' OR 'covid 19' OR 'covid-19' OR 'novel coronavirus' OR 'sars-cov2' OR 'sars-ncov' OR 'sars-cov-2') AND [embase]/lim #2 'tetracycline'/exp OR 'cefalexin'/exp OR 'ciprofloxacin'/exp OR 'amoxicillin'/exp OR 'quinolone derivative'/exp OR 'levofloxacin'/exp OR 'cefepime'/exp OR 'ceftriaxone'/exp OR 'vancomycin'/exp OR 'antibiotic agent'/exp OR 'azithromycin'/exp OR 'Antibiotics' OR 'Antibiotic' #3 #1 AND #2 Cochrane # 1 MeSH descriptor: [SARS Virus] explode all trees #2 MeSH descriptor: [SARS Virus] explode all trees #3 "Covid-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses) OR "Munia coronavirus HKU13" OR (Coronavirus HKU15) OR (Coronavirus, Rabbit) OR (Rabbit Coronavirus) OR (Coronaviruses, Rabbit) OR (Rabbit Coronaviruses) OR "Bulbul coronavirus HKU11" OR "Thrush coronavirus HKU12" #4 #1 OR #2 OR #3 #5 MeSH descriptor: [Anti-Bacterial Agents] explode all trees #6 MeSH descriptor: [Azithromycin] explode all trees #7 MeSH descriptor: [Azithromycin] explode all trees #8 MeSH descriptor: [Ceftriaxone] explode all trees #9 MeSH descriptor: [Cefepime] explode all trees #10 MeSH descriptor: [Cefepime] explode all trees #11 MeSH descriptor: [Fluoroquinolones] explode all trees #12 MeSH descriptor: [Amoxicillin] explode all trees #13 MeSH descriptor: [Ciprofloxacin] explode all trees #14 MeSH descriptor: [Cephalexin] explode all trees #15 MeSH descriptor: [Tetracyclines] explode all trees #16 MeSH descriptor: [Doxycycline] explode all trees #17 #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 #18 #4 AND #17 meDrxiv (SARS CoV OR SARS CoV 2 OR Covid-19) AND ("Anti-Bacterial Agents" OR antibiotics) OpenGrey (covid19 OR SARS-CoV2 OR SARS-CoV OR MERS-CoV OR severe acute respiratory syndrome coronavirus OR middle east respiratory syndrome coronavirus) AND antibiotics ClinicalTrials.gov COVID 19 OR Covid-19 OR SARS-CoV 2 OR SARS-CoV-2 OR nCoV 2019 OR severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 /

Base de dados	Estratégia de busca
MEDLINE (via PubMed®)	#1 "Coronavirus"[Mesh] OR "Covid-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR (Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses)OR "Munia coronavirus HKU13" OR (Coronavirus HKU15) OR (Coronavirus, Rabbit) OR (Rabbit Coronavirus) OR (Coronaviruses, Rabbit) OR (Rabbit Coronaviruses) OR "Bulbul coronavirus HKU11" OR "Thrush coronavirus HKU12" OR "novel coronavirus" OR "covid 19" OR "sarscov 2" OR "Betacoronavirus*"
	#2 "Anti-Bacterial Agents" [mesh] OR "Anti-Bacterial Agents" OR "Agents, Anti-Bacterial" OR "Anti-Bacterial Agents" OR "Antibacterial Agents" OR "Agents, Antibacterial" OR "Anti-Bacterial Compounds" OR "Anti-Bacterial Compounds" OR "Compounds, Anti-Bacterial" OR "Bacteriocidal Agents" OR "Agents, Bacteriocidal" OR "Bacteriocides" OR "Anti-Mycobacterial Agents" OR "Agents, Anti-Mycobacterial" OR "Anti Mycobacterial Agents" OR "Antimycobacterial Agents" OR "Agents, Antimycobacterial" OR "Antibiotics" OR "Antibiotic" OR "antimicrobials" OR "antibacterials" OR "Azithromycin" [mesh] OR "Azythromycin" OR "Sumamed" OR "Toraseptol" OR "Vinzam" OR "CP-62993" OR "CP 62993" OR "CP62993" OR "Zithromax" OR "Azitrocin" OR "Azadose" OR "Ultreon" OR "Zitromax" OR "Azithromycin Dihydrate" OR "Dihydrate, Azithromycin" OR "Azithromycin Monohydrate" OR "Monohydrate, Azithromycin" OR "Goxal" OR "Zentavion" OR "Vancomycin" [mesh] OR "Vancomycin" OR "Ceftriaxone" [mesh] OR "Ceftriaxone" OR "Cefepime" [mesh] OR "Cefepime" OR "Levofloxacin" [mesh] OR "Levofloxacin" OR "Fluoroquinolones" [mesh] OR "Fluoroquinolones" OR "Amoxicillin" [mesh] OR "Amoxicillin" OR "Ciprofloxacin" [mesh] OR "Ciprofloxacin" OR "Cephalexin" [mesh] OR "Cephalexin" OR "Tetracycline" [mesh] OR "Tetracycline"
	#3 #1 AND #2
Embase	#1 ('sars-related coronavirus'/exp OR 'sars-related coronavirus' OR 'covid 19' OR 'covid-19' OR 'novel coronavirus' OR 'sars-cov2' OR 'sars-ncov' OR 'sars-cov-2') AND [embase]/lim
	#2 'tetracycline'/exp OR 'cefalexin'/exp OR 'ciprofloxacin'/exp OR 'amoxicillin'/exp OR 'quinolone derivative'/exp OR 'levofloxacin'/exp OR 'cefepime'/exp OR 'ceftriaxone'/exp OR 'vancomycin'/exp OR 'antibiotic agent'/exp OR 'azithromycin'/exp OR 'Antibiotics' OR 'Antibiotic'
	#3 #1 AND #2
Cochrane	# 1 MeSH descriptor: [SARS Virus] explode all trees
	#2 MeSH descriptor: [SARS Virus] explode all trees
	#3 "Covid-19" OR (COVID) OR (Coronavirus) OR (SARS-CoV-2) OR
	(Coronaviruses) OR (Deltacoronavirus) OR (Deltacoronaviruses) OR
	"Munia coronavirus HKU13" OR (Coronavirus HKU15) OR
	(Coronavirus, Rabbit) OR (Rabbit Coronavirus) OR (Coronaviruses,
	Rabbit) OR (Rabbit Coronaviruses) OR "Bulbul coronavirus HKU11"
	OR "Thrush coronavirus HKU12"
	#4 #1 OR #2 OR #3
	#5 MeSH descriptor: [Anti-Bacterial Agents] explode all trees
	#6 MeSH descriptor: [Azithromycin] explode all trees
	#7 MeSH descriptor: [Azithromycin] explode all trees
	#8 MeSH descriptor: [Ceftriaxone] explode all trees
	#9 MeSH descriptor: [Cefepime] explode all trees
	#10 MeSH descriptor: [Cefepime] explode all trees
	#11 MeSH descriptor: [Fluoroquinolones] explode all trees
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	#13 MeSH descriptor: [Ciprofloxacin] explode all trees
	#14 MeSH descriptor: [Cephalexin] explode all trees
	#15 MeSH descriptor: [Tetracyclines] explode all trees
	#16 MeSH descriptor: [Doxycycline] explode all trees
	#17 #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16
	#18 #4 AND #17
meDrxiv	(SARS CoV OR SARS CoV 2 OR Covid-19) AND ("Anti-Bacterial Agents" OR antibiotics)
OpenGrey	(covid19 OR SARS-CoV2 OR SARS-CoV OR MERS-CoV OR severe acute respiratory syndrome coronavirus OR middle east respiratory syndrome coronavirus) AND antibiotics
ClinicalTrials.gov	COVID 19 OR Covid-19 OR SARS-CoV 2 OR SARS-CoV-2 OR nCoV 2019 OR severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 /

Apêndice 3 - Avaliação da certeza da evidência, de acordo com o sistema Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE)

Pergunta 1 - Cloroquina e/ou hidroxicloroquina comparadas a tratamento convencional em paciente com infecção por COVID-19

Bibliografia: Chen et al., 2020⁽¹⁾; Chen et al., 2020⁽²⁾; Tang et al., 2020⁽³⁾; Gautret et al., 2020⁽⁴⁾; Mercuro et al., 2020⁽⁵⁾; Geleris et al., 2020⁽⁶⁾

Avaliação da certeza Número de pacientes Efeito Certeza Importância Número dos estudos Delineamento do estudo Risco de viés Inconsistência Evidência indireta Imprecisão Outras considerações Cloroquina e/ou hidroxicloroquina Tratamento convencional Relativo (IC95%) Absoluto (IC95%) Mortalidade relacionada com COVID-19 (seguimento: média de 14 dias) 1 Ensaios clínicos randomizados Muito grave* Não grave Não grave Grave† Nenhum Os autores não relataram mortes nos dois grupos aos 14 dias de acompanhamento ⨁◯◯◯Muito baixa Crítico Tempo até a intubação ou morte (seguimento: mediana de 22,5 dias) 1 Estudo observacional Grave‡ Não grave Não grave Grave§ 262/811(32,3%) 84/565 (14,9%) HR = 1,00(0,76 para 1,32) 0 menos por 1 (de 66 menos para 79 mais) ⨁⨁◯◯Baixa Crítico Eventos adversos - quaisquer (seguimento: média de 14 dias) 3 Ensaios clínicos randomizados Muito grave¶ Não grave Não grave Grave|| Nenhum Chen et al.,2020(1): houve três eventos adversos menores no grupo controle (aumento da creatinina, anemia e elevação do aspartato aminotransferase) e quatro eventos adversos menores no grupo hidroxicloroquina (diarreia: 2; interrupção do tratamento devido à deterioração do estado clínico: 1; e elevação do aspartato aminotransferase: 1)Chen et al., 2020(2): dois eventos adversos menores no grupo hidroxicloroquina: rash cutâneo (1) e cefaleia (1)Tang et al., 2020(3): 30% dos participantes no grupo hidroxicloroquina apresentaram eventos adversos e 8,8% no grupo controle. Evento adverso mais comum foi diarreia (10%) ⨁◯◯◯Muito baixa Crítico Desfecho laboratorial: negativação de detecção viral (PCR) 2 Ensaios clínicos randomizados Muito grave¶ Não grave Não grave# Grave†† Nenhum 51/90(56,7%) 54/90(60,0%) RR 0.94(0,78 para 1,13) 36 menos por 1.000(de 132 menos para 78 mais) ⨁⨁◯◯Muito baixa Importante Desfecho laboratorial: tempo para negativação de detecção viral (PCR) (seguimento: média de 7 dias) 2 Ensaios clínicos randomizados Muito grave¶ Não grave Não grave Grave†† Nenhum Chen et al., 2020(2): não foram relatados dados suficientes para análises. Duração média de infecção no grupo hidroxicloroquina foi de 4 dias (primeiro quartil = 1; terceiro quartil = 9) versus 2 dias (primeiro quartil = 1; terceiro quartil = 4) no grupo controleTang et al., 2020(3): hidroxicloroquina: mediana 8 dias. Controle: mediana 7 dias (HR = 0,846; IC95% 0,58 - 1,23; p = 0,341). ⨁⨁◯◯Muito baixa Importante Eventos adversos: prolongamento QT 1 Estudo observacional Grave‡‡ Não grave Não grave Grave§§ Nenhum 7/37 pacientes (19%) dos pacientes que receberam hidroxicloroquina (monoterapia) desenvolveram intervalo QT ≥ 500 milissegundos. Três pacientes (3%) tiveram mudança em QTc ≥ 60 milissegundos (Mercuro et al, 2020(5)) ⨁⨁◯◯Muito baixa Crítico IC95% - intervalo de confiança de 95%; PCR - reação da cadeia da polimerase; HR - hazard ratio. *
†
‡
§
¶
||
#
**
††
‡‡
§§

Avaliação da certeza							Número de pacientes		Efeito		Certeza	Importância
Número dos estudos	Delineamento do estudo	Risco de viés	Inconsistência	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Cloroquina e/ou hidroxicloroquina	Tratamento convencional	Relativo (IC95%)	Absoluto (IC95%)
Mortalidade relacionada com COVID-19 (seguimento: média de 14 dias)
1	Ensaios clínicos randomizados	Muito grave*	Não grave	Não grave	Grave†	Nenhum	Os autores não relataram mortes nos dois grupos aos 14 dias de acompanhamento				⨁◯◯◯ Muito baixa	Crítico
Tempo até a intubação ou morte (seguimento: mediana de 22,5 dias)
1	Estudo observacional	Grave‡	Não grave	Não grave	Grave§		262/811 (32,3%)	84/565 (14,9%)	HR = 1,00 (0,76 para 1,32)	0 menos por 1 (de 66 menos para 79 mais)	⨁⨁◯◯ Baixa	Crítico
Eventos adversos - quaisquer (seguimento: média de 14 dias)
3	Ensaios clínicos randomizados	Muito grave¶	Não grave	Não grave	Grave||	Nenhum	Chen et al.,2020(1): houve três eventos adversos menores no grupo controle (aumento da creatinina, anemia e elevação do aspartato aminotransferase) e quatro eventos adversos menores no grupo hidroxicloroquina (diarreia: 2; interrupção do tratamento devido à deterioração do estado clínico: 1; e elevação do aspartato aminotransferase: 1) Chen et al., 2020(2): dois eventos adversos menores no grupo hidroxicloroquina: rash cutâneo (1) e cefaleia (1) Tang et al., 2020(3): 30% dos participantes no grupo hidroxicloroquina apresentaram eventos adversos e 8,8% no grupo controle. Evento adverso mais comum foi diarreia (10%)				⨁◯◯◯ Muito baixa	Crítico
Desfecho laboratorial: negativação de detecção viral (PCR)
2	Ensaios clínicos randomizados	Muito grave¶	Não grave	Não grave#	Grave††	Nenhum	51/90 (56,7%)	54/90 (60,0%)	RR 0.94 (0,78 para 1,13)	36 menos por 1.000 (de 132 menos para 78 mais)	⨁⨁◯◯ Muito baixa	Importante
Desfecho laboratorial: tempo para negativação de detecção viral (PCR) (seguimento: média de 7 dias)
2	Ensaios clínicos randomizados	Muito grave¶	Não grave	Não grave	Grave††	Nenhum	Chen et al., 2020(2): não foram relatados dados suficientes para análises. Duração média de infecção no grupo hidroxicloroquina foi de 4 dias (primeiro quartil = 1; terceiro quartil = 9) versus 2 dias (primeiro quartil = 1; terceiro quartil = 4) no grupo controle Tang et al., 2020(3): hidroxicloroquina: mediana 8 dias. Controle: mediana 7 dias (HR = 0,846; IC95% 0,58 - 1,23; p = 0,341).				⨁⨁◯◯ Muito baixa	Importante
Eventos adversos: prolongamento QT
1	Estudo observacional	Grave‡‡	Não grave	Não grave	Grave§§	Nenhum	7/37 pacientes (19%) dos pacientes que receberam hidroxicloroquina (monoterapia) desenvolveram intervalo QT ≥ 500 milissegundos. Três pacientes (3%) tiveram mudança em QTc ≥ 60 milissegundos (Mercuro et al, 2020(5))				⨁⨁◯◯ Muito baixa	Crítico

• IC95% - intervalo de confiança de 95%; PCR - reação da cadeia da polimerase; HR - hazard ratio.
• ^*
  Desfecho duro, não influenciado pelo delineamento aberto do estudo. Para eventos adversos, devemos considerar o alto risco de viés de desempenho. Risco pouco claro de viés de detecção e seleção;
• ^†
  Estudo pequeno, nenhum evento foi observado nos dois grupos;
• ^‡
  risco de viés grave relacionado à seleção dos participação e classificação das intervenções;
• ^§
  intervalo de confiança amplo;
• ^¶
  alto risco de viés de desempenho. Risco pouco claro de viés de detecção e seleção;
• ^||
  pequeno tamanho amostral (92 pacientes), poucos eventos;
• ^#
  o ensaio clínico não randomizado também incluído nesta revisão [Gautret 2020⁽⁴⁾] relatou taxa de negativação de carga viral de 70% do grupo hidroxicloroquina versus 12,5% no grupo controle (p = 0,001, após 6 dias);
• ^**
  pequeno tamanho amostral, intervalo de confiança amplo, incluindo benefício e malefício importante;
• ^††
  pequeno tamanho amostral, poucos eventos;
• ^‡‡
  estudo não randomizado, não há comparador, mas assume-se que a taxa de prolongamento QT na ausência de tratamento tenha sido baixa;
• ^§§
  estudo com n pequeno.

Pergunta 2 - Hidroxicloroquina/cloroquina associada à azitromicina comparada a não utilizar em paciente com infecção por COVID-19

Bibliografia: Borba et al., 2020⁽⁷⁾; Million et al., 2020⁽⁸⁾; Lane et al., 2020⁽⁹⁾; Gautret et al., 2020⁽¹⁰⁾; Molina et al., 2020⁽¹¹⁾; Chorin et al., 2020⁽¹²⁾; Columbia University Kidney Transplant Program, 2020⁽¹³⁾; Gabriels et al., 2020⁽¹⁴⁾; Ramireddy et al., 2020⁽¹⁵⁾; Chang et al., 2020⁽¹⁶⁾; Gautret et al., 2020⁽⁴⁾

Avaliação da certeza Número de pacientes Efeito Certeza Importância Número dos estudos Delineamento do estudo Risco de viés Inconsistência Evidência indireta Imprecisão Outras considerações Hidroxicloroquina/cloroquina + azitromicina Não utilizar Relativo (IC95%) Absoluto (IC95%) Negativação de detecção viral (PCR) 3 Estudo observacional Grave* Não grave Não grave Não grave Nenhum Million et al., 2020(8): dos 1.061 pacientes avaliados, após 10 dias de tratamento com hidroxicloroquina + azitromicina, a persistência do derramamento viral foi observada em 47 pacientes (4,4%)Gautret et al.; 2020(4): o grupo hidroxicloroquina + azitromicina teve 100% de pacientes negativados (n = 6/6) em comparação ao grupo hidroxicloroquina 57,1% (n = 8/14)Gautret et al., 2020(10): dos 80 pacientes, após o tratamento hidroxicloroquina + azitromicina, observou-se queda rápida da carga viral nasofaríngea, com 83% de negativos no sétimo dia e 93% no oitavo dia† ⨁◯◯◯Muito baixa Importante Mortalidade cardiovascular 1 Estudo observacional Não grave Não grave Grave‡ Não grave Forte associação Lane et al., 2020(9): análise restrospectiva com 130 mil pacientes com artrite reumatoide mostrou risco de morte cardiovascular 119% maior em 30 dias (HR = 2,19; 1,22 - 3,94) com a hidroxicloroquina + azitromicina em comparação com hidroxicloroquina + azitromicina + amoxicilina ⨁⨁◯◯Baixa Crítico Mortalidade por todas as causas 6 Estudo observacional Grave§ Não grave Não grave Não grave Nenhum Efeito combinado de seis estudos observacionais (Million et al., 2020(8), Gautret et al., 2020(10), Molina et al., 2020(11), Chorin et al., 2020(12), Columbia University Kidney Transplant Program, 2020(13), Borba et al., 2020(7)) mostrou 35 mortes em um total de 1.342 pacientes incluídos ⨁◯◯◯Muito baixa Crítico Morbidade cardiovascular (arritmias, fibrilação atrial, alongamento QTc e insuficiência cardíaca) 6 Estudo observacional Não grave Não grave Grave* Não grave Forte associação Lane et al., 2020(9): análise restrospectiva com 130 mil pacientes com artrite reumatoide mostrou aumento no risco de angina (HR = 1,15; IC95% 1,05- 1,26) e insuficiência cardíaca (HR = 1,22; IC95% 1,02-1,45) com associação de hidroxicloroquina + azitromicina Million et al., 2020(8): dos 1.061 pacientes utilizando hidroxicloroquina + azitromicina, nenhum apresentou toxicidade cardíaca Borba et al., 2020(7): 11/73 pacientes tratados com alta e baixa doses de cloroquina + ceftriaxona + azitromicina apresentaram intervalo QTc > 500ms Chorin et al., 2020(12): dos 84 pacientes tratados utilizando hidroxicloroquina + azitromicina, 30% dos pacientes apresentaram aumento de QTc em mais de 40ms. Em 11% dos pacientes, o QTc aumentou para > 500ms Chang 2020(16): ao longo de 295 pacientes-dia, houve 28 alertas urgentes para 18 (15,4%) pacientes. A fibrilação atrial com resposta ventricular rápida foi a mais comum (15, 53,6%). Houve cinco (17,9%) alertas para QTc> 500ms Ramireddy et al., 2020(15): dos 98 pacientes incluídos no estudo, 61 pacientes fizeram uso de hidroxicloroquina + azitromicina. As alterações no QTc foram mais altas com a combinação dos dois fármacos, porém não significativas, quando comparadas com o grupo de pacientes que receberam só azitromicina (n=27)¶ ⨁⨁◯◯ Crítico IC95% - intervalo de confiança de 95%; PCR - reação da cadeia da polimerase; HR - hazard ratio. *
†
‡
§
¶

Avaliação da certeza							Número de pacientes		Efeito		Certeza	Importância
Número dos estudos	Delineamento do estudo	Risco de viés	Inconsistência	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Hidroxicloroquina/cloroquina + azitromicina	Não utilizar	Relativo (IC95%)	Absoluto (IC95%)
Negativação de detecção viral (PCR)
3	Estudo observacional	Grave*	Não grave	Não grave	Não grave	Nenhum	Million et al., 2020(8): dos 1.061 pacientes avaliados, após 10 dias de tratamento com hidroxicloroquina + azitromicina, a persistência do derramamento viral foi observada em 47 pacientes (4,4%) Gautret et al.; 2020(4): o grupo hidroxicloroquina + azitromicina teve 100% de pacientes negativados (n = 6/6) em comparação ao grupo hidroxicloroquina 57,1% (n = 8/14) Gautret et al., 2020(10): dos 80 pacientes, após o tratamento hidroxicloroquina + azitromicina, observou-se queda rápida da carga viral nasofaríngea, com 83% de negativos no sétimo dia e 93% no oitavo dia†				⨁◯◯◯ Muito baixa	Importante
Mortalidade cardiovascular
1	Estudo observacional	Não grave	Não grave	Grave‡	Não grave	Forte associação	Lane et al., 2020(9): análise restrospectiva com 130 mil pacientes com artrite reumatoide mostrou risco de morte cardiovascular 119% maior em 30 dias (HR = 2,19; 1,22 - 3,94) com a hidroxicloroquina + azitromicina em comparação com hidroxicloroquina + azitromicina + amoxicilina				⨁⨁◯◯ Baixa	Crítico
Mortalidade por todas as causas
6	Estudo observacional	Grave§	Não grave	Não grave	Não grave	Nenhum	Efeito combinado de seis estudos observacionais (Million et al., 2020(8), Gautret et al., 2020(10), Molina et al., 2020(11), Chorin et al., 2020(12), Columbia University Kidney Transplant Program, 2020(13), Borba et al., 2020(7)) mostrou 35 mortes em um total de 1.342 pacientes incluídos				⨁◯◯◯ Muito baixa	Crítico
Morbidade cardiovascular (arritmias, fibrilação atrial, alongamento QTc e insuficiência cardíaca)
6	Estudo observacional	Não grave	Não grave	Grave*	Não grave	Forte associação	Lane et al., 2020(9): análise restrospectiva com 130 mil pacientes com artrite reumatoide mostrou aumento no risco de angina (HR = 1,15; IC95% 1,05- 1,26) e insuficiência cardíaca (HR = 1,22; IC95% 1,02-1,45) com associação de hidroxicloroquina + azitromicina Million et al., 2020(8): dos 1.061 pacientes utilizando hidroxicloroquina + azitromicina, nenhum apresentou toxicidade cardíaca Borba et al., 2020(7): 11/73 pacientes tratados com alta e baixa doses de cloroquina + ceftriaxona + azitromicina apresentaram intervalo QTc > 500ms Chorin et al., 2020(12): dos 84 pacientes tratados utilizando hidroxicloroquina + azitromicina, 30% dos pacientes apresentaram aumento de QTc em mais de 40ms. Em 11% dos pacientes, o QTc aumentou para > 500ms Chang 2020(16): ao longo de 295 pacientes-dia, houve 28 alertas urgentes para 18 (15,4%) pacientes. A fibrilação atrial com resposta ventricular rápida foi a mais comum (15, 53,6%). Houve cinco (17,9%) alertas para QTc> 500ms Ramireddy et al., 2020(15): dos 98 pacientes incluídos no estudo, 61 pacientes fizeram uso de hidroxicloroquina + azitromicina. As alterações no QTc foram mais altas com a combinação dos dois fármacos, porém não significativas, quando comparadas com o grupo de pacientes que receberam só azitromicina (n=27)¶				⨁⨁◯◯	Crítico

• IC95% - intervalo de confiança de 95%; PCR - reação da cadeia da polimerase; HR - hazard ratio.
• ^*
  Gautret et al., 2020⁽⁴⁾ possui risco sério de viés para vários domínios considerados na avaliação;
• ^†
  o estudo Lane et al., 2020⁽⁹⁾ incluiu pacientes com artrite reumatoide;
• ^‡
  série de casos com dez pacientes. Após o tratamento com a combinação de hidroxicloroquina (600mg) + azitromicina (500 mg no primeiro dia, 250 nos próximos 4 dias), oito pacientes (80%; intervalo de confiança de 95% 49-94) apresentaram detecção viral positiva após avaliação com reação em cadeia da polimerase (Molina et al., 2020⁽¹¹⁾);
• ^§
  Borba, et al, 2020⁽⁷⁾ avaliaram hidroxicloroquina 600mg 2 vezes ao dia versus hidroxicloroquina 450mg 2 vezes ao dia (ambos os braços com associação com azitromicina), havendo interrupção precoce no grupo de dose alta por aumento de mortalidade;
• ^¶
  Gabriels et al., 2020: mulher de 72 anos com história de fibrilação atrial recebendo hidroxicloroquina + azitromicina realizou monitoramento de eletrocardiograma duas vezes por dia por telemetria. No segundo dia, depois da primeira dose do medicamento, paciente apresentou um episódio de arritmia. Paciente foi medicada e retornou ao ritmo sinusal. Seu tratamento com hidroxicloroquina + azitromicina foi continuado, sem mais eventos arrítmicos apresentando uma QTc estável; Molina et al., 2020⁽¹¹⁾: em 1/11 paciente, a combinação de hidroxicloroquina (600mg) + azitromicina (500 mg no primeiro dia, 250 nos próximos 4 dias) foi descontinuada após 4 dias devido a um prolongamento do intervalo QT de 405ms antes do tratamento para 460 e 470ms após a combinação

Pergunta 3 - Oseltamivir comparado a não utilizar em paciente com infecção por COVID-19

Bibliografia: Liu et al., 2020⁽¹⁷⁾

Avaliação da certeza Número de pacientes Efeito Certeza Importância Número dos estudos Delineamento do estudo Risco de viés Inconsistência Evidência indireta Imprecisão Outras considerações Oseltamivir Não utilizar Relativo (IC95%) Absoluto (IC95%) Melhora radiológica 1 Estudo observacional Grave* Não grave Não grave Não grave Nenhum Oseltamivir (55 pacientes) versus não uso (271 pacientes): 41,18% versus 43,34% ⨁◯◯◯Muito baixa Importante Mortalidade 1 Estudo observacional Grave* Não grave Não grave Não grave Nenhum 8/66 (12,1%) 84/516 (16,3%) RC = 0,713 (0,282 para 1,589) 41 menos por 1.000 (de 111 menos para 73 mais) ⨁◯◯◯Muito baixa Crítico IC95% - intervalo de confiança de 95%; RC - razão de chance. *

Avaliação da certeza							Número de pacientes		Efeito		Certeza	Importância
Número dos estudos	Delineamento do estudo	Risco de viés	Inconsistência	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Oseltamivir	Não utilizar	Relativo (IC95%)	Absoluto (IC95%)
Melhora radiológica
1	Estudo observacional	Grave*	Não grave	Não grave	Não grave	Nenhum	Oseltamivir (55 pacientes) versus não uso (271 pacientes): 41,18% versus 43,34%				⨁◯◯◯ Muito baixa	Importante
Mortalidade
1	Estudo observacional	Grave*	Não grave	Não grave	Não grave	Nenhum	8/66 (12,1%)	84/516 (16,3%)	RC = 0,713 (0,282 para 1,589)	41 menos por 1.000 (de 111 menos para 73 mais)	⨁◯◯◯ Muito baixa	Crítico

• IC95% - intervalo de confiança de 95%; RC - razão de chance.
• ^*
  Alto risco de viés devido a: seleção, comparabilidade, verificação da exposição, controle de confundidores e aferição dos desfechos.

Pergunta 4 - Lopinavir associado a ritonavir comparado a cuidados padrão em paciente com infecção por COVID-19

Bibliografia: Cao et al., 2020⁽¹⁸⁾; Li et al., 2020⁽¹⁹⁾; Deng et al., 2020⁽²⁰⁾; Ye et al., 2020⁽²¹⁾; Zhu et al., 2020⁽²²⁾; Shi et al., 2020⁽²³⁾; Liu et al., 2020⁽¹⁷⁾; Sun et al., 2020⁽²⁴⁾

Avaliação da certeza Número de pacientes Efeito Certeza Importância Número dos estudos Delineamento do estudo Risco de viés Inconsistência Evidência indireta Imprecisão Outras considerações Lopinavir/ritonavir Cuidados padrão Relativo (IC95%) Absoluto (IC95%)) Melhora clínica 2 Ensaios clínicos randomizados Grave* Não grave Não grave Grave† Nenhum Cao et al.(18), 2020: % de melhora clínica aos 14 dias, mediana- Lopinavir/ritonavir versus padrão: 45(45,5%) versus 30 (30,0%); diferença, 15,5%; (IC95% 2,2 - 28,8)Li et al., 2020(19):Taxa de alívio de tosse - aos 14 dias: lopinavir/ritonavir: 17/19 (89,5%); controle: 5/6 (83,3%)Taxa de antipirese - aos 14 dias: lopinavir/ritonavir: 10/11 (90,9%); controle: 2/2 (100%)Taxa de deterioração para estado grave - lopinavir/ritonavir: 8/21 (38,1%); controle: 1/7(14,3%)Melhora na tomografia computadorizada de tórax - aos 14 dias: lopinavir/ritonavir: 16/19 (84,2%); controle: 6/6 (100%)‡,§,¶,|| ⨁⨁◯◯Baixa Importante Mortalidade em 28 dias (seguimento: 28 dias) 1# Ensaios clínicos randomizados Grave* Não grave Não grave Grave† Nenhum 19/99 (19,2%) 25/100 (25,0%) HR = 0,77 (0,45 para 1,30) 51 menos por 1.000 (de 129 menos para 62 mais) ⨁⨁◯◯Baixa Crítico Tempo de hospitalização em UTI (seguimento: 28 dias) 1 Ensaios clínicos randomizados Grave* Não grave Não grave Grave** Nenhum Estadia em UTI (mediana, dias) lopinavir/ritonavir versus padrão: 6 versus 11; diferença, -5 dias (IC95% -9 - 0) ⨁⨁◯◯Baixa Importante Tempo de hospitalização (seguimento: 28 dias) 1 Ensaios clínicos randomizados Grave* Não grave Não grave Grave†† Nenhum Lopinavir versus padrão: 12 versus 14; diferença, 1 dia; (IC95% 0 - 3)‡‡ ⨁⨁◯◯Baixa Importante Carga viral 2 Ensaios clínicos randomizados Grave* Não grave Não grave Grave† Nenhum Cao et al., 2020(18):Carga viral em 14 dias (log10 cópias/mL - DP) - lopinavir/ritonavir versus padrão: 4,4 ± 2,0 versus 3,7 ± 2,1 % de pacientes com RNA SARS-CoV-2 - lopinavir/ritonavir versus padrão: dia 5, 34.5% versus 32.9%; dia 10, 50.0% versus 48.6%; dia 14, 55.2% versus 57.1%; dia 21, 58.6% versus 58.6%; e dia 28, 60.3% versus 58.6%Li et al., 2020(19):Tempo de negativação RNA SARS-CoV-2 - lopinavir/ritonavir versus controle: 8,7 ± 6,0 dias versus 7,0 ± 5,9 dias;Taxas de negativação após 7 dias: lopinavir/ritonavir versus controle: 42,9% (21/9) versus 71,4% (5/7);Taxas de negativação após 14 dias: lopinavir/ritonavir versus controle: 76,2% (16/21) versus 71,4% (5/7)§§¶¶ ⨁⨁◯◯Baixa Importante Eventos adversos 2 Ensaios clínicos randomizados Grave* Grave|||| Não grave Grave## Nenhum Cao et al.(18):Evento adverso grau III ou IV, lopinavir/ritonavir versus padrão, n (%) qualquer: 20 (21,1) versus 11 (11,1); linfopenia: 12 (12,6) versus 5 (5,1)Evento grave: 17 (17,9) versus 31 (31,3); falha respiratória ou SARA: 12 (12,6) versus 27 (27,3); dano renal agudo: 2 (2,1) versus 5 (5,1); infecção secundária: 1(1,1) versus 6 (6,1).Li et al., 2020(19): Grupo lopinavir/ritonavir: 5 (23,8%) apresentaram eventos adversos. Eventos: diarreia (3/21;14,3%), perda de apetite (2/21; 9,5%) e elevação da alanina aminotransferase > de 2,5 (1/21; 4,8%).Nenhum evento adverso ocorreu no grupo arbidol ou no grupo controle*** ⨁⨁◯◯Muito baixa Crítico IC95% - intervalo de confiança de 95%; HR - hazard ratio; UTI - unidade de terapia intensiva; DP - desvio padrão; SARS-CoV-2 - síndrome respiratória aguda grave; SARA - síndrome de angústia respiratória aguda. *
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Avaliação da certeza							Número de pacientes		Efeito		Certeza	Importância
Número dos estudos	Delineamento do estudo	Risco de viés	Inconsistência	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Lopinavir/ritonavir	Cuidados padrão	Relativo (IC95%)	Absoluto (IC95%))
Melhora clínica
2	Ensaios clínicos randomizados	Grave*	Não grave	Não grave	Grave†	Nenhum	Cao et al.(18), 2020: % de melhora clínica aos 14 dias, mediana - Lopinavir/ritonavir versus padrão: 45(45,5%) versus 30 (30,0%); diferença, 15,5%; (IC95% 2,2 - 28,8) Li et al., 2020(19): Taxa de alívio de tosse - aos 14 dias: lopinavir/ritonavir: 17/19 (89,5%); controle: 5/6 (83,3%) Taxa de antipirese - aos 14 dias: lopinavir/ritonavir: 10/11 (90,9%); controle: 2/2 (100%) Taxa de deterioração para estado grave - lopinavir/ritonavir: 8/21 (38,1%); controle: 1/7(14,3%) Melhora na tomografia computadorizada de tórax - aos 14 dias: lopinavir/ritonavir: 16/19 (84,2%); controle: 6/6 (100%)‡,§,¶,||				⨁⨁◯◯ Baixa	Importante
Mortalidade em 28 dias (seguimento: 28 dias)
1#	Ensaios clínicos randomizados	Grave*	Não grave	Não grave	Grave†	Nenhum	19/99 (19,2%)	25/100 (25,0%)	HR = 0,77 (0,45 para 1,30)	51 menos por 1.000 (de 129 menos para 62 mais)	⨁⨁◯◯ Baixa	Crítico
Tempo de hospitalização em UTI (seguimento: 28 dias)
1	Ensaios clínicos randomizados	Grave*	Não grave	Não grave	Grave**	Nenhum	Estadia em UTI (mediana, dias) lopinavir/ritonavir versus padrão: 6 versus 11; diferença, -5 dias (IC95% -9 - 0)				⨁⨁◯◯ Baixa	Importante
Tempo de hospitalização (seguimento: 28 dias)
1	Ensaios clínicos randomizados	Grave*	Não grave	Não grave	Grave††	Nenhum	Lopinavir versus padrão: 12 versus 14; diferença, 1 dia; (IC95% 0 - 3)‡‡				⨁⨁◯◯ Baixa	Importante
Carga viral
2	Ensaios clínicos randomizados	Grave*	Não grave	Não grave	Grave†	Nenhum	Cao et al., 2020(18): Carga viral em 14 dias (log10 cópias/mL - DP) - lopinavir/ritonavir versus padrão: 4,4 ± 2,0 versus 3,7 ± 2,1 % de pacientes com RNA SARS-CoV-2 - lopinavir/ritonavir versus padrão: dia 5, 34.5% versus 32.9%; dia 10, 50.0% versus 48.6%; dia 14, 55.2% versus 57.1%; dia 21, 58.6% versus 58.6%; e dia 28, 60.3% versus 58.6% Li et al., 2020(19): Tempo de negativação RNA SARS-CoV-2 - lopinavir/ritonavir versus controle: 8,7 ± 6,0 dias versus 7,0 ± 5,9 dias; Taxas de negativação após 7 dias: lopinavir/ritonavir versus controle: 42,9% (21/9) versus 71,4% (5/7); Taxas de negativação após 14 dias: lopinavir/ritonavir versus controle: 76,2% (16/21) versus 71,4% (5/7)§§¶¶				⨁⨁◯◯ Baixa	Importante
Eventos adversos
2	Ensaios clínicos randomizados	Grave*	Grave||||	Não grave	Grave##	Nenhum	Cao et al.(18): Evento adverso grau III ou IV, lopinavir/ritonavir versus padrão, n (%) qualquer: 20 (21,1) versus 11 (11,1); linfopenia: 12 (12,6) versus 5 (5,1) Evento grave: 17 (17,9) versus 31 (31,3); falha respiratória ou SARA: 12 (12,6) versus 27 (27,3); dano renal agudo: 2 (2,1) versus 5 (5,1); infecção secundária: 1(1,1) versus 6 (6,1). Li et al., 2020(19): Grupo lopinavir/ritonavir: 5 (23,8%) apresentaram eventos adversos. Eventos: diarreia (3/21;14,3%), perda de apetite (2/21; 9,5%) e elevação da alanina aminotransferase > de 2,5 (1/21; 4,8%). Nenhum evento adverso ocorreu no grupo arbidol ou no grupo controle***				⨁⨁◯◯ Muito baixa	Crítico

• IC95% - intervalo de confiança de 95%; HR - hazard ratio; UTI - unidade de terapia intensiva; DP - desvio padrão; SARS-CoV-2 - síndrome respiratória aguda grave; SARA - síndrome de angústia respiratória aguda.
• ^*
  É possível que o conhecimento da atribuição do tratamento possa ter influenciado na tomada de decisão clínica, o que poderia afetar as medidas da escala ordinal utilizadas. Ademais, inicialmente havia maior carga viral nos pacientes do grupo lopinavir/ritonavir, o que pode ter dificultado os resultados de redução da carga viral;
• ^†
  para desfechos com potencial risco e benefício (não significantes), o GRADE recomenda que valores abaixo do limiar de 25% para benefício ou risco (ou seja 1,25 ou 0,75, para medidas dicotômicas) devam ser classificados como imprecisos;
• ^‡
  Cao et al., 2020⁽¹⁸⁾: tempo até a melhora clínica (melhora de 2 pontos na escala) - hazard ratio = 1,31; intervalo de confiança de 95% 0,95 - 1,85; p = 0,09; Tempo até a deterioração (piora de 2 pontos na escala) - hazard ratio = 1,01; intervalo de confiança de 95% 0,76 - 1,34;
• ^§
  dois estudos observacionais: Deng et al., 2020⁽²⁰⁾ - estudo comparando lopinavir/ritonavir versus umifenovir + lopinavir/ritonavir apresenta dados para melhora da pneumonia por tomografia computadorizada de tórax: lopinavir/ritonavir versus umifenovir + lopinavir/ritonavir: 5 (29%) versus 11 (69%). Ye et al., 2020⁽²¹⁾ - estudo comparando lopinavir/ritonavir + associações (interferon e umifenovir) versus associações (interferon e umifenovir) apresenta dados de tempo de melhora na temperatura corporal: grupo teste (n=42) = 4,8 ± 1,94 dias versus grupo controle (n=5) = 7,3 ± 1,53 dias, p = 0,0364;
• ^¶
  Shi et al. 2020⁽²³⁾: coorte retrospectiva com 184 pacientes divididos em sete grupos de antivirais. Não foi demonstrada diferença significativa na alteração do volume de pneumonia nos resultados de imagem por tomografia computadorizada entre os grupos (p = 0,151). Não houve diferença significativa na proporção de resolução de pneumonia entre os grupos após o ciclo de tratamento de 5 dias (p = 0,116);
• ^||
  Liu et al., 2020. Coorte retrospectiva com 504 pacientes; 257 pacientes receberam umifenovir; 66 pacientes receberam oseltamivir;259 pacientes receberam lopinavir/ritonavir. Em relação à redução média do tamanho da lesão por tomografia computadorizada (n=326 sobreviventes): umifenovir (209 pacientes) versus não uso (117 pacientes): 46,43% (desvio padrão ± 29,00) versus 36,80% (desvio padrão ± 24,95); oseltamivir (55 pacientes) versus não uso (271 pacientes): 41,18% versus 43,34%; lopinavir/ritonavir (186 pacientes ) versus não uso (140 pacientes): 37,26% versus 50,56%;
• ^#
  Liu et al., 2020⁽¹⁷⁾: coorte retrospectiva com 504 pacientes de 3 hospitais com COVID-19; 257 pacientes receberam umifenovir; 66 pacientes receberam oseltamivir; 259 pacientes receberam lopinavir/ritonavir. Em relação à mortalidade: umifenovir x não uso: 7,0% versus 24,7% (razão de chance: 0,230; intervalo de confiança de 95% 0,124 - 0,411); oseltamivir versus não uso: 12,2% versus 16,21%; razão de chance: 0,713; intervalo de confiança de 95% 0,282 - 1,589); lopinavir/ritonavir versus não uso: 14,29% versus 17,14%; razão de chance: 0,806; intervalo de confiança de 95% 0,483- 1,341);
• ^**
  desfecho envolve intervalo de confiança amplo, variando de não efeito à não diferença estatística;
• ^††
  o intervalo de confiança não é largo, mas existe certa imprecisão clínica, pois o dado é não significativo, ou seja, pode não ter diferença na estadia entre grupo ou ter dias a mais. Dias a mais de unidade de terapia intensiva geram um impacto enorme, clínica e financeiramente;
• ^‡‡
  Shi et al., 2020⁽²³⁾: coorte retrospectiva de 184 pacientes divididos em sete grupos de antivirias. Não houve diferença significativa no tempo de internação entre os grupos (p = 0,355);
• ^§§
  dois estudos observacionais: Deng et al., 2020⁽²⁰⁾ - estudo comparando lopinavir/ritonavir versus Umifenovir + lopinavir/ritonavir apresenta dados para: carga viral zerada em 7 dias: lopinavir/ritonavir versus umifenovir + lopinavir/ritonavir: 6 (35%) versus 12 (75%); p<0,05; e carga viral zerada em 14 dias: lopinavir/ritonavir versus umifenovir + lopinavir/ritonavir: 9 (53%) versus 15 (94%); p < 0,05; Ye et al., 2020(21) - estudo observacional comparando lopinavir/ritonavir + associações (interferon e umifenovir) versus associações (interferon e umifenovir) apresenta dados para: tempo médio de negativação RNA síndrome respiratória aguda grave: lopinavir/ritonavir versus controle: 7,8 ± 3,09 dias versus 12,0 ± 0,82 dias; p = 0,0219;
• ^¶¶
  Zhu et al., 2020⁽²²⁾: coorte restrspectiva que inclui 55 pacientes com diagnóstico de COVID-19; 34 pacientes receberam lopinavir/ritonavir. No sétimo dia após admissão, a carga viral foi indetectável em 50% dos pacientes que receberam umifenovir e em 23,5% dos pacientes tratados com lopinavir/ritonavir. No 14º dia após a admissão, a carga viral foi indetectável em todos os pacientes do grupo umifenovir e detectável em 44,1% dos pacientes que receberam lopinavir/ritonavir;
• ^||||
  Um dos estudos não demonstra eventos adversos no grupo controle;
• ^##
  são mostrados eventos adversos que ocorreram em mais de um paciente após a randomização até o dia 28. Alguns pacientes tiveram mais de um evento adverso. Não houve nenhuma intenção do estudo em diferenciar os grupos estatisticamente, apesar de, para alguns eventos adversos, as diferenças entre os grupos serem de quase 50%;
• ^***
  Sun et al., 2020⁽²⁴⁾: coorte retrospectiva com 217 pacientes internados com COVID-19. Um total de 94 reações adversas ao medicamento foi identificada em 82 pacientes. A taxa de incidência foi de 37,8%: 119 (54,8%) pacientes usaram umifenovir; 179 (82,5%) pacientes usaram lopinavir/ritonavir; 37 (17,1%) pacientes usaram cloroquina.

Pergunta 5 - Corticoides comparados a não utilizar em paciente com infecção por COVID-19

Contexto: Devemos utilizar corticoides no paciente com infecção por COVID-19?

Bibliografia: Zhou et al., 2020⁽²⁵⁾; Wu et al., 2020⁽²⁶⁾; Guan et al., 2020⁽²⁷⁾; Shang et al., 2020⁽²⁸⁾; Cao et al.,2020⁽²⁹⁾; Li et al., 2020⁽³⁰⁾; Xu et al.⁽³¹⁾, 2020; Zha et al., 2020⁽³²⁾; Lu et al., 2020⁽³³⁾; Wang et al., 2020⁽³⁴⁾

Avaliação da certeza Impacto Certeza Importância Número dos estudos Delineamento do estudo Risco de viés Inconsistência Evidência indireta Imprecisão Outras considerações Melhora de quadro respiratório 2 Estudo observacional Grave*† Grave‡ Não grave Não grave§ Nenhum Zhou et al., 2020(25): após introdução de corticosteroides, pacientes com hipoxemia e SDRA por COVID-19 apresentaram- Aumento significativo de SpO2 nos dias 3 e 9 (p=0,030 e p=0,012, respectivamente)- Aumento nos valores de PaO2/FiO2 no dia 9 (p=0,034)Guan et al., 2020(27): em série de casos com 1.099 pacientes com COVID-19, 8,3% dos pacientes necessitaram de ventilação mecânica após o início da terapia com corticosteroides ⨁◯◯◯Muito baixa Importante Alteração em exames laboratoriais 2 Estudo observacional Grave*† Grave‡ Não grave Não grave§ Nenhum Zhou et al., 2020(25): após introdução de corticosteroides, pacientes com hipoxemia e SDRA por COVID-19 apresentaram:- Redução dos valores de PCR nos dias 4 e 10 (p = 0,003 e p = 0,035, respectivamente)- Redução nos valores de fibrinogênio no dia 4 (p = 0,014)- Redução nos valores de dímero D nos dias 4, 7 e 10 (p = 0,019, p = 0,027 e p = 0,047, respectivamente)Shang et al., 202028: pacientes que sobreviveram à COVID-19 grave que utilizaram corticosteroides tiveram aumento da contagem de glóbulos brancos, neutrófilos e linfócitos ao final do tratamento. Pacientes que não utilizaram corticosteroides apresentaram aumento na contagem de glóbulos brancos e linfócitos. Os grupos que utilizaram e não utilizaram corticosteroides foram diferentes apenas na contagem de linfócitos pré-tratamento. Pacientes com COVID-19 que evoluíram a óbito que utilizaram corticosteroides tiveram aumento da contagem de glóbulos brancos, neutrófilos e linfócitos e na proporção de neutrófilos e linfócitos ao final do tratamento. Não houve diferença com significância estatística no pré e pós-tratamento no grupo que não recebeu corticosteroides e entre os grupos que receberam e não receberam o medicamentoXu et al.,2020(31): estudo avaliou 113 (28% sintomas severos) pacientes, dos quais 56,6% utilizaram corticoides. O tratamento com corticosteroides foi relacionado a tempo prolongado para clearance viral (15/37 pacientes com clerance precoce, 40,5% versus 49/76 com clerance tardio, 64,5%; p = 0,025; RC = 1,38; IC95% 0,52 - 3,65; p = 0,519)Zha et al.,2020(32): 11/31 pacientes com sintomas moderados receberam prednisolona (40mg 1 a 2/dia, por média de 5 dias). Não houve diferenças estatisticamente significativas nos resultados sobre carga viral ou clínicos (duração de sintomas, tempo hospitalização, comprometimento renal ou hepático) entre os pacientes que receberam e aqueles que não receberam corticosteroide ⨁◯◯◯Muito baixa Importante Mortalidade 3 Estudo observacional Grave*† Grave‡ Não grave Não grave§ Nenhum Guan et al., 2020(27): em coorte retrospectiva com 201 pacientes com COVID-19, 62 (30,8%) receberam corticosteroides. Neste estudo, o uso de metilprednisolona aparentemente reduziu o risco de morte em pacientes com SDRA (HR = 0,38; IC95% 0,20 - 0,72; p = 0,003) (Wu et al., 2020(26)). Em estudo com 1.099 pacientes internados por COVID-19, 18,6% utilizaram glicocorticoides. Destes, 2,5% evoluíram a óbitoCao et al.,2020(29): em coorte retrospectiva com 416 pacientes internados por COVID-19, 51 faleceram. Destes, 84% receberam corticosteroides (metilprednisolona, acetato de prednisona e dexametasona) (Shang et al., 2020(29)). Série de casos avaliou 102 pacientes, na qual 50% utilizaram metilpredisolona. Não houve diferença entre os grupos que sobreviveram e não sobreviveram em relação ao uso de terapia com glicocorticoides (p = 0,184)Li et al., 2020(30): coorte retrospectiva, na qual 341/548 (62,2%) pacientes utilizaram corticosteroides sistêmicos durante internação, com duração média de 4 dia, média equivalente a 200 mg de prednisona)- A administração de altas doses de corticosteroides (≥ 1 mg/kg/dia prednisona) foi fator de risco para mortalidade (HR = 3,5; IC95% 1,8 - 6,9) durante a hospitalizaçãoLu et al., 2020(33): 151/244 (62%) receberam tratamento adjuvante com corticosteroides (equivalente à hidrocortisona: 100-800mg/d) por, em média, 8 dias. As disfunções de múltiplos órgãos foram mais comuns no grupo em uso de esteroide do que no grupo não esteroide- Uso de corticosteroides não mostrou associação com aumento de chance para mortalidade geral (RC = 1,05; IC95% -1,92-2,01)- Comparando pacientes em uso de corticoide versus os que não utilizaram, cada aumento de 10mg de hidrocortisona foi associado a um risco adicional de 4% de mortalidade (HR ajustado = 1,04; IC95% 1,01-1,07)Wang et al., 2020(34): em coorte retrospectiva, 73/115 (63,5%) receberam tratamento com corticosteroides, sendo 31 (51,7%) pacientes não críticos e 42 (76,4%) pacientes críticos. O grupo corticosteroide teve maior número de admissões na UTI ou mortalidade (24/73; 32,9% versus 5/42; 11,9%; p = 0,013)- RC de mortalidade ou admissão na UTI 2,155 (IC95% 0,493 - 9,427; p = 0,308) ⨁◯◯◯Muito baixa Crítico Admissão em UTI 1 Estudo observacional Muito grave* Não grave Não grave Não grave Nenhum Guan et al., 2020(27): em 1.099 pacientes internados por COVID-19, 18,6% utilizaram glicocorticoides. Destes, 16,2% foram internados em UTIWang et al., 2020(34): em coorte retrospectiva, 73/115 (63,5%) receberam tratamento com corticosteroides, sendo 31 (51,7%) pacientes não críticos e 42 (76,4%) pacientes críticos. O grupo corticosteroide teve maior número de admissões na UTI ou mortalidade (24/73, 32,9% versus 5/42, 11,9%, p = 0,013)- RC de mortalidade ou admissão na UTI 2,155 (IC95% 0,493 - 9,427, p = 0,308). ⨁◯◯◯Muito baixa Crítico Tempo de internação hospitalar 1 Estudo observacional Grave† Não grave Não grave Não grave Nenhum Shang et al., 2020(28): em coorte de 416 pacientes com COVID-19, observou-se que:-Sobreviventes comuns (corticosteroides versus não corticosteroides): dias de hospitalização indicados por mediana (intervalo interquartil): 12,0 (9,0 - 16,0) versus 10,0 (8,0 - 13,0), p < 0,05-Sobreviventes críticos (corticosteroides versus não corticosteroides): dias de hospitalização indicados por mediana (intervalo interquartil): 14,0 (10,0 - 18,0) versus 11,0 (9,0 - 13,0), p < 0,05-Óbitos (corticosteroides vs. não corticosteroides): dias de hospitalização indicados por mediana (intervalo interquartil): 11,0 (7,0 - 13,0) versus 11,5 (8,0 - 16,0), p > 0,05 ⨁◯◯◯Muito baixa Crítico SDRA - síndrome do desconforto respiratório agudo; SpO2 - Saturação de Oxigênio; PaO2/FiO2 - pressão parcial de oxigênio/fração inspirada de oxigênio; PCR - proteína C-reativa; RC - razão de chance; IC95% - intervalo de confiança de 95%; HR - hazard ratio; UTI - unidade de terapia intensiva. *
†
‡
§

Avaliação da certeza							Impacto	Certeza	Importância
Número dos estudos	Delineamento do estudo	Risco de viés	Inconsistência	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações
Melhora de quadro respiratório
2	Estudo observacional	Grave*†	Grave‡	Não grave	Não grave§	Nenhum	Zhou et al., 2020(25): após introdução de corticosteroides, pacientes com hipoxemia e SDRA por COVID-19 apresentaram - Aumento significativo de SpO2 nos dias 3 e 9 (p=0,030 e p=0,012, respectivamente) - Aumento nos valores de PaO2/FiO2 no dia 9 (p=0,034) Guan et al., 2020(27): em série de casos com 1.099 pacientes com COVID-19, 8,3% dos pacientes necessitaram de ventilação mecânica após o início da terapia com corticosteroides	⨁◯◯◯ Muito baixa	Importante
Alteração em exames laboratoriais
2	Estudo observacional	Grave*†	Grave‡	Não grave	Não grave§	Nenhum	Zhou et al., 2020(25): após introdução de corticosteroides, pacientes com hipoxemia e SDRA por COVID-19 apresentaram: - Redução dos valores de PCR nos dias 4 e 10 (p = 0,003 e p = 0,035, respectivamente) - Redução nos valores de fibrinogênio no dia 4 (p = 0,014) - Redução nos valores de dímero D nos dias 4, 7 e 10 (p = 0,019, p = 0,027 e p = 0,047, respectivamente) Shang et al., 202028: pacientes que sobreviveram à COVID-19 grave que utilizaram corticosteroides tiveram aumento da contagem de glóbulos brancos, neutrófilos e linfócitos ao final do tratamento. Pacientes que não utilizaram corticosteroides apresentaram aumento na contagem de glóbulos brancos e linfócitos. Os grupos que utilizaram e não utilizaram corticosteroides foram diferentes apenas na contagem de linfócitos pré-tratamento. Pacientes com COVID-19 que evoluíram a óbito que utilizaram corticosteroides tiveram aumento da contagem de glóbulos brancos, neutrófilos e linfócitos e na proporção de neutrófilos e linfócitos ao final do tratamento. Não houve diferença com significância estatística no pré e pós-tratamento no grupo que não recebeu corticosteroides e entre os grupos que receberam e não receberam o medicamento Xu et al.,2020(31): estudo avaliou 113 (28% sintomas severos) pacientes, dos quais 56,6% utilizaram corticoides. O tratamento com corticosteroides foi relacionado a tempo prolongado para clearance viral (15/37 pacientes com clerance precoce, 40,5% versus 49/76 com clerance tardio, 64,5%; p = 0,025; RC = 1,38; IC95% 0,52 - 3,65; p = 0,519) Zha et al.,2020(32): 11/31 pacientes com sintomas moderados receberam prednisolona (40mg 1 a 2/dia, por média de 5 dias). Não houve diferenças estatisticamente significativas nos resultados sobre carga viral ou clínicos (duração de sintomas, tempo hospitalização, comprometimento renal ou hepático) entre os pacientes que receberam e aqueles que não receberam corticosteroide	⨁◯◯◯ Muito baixa	Importante
Mortalidade
3	Estudo observacional	Grave*†	Grave‡	Não grave	Não grave§	Nenhum	Guan et al., 2020(27): em coorte retrospectiva com 201 pacientes com COVID-19, 62 (30,8%) receberam corticosteroides. Neste estudo, o uso de metilprednisolona aparentemente reduziu o risco de morte em pacientes com SDRA (HR = 0,38; IC95% 0,20 - 0,72; p = 0,003) (Wu et al., 2020(26)). Em estudo com 1.099 pacientes internados por COVID-19, 18,6% utilizaram glicocorticoides. Destes, 2,5% evoluíram a óbito Cao et al.,2020(29): em coorte retrospectiva com 416 pacientes internados por COVID-19, 51 faleceram. Destes, 84% receberam corticosteroides (metilprednisolona, acetato de prednisona e dexametasona) (Shang et al., 2020(29)). Série de casos avaliou 102 pacientes, na qual 50% utilizaram metilpredisolona. Não houve diferença entre os grupos que sobreviveram e não sobreviveram em relação ao uso de terapia com glicocorticoides (p = 0,184) Li et al., 2020(30): coorte retrospectiva, na qual 341/548 (62,2%) pacientes utilizaram corticosteroides sistêmicos durante internação, com duração média de 4 dia, média equivalente a 200 mg de prednisona) - A administração de altas doses de corticosteroides (≥ 1 mg/kg/dia prednisona) foi fator de risco para mortalidade (HR = 3,5; IC95% 1,8 - 6,9) durante a hospitalização Lu et al., 2020(33): 151/244 (62%) receberam tratamento adjuvante com corticosteroides (equivalente à hidrocortisona: 100-800mg/d) por, em média, 8 dias. As disfunções de múltiplos órgãos foram mais comuns no grupo em uso de esteroide do que no grupo não esteroide - Uso de corticosteroides não mostrou associação com aumento de chance para mortalidade geral (RC = 1,05; IC95% -1,92-2,01) - Comparando pacientes em uso de corticoide versus os que não utilizaram, cada aumento de 10mg de hidrocortisona foi associado a um risco adicional de 4% de mortalidade (HR ajustado = 1,04; IC95% 1,01-1,07) Wang et al., 2020(34): em coorte retrospectiva, 73/115 (63,5%) receberam tratamento com corticosteroides, sendo 31 (51,7%) pacientes não críticos e 42 (76,4%) pacientes críticos. O grupo corticosteroide teve maior número de admissões na UTI ou mortalidade (24/73; 32,9% versus 5/42; 11,9%; p = 0,013) - RC de mortalidade ou admissão na UTI 2,155 (IC95% 0,493 - 9,427; p = 0,308)	⨁◯◯◯ Muito baixa	Crítico
Admissão em UTI
1	Estudo observacional	Muito grave*	Não grave	Não grave	Não grave	Nenhum	Guan et al., 2020(27): em 1.099 pacientes internados por COVID-19, 18,6% utilizaram glicocorticoides. Destes, 16,2% foram internados em UTI Wang et al., 2020(34): em coorte retrospectiva, 73/115 (63,5%) receberam tratamento com corticosteroides, sendo 31 (51,7%) pacientes não críticos e 42 (76,4%) pacientes críticos. O grupo corticosteroide teve maior número de admissões na UTI ou mortalidade (24/73, 32,9% versus 5/42, 11,9%, p = 0,013) - RC de mortalidade ou admissão na UTI 2,155 (IC95% 0,493 - 9,427, p = 0,308).	⨁◯◯◯ Muito baixa	Crítico
Tempo de internação hospitalar
1	Estudo observacional	Grave†	Não grave	Não grave	Não grave	Nenhum	Shang et al., 2020(28): em coorte de 416 pacientes com COVID-19, observou-se que: -Sobreviventes comuns (corticosteroides versus não corticosteroides): dias de hospitalização indicados por mediana (intervalo interquartil): 12,0 (9,0 - 16,0) versus 10,0 (8,0 - 13,0), p < 0,05 -Sobreviventes críticos (corticosteroides versus não corticosteroides): dias de hospitalização indicados por mediana (intervalo interquartil): 14,0 (10,0 - 18,0) versus 11,0 (9,0 - 13,0), p < 0,05 -Óbitos (corticosteroides vs. não corticosteroides): dias de hospitalização indicados por mediana (intervalo interquartil): 11,0 (7,0 - 13,0) versus 11,5 (8,0 - 16,0), p > 0,05	⨁◯◯◯ Muito baixa	Crítico

• SDRA - síndrome do desconforto respiratório agudo; SpO₂ - Saturação de Oxigênio; PaO₂/FiO₂ - pressão parcial de oxigênio/fração inspirada de oxigênio; PCR - proteína C-reativa; RC - razão de chance; IC95% - intervalo de confiança de 95%; HR - hazard ratio; UTI - unidade de terapia intensiva.
• ^*
  Alto risco de viés (série de casos);
• ^†
  moderado risco de viés (NOS-Scale);
• ^‡
  alguns estudos mostram benefícios, outros riscos ou nulidade de efeito;
• ^§
  imprecisão gerada pela heterogeneidade dos dados.

Pergunta 6 - Tocilizumabe comparado a não utilizar em paciente com infecção por COVID-19

Bibliografia: Luo et al., 2020⁽³⁵⁾; Xu et al., 2020⁽³⁶⁾

Avaliação da certeza Número de pacientes Efeito Certeza Importância Número dos estudos Delineamento do estudo Risco de viés Inconsistência Evidência indireta Imprecisão Outras considerações Tocilizumabe Não utilizar Relativo (IC95%) Absoluto (IC95%) Mortalidade 2 Estudo observacional Grave* Não grave Não grave Grave† Nenhum Xu et al., 2020(36): estudo relatou que, durante o tratamento com tocilizumabe, nenhuma morte foi relatadaLuo et al., 2020(35): estudo relatou 3 mortes entre 15 pacientes durante o tratamento com tocilizumabe ⨁◯◯◯Muito baixa Crítico Eventos adversos 1 Estudo observacional Grave* Não grave Não grave Grave† Nenhum Xu et al., 2020(36): não relataram eventos adversos graves. No entanto, os pacientes que recebem tocilizumabe geralmente apresentam um risco aumentado de infecções graves (bacterianas, virais, infecções fúngicas invasivas e tuberculose) e reativação da hepatite BForam relatados casos de anafilaxia, reações alérgicas graves, lesão hepática grave e insuficiência hepática e perfuração intestinal após a administração de tocilizumabe em pacientes sem COVID-19* ⨁◯◯◯Muito baixa Crítico Falha na melhora clínica (avaliado com: achados da tomografia computadorizada) 2 Estudo observacional Grave* Não grave Não grave Grave† Nenhum Xu et al., 2020(36): dos 21 pacientes, 19 receberam alta hospitalar, sugerindo taxa de 9,5% de falha na melhora clínica nos achados da tomografia computadorizadaLuo et al., 2020(35): dos 15 pacientes, 3 morreram, 2 pacientes agravaram a doença e 9 estabilizaram clinicamente e 1 teve melhora clínica ⨁◯◯◯Muito baixa Importante IC95% -intervalo de confiança de 95%. * Séries e relatos de casos; † poucos casos relatados. * Referências: 1. Genentech, Inc. ACTEMRA® (tocilizumab) injection, for intravenous or subcutaneous use. San Francisco, CA: Genentech, Inc; 2019.

Avaliação da certeza							Número de pacientes		Efeito		Certeza	Importância
Número dos estudos	Delineamento do estudo	Risco de viés	Inconsistência	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Tocilizumabe	Não utilizar	Relativo (IC95%)	Absoluto (IC95%)
Mortalidade
2	Estudo observacional	Grave*	Não grave	Não grave	Grave†	Nenhum	Xu et al., 2020(36): estudo relatou que, durante o tratamento com tocilizumabe, nenhuma morte foi relatada Luo et al., 2020(35): estudo relatou 3 mortes entre 15 pacientes durante o tratamento com tocilizumabe				⨁◯◯◯ Muito baixa	Crítico
Eventos adversos
1	Estudo observacional	Grave*	Não grave	Não grave	Grave†	Nenhum	Xu et al., 2020(36): não relataram eventos adversos graves. No entanto, os pacientes que recebem tocilizumabe geralmente apresentam um risco aumentado de infecções graves (bacterianas, virais, infecções fúngicas invasivas e tuberculose) e reativação da hepatite B Foram relatados casos de anafilaxia, reações alérgicas graves, lesão hepática grave e insuficiência hepática e perfuração intestinal após a administração de tocilizumabe em pacientes sem COVID-19*				⨁◯◯◯ Muito baixa	Crítico
Falha na melhora clínica (avaliado com: achados da tomografia computadorizada)
2	Estudo observacional	Grave*	Não grave	Não grave	Grave†	Nenhum	Xu et al., 2020(36): dos 21 pacientes, 19 receberam alta hospitalar, sugerindo taxa de 9,5% de falha na melhora clínica nos achados da tomografia computadorizada Luo et al., 2020(35): dos 15 pacientes, 3 morreram, 2 pacientes agravaram a doença e 9 estabilizaram clinicamente e 1 teve melhora clínica				⨁◯◯◯ Muito baixa	Importante

• IC95% -intervalo de confiança de 95%. * Séries e relatos de casos; ^† poucos casos relatados. * Referências: 1. Genentech, Inc. ACTEMRA^® (tocilizumab) injection, for intravenous or subcutaneous use. San Francisco, CA: Genentech, Inc; 2019.

Pergunta 7 - Heparinas comparadas a não utilizar em paciente com infecção por COVID-19

Bibliografia: Shi et al., 2020⁽³⁷⁾; Tang et al., 2020⁽³⁸⁾

Avaliação da certeza Número de pacientes Efeito Certeza Importância Número dos estudos Delineamento do estudo Risco de viés Inconsistência Evidência indireta Imprecisão Outras considerações Heparinas Tratamento usual Relativo (IC95%) Absoluto (IC95%) Tempo de internação hospital (avaliado com: dias) 1 Estudo observacional Muito grave* Não grave Não grave Muito grave† Nenhum Shi et al., 2020(37) relataram tempo de internação hospitalar de 29 dias (17 - 42) no grupo heparina versus 27 dias (24 - 31) no grupo controle (p = 0,41) ⨁◯◯◯Muito baixa Importante Dímero D (avaliado com: variação a partir da linha de base, ng/dL) 1 Estudo observacional Muito grave* Não grave Não grave Muito grave† Nenhum Shi et al., 2020(37) relataram variação dos níveis de dímero D de -2,85 ± 3,9 no grupo heparina versus -0,05 ± 0,85 no grupo controle (p = 0,002) ⨁◯◯◯Muito baixa Importante Interleucina 6 (avaliado com: variação a partir da linha de base, pg/mL) 1 Estudo observacional Muito grave* Não grave Não grave Muito grave† Nenhum Shi et al., 2020(37) relataram variação dos níveis de interleucina 6 de -32,46 pg/mL ± 65, 97 no grupo heparina versus 14,96 pg/mL ± 151,09 no grupo controle (p = 0,031) ⨁◯◯◯Muito baixa Importante Linfócitos (avaliado com: variação a partir da linha de base, %) 1 Estudo observacional Muito grave* Não grave Não grave Muito grave† Nenhum Shi et al., 2020(37) relataram variação na porcentagem a partir da linha de base de 11,1 ± 9,50 no grupo heparina versus 3,08 ± 9,66 no grupo controle (p = 0,011) ⨁◯◯◯Muito baixa Importante Mortalidade após 28 dias, todos os participantes 1 Estudo observacional Muito grave* Não grave Não grave Muito grave‡ Nenhum Tang et al., 2020(38) relataram mortalidade de 30,3% no grupo heparina versus 29,7% no grupo controle (p = 0,910) ⨁◯◯◯Muito baixa Crítico Mortalidade após 28 dias, participantes com dímero D > seis vezes o limite superior de normalidade 1 Estudo observacional Muito grave* Não grave Não grave Muito grave‡ Nenhum Tang et al.(38), relataram mortalidade de 32,8% no grupo heparina versus 52,4% no grupo controle (p = 0,017) ⨁◯◯◯Muito baixa Crítico Mortalidade após 28 dias, pacientes com escore SIC (coagulopatia induzida por sepse) ≥ 4 1 Estudo observacional Muito grave* Não grave Não grave Não gravec Nenhum Tang et al., 2020(38) relataram mortalidade de 40% no grupo heparina versus 64,2% no grupo controle (p = 0,029) ⨁◯◯◯Muito baixa Crítico IC95% - intervalo de confiança de 95%; SIC - Sepsis-Induced Coagulopathy. *
†
‡

Avaliação da certeza							Número de pacientes		Efeito		Certeza	Importância
Número dos estudos	Delineamento do estudo	Risco de viés	Inconsistência	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Heparinas	Tratamento usual	Relativo (IC95%)	Absoluto (IC95%)
Tempo de internação hospital (avaliado com: dias)
1	Estudo observacional	Muito grave*	Não grave	Não grave	Muito grave†	Nenhum	Shi et al., 2020(37) relataram tempo de internação hospitalar de 29 dias (17 - 42) no grupo heparina versus 27 dias (24 - 31) no grupo controle (p = 0,41)				⨁◯◯◯ Muito baixa	Importante
Dímero D (avaliado com: variação a partir da linha de base, ng/dL)
1	Estudo observacional	Muito grave*	Não grave	Não grave	Muito grave†	Nenhum	Shi et al., 2020(37) relataram variação dos níveis de dímero D de -2,85 ± 3,9 no grupo heparina versus -0,05 ± 0,85 no grupo controle (p = 0,002)				⨁◯◯◯ Muito baixa	Importante
Interleucina 6 (avaliado com: variação a partir da linha de base, pg/mL)
1	Estudo observacional	Muito grave*	Não grave	Não grave	Muito grave†	Nenhum	Shi et al., 2020(37) relataram variação dos níveis de interleucina 6 de -32,46 pg/mL ± 65, 97 no grupo heparina versus 14,96 pg/mL ± 151,09 no grupo controle (p = 0,031)				⨁◯◯◯ Muito baixa	Importante
Linfócitos (avaliado com: variação a partir da linha de base, %)
1	Estudo observacional	Muito grave*	Não grave	Não grave	Muito grave†	Nenhum	Shi et al., 2020(37) relataram variação na porcentagem a partir da linha de base de 11,1 ± 9,50 no grupo heparina versus 3,08 ± 9,66 no grupo controle (p = 0,011)				⨁◯◯◯ Muito baixa	Importante
Mortalidade após 28 dias, todos os participantes
1	Estudo observacional	Muito grave*	Não grave	Não grave	Muito grave‡	Nenhum	Tang et al., 2020(38) relataram mortalidade de 30,3% no grupo heparina versus 29,7% no grupo controle (p = 0,910)				⨁◯◯◯ Muito baixa	Crítico
Mortalidade após 28 dias, participantes com dímero D > seis vezes o limite superior de normalidade
1	Estudo observacional	Muito grave*	Não grave	Não grave	Muito grave‡	Nenhum	Tang et al.(38), relataram mortalidade de 32,8% no grupo heparina versus 52,4% no grupo controle (p = 0,017)				⨁◯◯◯ Muito baixa	Crítico
Mortalidade após 28 dias, pacientes com escore SIC (coagulopatia induzida por sepse) ≥ 4
1	Estudo observacional	Muito grave*	Não grave	Não grave	Não gravec	Nenhum	Tang et al., 2020(38) relataram mortalidade de 40% no grupo heparina versus 64,2% no grupo controle (p = 0,029)				⨁◯◯◯ Muito baixa	Crítico

• IC95% - intervalo de confiança de 95%; SIC - Sepsis-Induced Coagulopathy.
• ^*
  Risco crítico de viés avaliado pela ferramenta Robins-I. Estudo retrospectivo, sem controle de fatores de confusão;
• ^†
  estudo único, com pequeno tamanho amostral;
• ^‡
  estudo único.

Pergunta 8 - Antibioticoterapia comparada a não utilizar em paciente com COVID-19 sem evidência de infecção bacteriana

Não foram encontrados estudos em paciente com COVID-19 sem evidência de infecção bacteriana

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Intervenção Principais reações adversas Principais interações medicamentosas Cloroquina e hidroxicloroquina Prolongamento do intervalo QT, torsades de pointes, arritmias, retinopatia, cefaleia, tonturas, reações extrapiramidais, convulsões, comprometimento neuromuscular, alterações neuropsiquiátricas, trombocitopenia, pancitopenia, neutropenia, dor abdominal, náuseas, vômitos, diarreia, anorexia, hipoglicemia grave e insuficiência hepática aguda Evitar associar a medicamentos que também prolonguem o intervalo QT (ondansetrona, domperidona, haloperidol, quinolonas, azitromicina, amiodarona etc). Azitromicina Náusea, vômito, diarreia, dor abdominal, prolongamento do intervalo QT, torsades de pointes, insuficiência hepática, reações dermatológicas e infusionais Evitar associar a medicamentos que também prolonguem o intervalo QT (ondansetrona, domperidona, haloperidol, quinolonas, cloroquina, hidroxicloroquia, amiodarona etc.). É indutor da glicoproteína-P ABCB1, podendo elevar a concentração celular e o risco de toxicidade dos medicamentos substratos, o que possivelmente ocorre com sua associação à varfarina, digoxina, sinvastatina e morfina, por exemplo, que oferecem maior risco de reações adversas quando combinados com a azitromicina Oseltamivir Vômitos, cefaleia, náuseas, arritmias cardíacas, alterações neuropsiquiátricas, dermatites e hipersensibilidade Pode aumentar o risco de sangramento se associado à varfarina Lopinavir/ritonavir Erupção cutânea, diarreia, vômitos, náuseas, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, pancreatite, desconforto respiratório e prolongamento do intervalo QT O ritonavir é um potente inibidor do citocromo P450 CYP3A4, a principal via de metabolização de diversos medicamentos, entre eles: eritromicina, haloperidol, dexametasona, prednisona, midazolam, fentanila, anlodipino, sinvastatina, ondansetrona, tramadol, atorvastatina, lopinavir e ziprasidona. Portanto, fármacos metabolizados por essa via quando associados a lopinavir/ritonavir podem sofrer redução no metabolismo e consequente acúmulo no organismo, ampliando o risco de toxicidade Glicocorticosteroides Reações dermatológicas, hiperglicemia, hipertensão, maior suscetibilidade a infecções, alterações gastrintestinais, neuropsiquiátricas e oftalmológicas Associados aos AINES, podem provocar úlcera gástrica e hemorragia digestiva. São substratos da via CYP3A4 e podem ter seu metabolismo alterado por inibidores (claritromicina, azitromicina, itraconazol, voriconazol, lopinavir/ritonavir, atazanavir etc.) e indutores (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina etc.) dessa via Tocilizumabe Hipercolesterolemia, hipertensão, dor abdominal, diarreia, cefaleia, rash, urticária, reações infusionais, maior suscetibilidade a infecções e insuficiência hepática Pode reduzir a efetividade da imunização das vacinas. É indutor da via CYP3A4 e pode reduzir os níveis plasmáticos dos diversos medicamentos metabolizados por essa via Heparina (de baixo peso molecular ou não fracionada) Trombocitopenia, reações de hipersensibilidade, hemorragia e febre Há maior risco de hemorragias quando associada a antiplaquetários e AINES. Seu efeito anticoagulante pode ser reduzido por derivados do estrógeno e da progestina AINES - anti-inflamatórios não esteroides. Fonte: adaptado de: DynaMed and Micromedex with Watson, UpToDate®, Lexicomp® Drug Interactions, IBM Micromedex® Drug Interections e ANVISA (bulário eletrônico).

Intervenção	Principais reações adversas	Principais interações medicamentosas
Cloroquina e hidroxicloroquina	Prolongamento do intervalo QT, torsades de pointes, arritmias, retinopatia, cefaleia, tonturas, reações extrapiramidais, convulsões, comprometimento neuromuscular, alterações neuropsiquiátricas, trombocitopenia, pancitopenia, neutropenia, dor abdominal, náuseas, vômitos, diarreia, anorexia, hipoglicemia grave e insuficiência hepática aguda	Evitar associar a medicamentos que também prolonguem o intervalo QT (ondansetrona, domperidona, haloperidol, quinolonas, azitromicina, amiodarona etc).
Azitromicina	Náusea, vômito, diarreia, dor abdominal, prolongamento do intervalo QT, torsades de pointes, insuficiência hepática, reações dermatológicas e infusionais	Evitar associar a medicamentos que também prolonguem o intervalo QT (ondansetrona, domperidona, haloperidol, quinolonas, cloroquina, hidroxicloroquia, amiodarona etc.). É indutor da glicoproteína-P ABCB1, podendo elevar a concentração celular e o risco de toxicidade dos medicamentos substratos, o que possivelmente ocorre com sua associação à varfarina, digoxina, sinvastatina e morfina, por exemplo, que oferecem maior risco de reações adversas quando combinados com a azitromicina
Oseltamivir	Vômitos, cefaleia, náuseas, arritmias cardíacas, alterações neuropsiquiátricas, dermatites e hipersensibilidade	Pode aumentar o risco de sangramento se associado à varfarina
Lopinavir/ritonavir	Erupção cutânea, diarreia, vômitos, náuseas, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, pancreatite, desconforto respiratório e prolongamento do intervalo QT	O ritonavir é um potente inibidor do citocromo P450 CYP3A4, a principal via de metabolização de diversos medicamentos, entre eles: eritromicina, haloperidol, dexametasona, prednisona, midazolam, fentanila, anlodipino, sinvastatina, ondansetrona, tramadol, atorvastatina, lopinavir e ziprasidona. Portanto, fármacos metabolizados por essa via quando associados a lopinavir/ritonavir podem sofrer redução no metabolismo e consequente acúmulo no organismo, ampliando o risco de toxicidade
Glicocorticosteroides	Reações dermatológicas, hiperglicemia, hipertensão, maior suscetibilidade a infecções, alterações gastrintestinais, neuropsiquiátricas e oftalmológicas	Associados aos AINES, podem provocar úlcera gástrica e hemorragia digestiva. São substratos da via CYP3A4 e podem ter seu metabolismo alterado por inibidores (claritromicina, azitromicina, itraconazol, voriconazol, lopinavir/ritonavir, atazanavir etc.) e indutores (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina etc.) dessa via
Tocilizumabe	Hipercolesterolemia, hipertensão, dor abdominal, diarreia, cefaleia, rash, urticária, reações infusionais, maior suscetibilidade a infecções e insuficiência hepática	Pode reduzir a efetividade da imunização das vacinas. É indutor da via CYP3A4 e pode reduzir os níveis plasmáticos dos diversos medicamentos metabolizados por essa via
Heparina (de baixo peso molecular ou não fracionada)	Trombocitopenia, reações de hipersensibilidade, hemorragia e febre	Há maior risco de hemorragias quando associada a antiplaquetários e AINES. Seu efeito anticoagulante pode ser reduzido por derivados do estrógeno e da progestina

• AINES - anti-inflamatórios não esteroides.
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Editado por

Editor responsável: Thiago Costa Lisboa

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  13 Jul 2020
• Data do Fascículo
  Apr-Jun 2020

Histórico

• Recebido
  15 Maio 2020
• Aceito
  18 Maio 2020