Monitoramento orientado pela área sob a curva da vancomicina em pacientes pediátricos

RESUMO

Objetivo:

Avaliar a probabilidade de atingir o alvo pela razão entre a área sob a curva e a concentração inibitória mínima de vancomicina em pacientes pediátricos após o esquema de dose empírica e demonstrar a aplicabilidade desse método para o monitoramento da vancomicina.

Metódos:

Foi realizado um estudo de coorte retrospectivo que incluiu pacientes pediátricos com função renal normal internados entre janeiro e dezembro de 2020. O modelo de um compartimento com cinética de primeira ordem foi utilizado para estimar os parâmetros farmacocinéticos, e a área sob a curva foi calculada pela regra do trapézio. O alvo terapêutico foi definido como a razão entre a área sob a curva e a concentração inibitória mínima ≥ 400 e < 600. O teste do qui-quadrado foi aplicado para comparar a probabilidade de atingir o alvo nos grupos etários, enquanto os parâmetros farmacocinéticos foram comparados pelo teste de Kruskal-Wallis com o teste de Dunn para análises post hoc. Consideraram-se significativos os valores de p < 0,05.

Resultados:

Foram analisados, no total, 42 pares de níveis de vancomicina de 17 pacientes inscritos neste estudo. Após a dose diária empírica de vancomicina, o alvo terapêutico foi atingido em cinco (29%) pacientes; quatro pacientes (24%) apresentavam razão entre a área sob a curva inicial supraterapêutica e o valor de concentração inibitória mínima (> 600mg.h/L) e oito (47%) tinham valores subterapêuticos (< 400mg.h/L). Os patógenos mais identificados foram Staphylococcus spp. (n = 7). Os níveis de vale e as áreas sob a curva mostraram valores moderados de correlação (R² = 0,73). Um (6%) paciente apresentou lesão renal aguda.

Conclusão:

A maioria dos pacientes não atingiu o alvo terapêutico com esquema de dose empírica de vancomicina, e a implementação de dosagem baseada na área sob a curva usando duas medições de amostra permitiu ajustes de dose em tempo real com base nos parâmetros farmacocinéticos dos indivíduos.

Descritores:
Vancomicina; Monitoramento de medicamentos; Farmacocinética; Criança

ABSTRACT

Objective:

To assess the percentage of vancomycin area under the curve/minimum inhibitory concentration target attainment in pediatric patients after the empirical dose regimen and to demonstrate the applicability of this method for vancomycin monitoring.

Methods:

A retrospective cohort study was performed including pediatric patients with normal renal function admitted between January 2020 and December 2020. The one-compartment model with first-order kinetics was used to estimate the pharmacokinetic parameters, and the area under the curve was calculated by the trapezoidal rule. The therapeutic target was defined as area under the curve/minimum inhibitory concentration ≥ 400 and < 600. The Chi-squared test was applied to compare the percentage of target attainment over age groups, while the pharmacokinetic parameters were compared by the Kruskal-Wallis test with Dunn’s test for post hoc analyses. We considered significant p-values < 0.05.

Results:

In total, 42 pairs of vancomycin levels were analyzed from 17 patients enrolled in this study. After empirical vancomycin daily dosing, the therapeutic target was achieved in five (29%) patients; four patients (24%) had a supratherapeutic initial area under the curve/minimum inhibitory concentration value (> 600mg.h/L), and eight (47%) patients had subtherapeutic values (< 400mg.h/L). The most identified pathogens were Staphylococcus spp. (n = 7). Trough levels and areas under the curve showed moderate correlation values (R² = 0.73). Acute kidney injury occurred in one (6%) patient.

Conclusion:

Most patients did not reach the therapeutic target with a vancomycin empirical dose regimen, and the implementation of area under the curve-based dosing using two sample measurements allowed for real-time dose adjustments based on individuals’ pharmacokinetic parameters.

Keywords:
Vancomycin; Drug monitoring; Pharmacokinetics; Child

INTRODUÇÃO

A vancomicina é um antibiótico glicopeptídeo geralmente prescrito para tratar infecções bacterianas Gram-positivas invasivas, incluindo Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA - methicillin-resistant Staphylococcus aureus) e enterococos resistente à ampicilina.(¹) Os melhores desfechos clínicos e bacteriológicos com vancomicina foram encontrados quando a área sob a curva (ASC) de concentração sérica por tempo em 24 horas atingiu um valor de 400 vezes a concentração inibitória mínima (CIM) do microrganismo, ou seja, ASC₂₄/CIM > 400.(²,³)

A primeira diretriz para o monitoramento da vancomicina, publicada em janeiro de 2009 como um esforço conjunto da Society of Infectious Disease Pharmacists (SIDP), da American Society of Hospital Pharmacists (ASHP) e da Infectious Diseases Society of America (IDSA), recomendou o monitoramento do vale de vancomicina em pacientes adultos e sugeriu níveis séricos mínimos entre 15 e 20mg/L como suficientes para atingir ASC₂₄/CIM > 400.(⁴) Os pacientes pediátricos foram excluídos dessas recomendações de monitoramento.

Diversos estudos foram realizados para tentar identificar os níveis séricos de vale ideais a serem utilizados como marcadores substitutos de ASC₂₄/CIM em crianças e recém-nascidos. Contudo, foi encontrada uma variabilidade generalizada de parâmetros farmacocinéticos nesses pacientes, corroborando com a necessidade de monitoramento guiado pela ASC para avaliar a exposição cumulativa ao fármaco durante um período de 24 horas.(⁵-⁹)

Em 2020, foi publicada um novo consenso para a dosagem e o monitoramento da vancomicina com a colaboração da Pediatric Infectious Disease Society (PIDS). A atualização recomendou que os níveis séricos de vale não sejam utilizados como preditores da ASC da vancomicina.(¹⁰) A nova diretriz recomenda o monitoramento baseado na ASC de acordo com conceitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos (PK/PD), tanto em pacientes adultos como em pediátricos, para maximizar a eficácia antibiótica, minimizando, ao mesmo tempo, o risco de nefrotoxicidade.

A ASC da vancomicina pode ser calculada utilizando dois níveis de vancomicina em estado estacionário, obtidos durante o mesmo intervalo e calculando a ASC pela regra dos trapezoides.(¹¹) Opcionalmente, pode ser utilizado um programa Bayesiano, mas seu elevado custo é a principal limitação dessa abordagem.(¹²)

Assim, seguindo as novas recomendações e dada à familiaridade dos nossos farmacêuticos com os cálculos farmacocinéticos, passamos de um monitoramento apenas por vale para uma estimativa da ASC com duas amostras nas unidades pediátricas do nosso hospital. O objetivo deste estudo foi avaliar a probabilidade de atingir o alvo (PAA) de ASC/CIM de vancomicina em pacientes pediátricos após o esquema de dose empírica e demonstrar a aplicabilidade desse método de monitoramento da vancomicina.

MÉTODOS

População de pacientes e desenho do estudo

Este estudo de coorte retrospectivo foi realizado na unidade de terapia intensiva pediátrica (UTI) do Hospital Sírio-Libanês, um complexo hospitalar filantrópico em São Paulo (SP), Brasil. Foram incluídos no estudo pacientes pediátricos (idade < 18 anos) hospitalizados entre janeiro e dezembro de 2020, que receberam vancomicina durante, pelo menos, 48 horas. Foram excluídos os pacientes que apresentavam insuficiência renal aguda ou crônica com depuração de creatinina estimada inferior a 60mL/min/1,73m², usando a equação de Schwartz modificada(¹³) ou recebendo terapia de substituição renal. Foram coletados dados demográficos, clínicos e microbiológicos. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética local e registrado sob o CAAE 41216320.0.0000.5461.

As informações foram extraídas dos prontuários médicos eletrônicos. As variáveis dos dados incluíam idade, sexo, peso corporal total (PCT), altura (A), creatinina sérica (Scr), indicação de vancomicina, níveis séricos da vancomicina, culturas microbiológicas (sangue, urina, ponta de cateter, aspirado traqueal, ferida e líquido cefalorraquidiano), dose de vancomicina, data e hora da administração do medicamento e coletas de sangue.

Coleta de sangue e ensaio laboratorial

A terapia empírica com vancomicina começou com 10 a 15mg/kg quatro vezes por dia, com uma bomba de infusão de 1 hora. Duas amostras de sangue foram coletadas na segunda e sexta horas após o início da infusão, ao atingir o estado estacionário (após a administração de quatro doses ou 24 horas; o ponto de tempo foi aproximadamente igual a cinco vezes a meia-vida do fármaco). Se necessário, as doses eram ajustadas e os níveis séricos eram novamente verificados para assegurar o cumprimento do alvo, até os pacientes receberem alta ou serem transferidos para outro hospital.

As concentrações séricas de vancomicina foram medidas por imunoensaio fluorescente (VANC3, Cobas, Roche Diagnostics, Indianápolis, Estados Unidos). O limite de detecção deste ensaio foi de 4µg/mL.

Análise farmacocinética/farmacodinâmica

A implementação do protocolo de monitoramento da vancomicina com base na ASC ocorreu durante um período de 1 ano, de janeiro a dezembro de 2020. Desenvolveu-se uma calculadora de dose utilizando o programa Microsoft Excel, com base no modelo de compartimento único (^{Apêndice 1}). Os usuários digitam as informações do paciente, os dados do esquema de dosagem e a data/hora/valor dos níveis pareados coletados, e a planilha eletrônica calcula a ASC e os valores farmacocinéticos. Os usuários podem inserir diferentes esquemas de dosagem e alvos da CIM para verificar os valores ASC/CIM previstos, com base nos parâmetros farmacocinéticos individuais. Foram utilizadas equações cinéticas de primeira ordem para estimar o pico e o vale previstos, a constante da taxa de eliminação (Kel), a meia-vida biológica (T_1/2), a depuração de vancomicina (CLvan) e o volume de distribuição (V_d). A ASC da vancomicina dos intervalos de dose (ASC_tau) foi estimada pela regra logarítmica trapezoidal, em que tau é 6 horas para os fármacos administrados a cada 6 horas e, posteriormente, é multiplicada por quatro para calcular a ASC em 24 horas.(¹⁴) As equações utilizadas na planilha eletrônica do Microsoft Excel foram validadas por Pai et al., que demonstraram que esses parâmetros farmacocinéticos e a ASC diária poderiam ser determinados com razoável precisão e baixo viés, utilizando picos próximos do estado estacionário, da pós-distribuição (1 a 2 horas após o fim da infusão) e de vales de concentração dentro do mesmo intervalo de dosagem.(¹⁴,¹⁵) Os alvos terapêuticos foram definidos como ASC^ss_0-24/CIM ≥ 400 e < 600. Quando não foi possível identificar o patógeno, presumiu-se que a CIM de vancomicina era 1mg/L, seguindo as recomendações das diretrizes de 2020.(¹⁰)

Desfechos e definições do estudo

O desfecho primário foi a PAA após a dosagem empírica. Os desfechos secundários incluíram a taxa de lesão renal aguda (LRA) associada à vancomicina e a relação entre os valores estimados de ASC e níveis séricos no vale.

A nefrotoxicidade associada à vancomicina foi definida como um aumento de 0,5mg/dL na Scr ou 50% da linha de base, sendo mais altamente atribuível à vancomicina do que a outra causa pela equipe primária.

Análise estatística

O programa Microsoft Excel, versão 2007 (Microsoft Corporation, Redmond, WA, EUA), e o programa GraphPad Prism, versão 8.0 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, EUA), foram utilizados para organizar e apresentar os dados populacionais e realizar as análises de correlação. Os dados relacionados com as características demográficas da população dos pacientes, bem como os resultados relacionados com as doses, com os níveis séricos e parâmetros farmacocinéticos são expressos como medianas (intervalo interquartil - IQ) porque foram aplicadas estatísticas não paramétricas, sendo observado um pequeno número de valores aberrantes. Para avaliar a correlação entre a ASC₂₄ calculada e os vales de concentração sérica da vancomicina, foi realizada a análise do coeficiente de correlação linear de Pearson. Para as avaliações dos parâmetros farmacocinéticos neste estudo, foram atribuídos ao Grupo 1 (G1) pacientes < 1 ano de idade, ao Grupo 2 (G2) pacientes ≥ 1 e < 7 anos de idade e ao Grupo 3 (G3) pacientes ≥ 7 anos de idade, dado que os parâmetros da vancomicina diferem por idade.(¹⁶) O teste do qui-quadrado foi aplicado para comparar a PCA entre os grupos. Os parâmetros farmacocinéticos foram comparados pelo teste não paramétrico Kruskal-Wallis com o teste de Dunn para análises post hoc. Consideramos significativos os valores de p < 0,05.

RESULTADOS

Analisaram-se 19 sujeitos. Dois pacientes foram excluídos porque estavam em terapia de substituição renal. Os 17 pacientes restantes preenchiam os critérios de inclusão para esta investigação, sendo sete pacientes do sexo feminino (41%) e dez pacientes do sexo masculino (59%), representando 42 pares de níveis séricos de vancomicina para o monitoramento terapêutico. As características demográficas e clínicas dos pacientes são apresentadas na tabela 1. Como o hospital em que o estudo foi realizado era um centro de referência para transplante pediátrico de fígado, a maioria dos pacientes foi hospitalizada para transplante hepático (n = 8; 47%) e outras cirurgias abdominais (n = 3; 18%), seguidas de complicações respiratórias (n = 2; 12%) e meningite (n = 2; 12%). Os patógenos mais identificados foram Staphylococcus spp., isolados no aspirado traqueal (58%), sangue (14%), pontas de cateter (14%) e líquido cefalorraquidiano (14%).

Tabela 1
Dados demográficos e clínicos de pacientes pediátricos

Características	Valor
Idade (anos)	1,5 (0,8 - 5,0)
< 1	5 (29)
≥ 1 e < 7	8 (47)
≥ 7	4 (24)
Sexo masculino	10 (59)
Peso corporal (kg)	9,7 (7,7 - 22,9)
Altura (cm)	79 (66 - 110)
Depuração da creatinina (60mL/min/1,73m2)	151,9 (132,6 - 159,2)
Tempo de internação (dias)	14 (6 - 47)
Dose inicial de vancomicina (mg/kg)	11,1 (9,8 - 12,5)
Indicação de tratamento com vancomicina
Abdominal/pélvica	10 (59)
Pulmonar	3 (18)
Bacteremia	2 (12)
Sistema nervoso central	2 (12)
Bactérias Gram-positivas isoladas
Staphylococcus aureus	5 (29)
Staphylococcus epidermidis	2 (12)
Enterococcus faecium	1 (6)
Viridans group streptococci	1 (6)
Streptococcus pneumoniae	1 (6)

Resultados expressos como mediana (intervalo interquartil) ou n (%).

Após a dose diária empírica de vancomicina, o alvo terapêutico contra bactérias Gram-positivas com CIM de 1mg/L foi alcançado em cinco (29%) dos 17 pacientes. Não houve diferença estatisticamente significativa na PAA entre os grupos (p = 0,355) e nem correlação direta entre as variações de dose entre 10 e 15 mg/kg q6h e ASC (p = 0,0586). Apenas quatro pacientes (24%) tiveram valor inicial supraterapêutico da ASC/CIM (> 600mg.h/L) em comparação com oito (47%) com valor subterapêutico (< 400mg.h/L). Naqueles que não atingiram o alvo terapêutico com o esquema empírico, foi possível realizar pelo menos mais um cálculo da ASC após o ajuste da dose em sete pacientes com base nos seus parâmetros farmacocinéticos individuais, sendo que seis deles atingiram o alvo posteriormente. A PAA do esquema de dose empírica para diferentes valores da CIM é mostrada na figura 1, enquanto os dados populacionais dos parâmetros farmacocinéticos calculados são apresentados na tabela 2.

Figura 1
Probabilidade global de alcance do alvo após esquema de dose empírica de vancomicina.

ASC - área sob a curva; CIM - concentração inibitória mínima.

Tabela 2
Estimated pharmacokinetic after vancomycin empirical regimen by group

Parâmetro cinético	G1 (< 1 ano) n = 5	G2 (≥ 1 and < 7 anos) n = 8	G3 (> 7 anos) n = 4	p value
ke (hora-1)	-0,23 (-0,24 --0,22)	-0,25 (-0,33 --0,24)*	-0,18 (-0,19 --0,16)	0,042
Pico (mg/L)	17,9 (14,4 - 34,1)	35,3 (19,9 - 40,3)	26,8 (15,6 - 37,3)	0,173
Vale (mg/L)	7,9 (4,3 - 11,2)	7,5 (6,0 - 9,2)	10,6 (7,3 - 14,0)	0,416
T1/2 (horas)	3,1 (2,9 - 3,2)	2,7 (2,1 - 3,0)†	3,8 (3,6 - 4,7)	0,034
CLvan (mL/minuto/kg)	2,1 (1,7 - 3,2)	1,6 (1,1 - 2,3)	2,0 (1,1 - 3,0)	0,574
Vd (L/kg)	0,7 (0,5 - 0,8)	0,3 (0,2 - 0,7)	0,6 (0,3 - 1,2)	0,317
ASCtau (mg.h/L)	77,4 (56,1 - 137,7)	125,7 (83,2 - 151,8)	113,6 (68,8 - 155,6)	0,444
ASC24 (mg.h/L)	309,8 (224,3 - 551,0)	502,8 (332,8 - 607,2)	454,2 (275,1 - 622,3)	0,444

_{e1/2vandtau24}
• ^*
  p = 0,045 comparado com o Grupo 3; † p = 0,037 comparado com o Grupo 3.

Considerando todos os 42 cálculos de ASC realizados, a relação entre os níveis séricos de vale de vancomicina e a ASC calculada é representada na figura 2. Quando os valores de ASC observados estavam entre 400 e 600mg.h/L (n = 18), a mediana de vale foi de 9,9 (8,1 - 12,4) mg/L. Além disso, dez (56%) dos 18 vales correspondentes foram inferiores a 10mg/L, 15 (83%) foram inferiores a 15mg/L, e oito (44%) situaram-se entre 10mg/L e 20mg/L. Além disso, em seis casos, os níveis de vales foram inferiores a 20mg/L, mas, mesmo assim, apresentaram valores de ASC superiores a 600mg.h/L. Todas as prescrições médicas foram completamente avaliadas, e não foram identificadas interações medicamentosas clinicamente relevantes que pudessem afetar os níveis séricos de vancomicina.

Figura 2
Gráfico de dispersão dos vales de concentração de vancomicina observados e área sob a curva temporal da concentração de vancomicina em estado estacionário calculada em 24 horas.

A nefrotoxicidade relacionada com a vancomicina ocorreu em um (6%) paciente. Em relação aos quatro pacientes que tinham um valor de ASC de 600mg.h/L ou superior, a dose diária foi imediatamente reduzida e não se registou nefrotoxicidade em nenhum deles durante a hospitalização. Um paciente desenvolveu síndrome do homem vermelho após infusão de 1 hora, sendo posteriormente necessário prolongar a duração da infusão. Não foram registadas mortes durante o período de estudo.

Ocorreram coletas laboratoriais inadequadas de vancomicina (devido a um momento incorreto ou completamente esquecida) em um paciente (6%), após a implementação do monitoramento baseado na ASC.

DISCUSSÃO

No presente estudo, apenas 29% dos pacientes atingiram o alvo terapêutico com esquema de dose empírica de vancomicina. A maioria dos pacientes apresentou níveis subterapêuticos (47%) e foi necessário aumentar as doses diárias. Esses resultados não puderam ser explicados pelos diagnósticos iniciais, focos infecciosos ou possíveis interações medicamentosas. A necessidade de aumentar as doses diárias para atingir os alvos adequados de ASC/CIM foi documentada em pacientes pediátricos gravemente enfermos. Le et al. observaram que eram necessárias doses diárias de 60 a 70mg/kg para atingir o alvo ASC/CIM em 75% dos pacientes pediátricos e Pires et al. recomendaram dose empírica mínima de 60mg/kg por dia para atingir o desfecho desejado.(¹⁷,¹⁸)

Antes da recomendação de 2020, foi proposto o intervalo de referência de vale (10 - 20mg/L) para garantir o cumprimento da meta PK/PD.(⁴) No entanto, constatou-se que o alvo ASC foi alcançado mesmo com valores de vale inferiores a 10mg/L em 56% dos casos, e que as ASC superiores a 600mg.h/L foram obtidas com valores de vale inferiores a 20mg/L em 14% dos casos, sugerindo que o monitoramento dos níveis séricos de medicamentos por níveis de vale pode levar a uma dosagem excessiva. Chhim et al. avaliaram as práticas de dosagem de vancomicina em pacientes pediátricos e descobriram que os vales de concentração não se correlacionavam bem com a ASC prevista em crianças que recebiam a dose diária recomendada de vancomicina.(¹⁹) Portanto, de acordo com as orientações de 2020, o cálculo direto da ASC pode ser uma abordagem de monitoramento mais razoável para assegurar a cobertura antimicrobiana.

Estudos que avaliam a LRA relacionada com a vancomicina em pacientes pediátricos são limitados, com taxa de incidência que varia de 8,8% a 19%.(²⁰-²⁴) Le et al. relataram que ASC de vancomicina ≥ 800mg.h/L e níveis séricos de vale ≥ 15mg/L foram associados a um risco de nefrotoxicidade acima de 2,5 vezes mais elevado e encontraram correlação estatisticamente significativa entre os níveis de vancomicina e LRA.(²¹) Por conseguinte, a orientação de 2020 reforçou a estimativa da ASC como método plausível para reduzir o risco de LRA. No presente estudo, decidiu-se manter o alvo até 600mg.h/L, e a taxa de LRA relacionada com a vancomicina foi baixa (6%).

Este estudo apresenta várias limitações. Primeiro, foi uma experiência unicêntrica com amostra pequena e não existia um grupo de comparação, o que exige cautela ao generalizar os resultados. Segundo, utilizou-se uma depuração de creatinina calculada pelo método Schwartz como medida da função renal, em vez de uma medição de creatinina em 24 horas. Terceiro, utilizou-se o valor CIM das bases de dados de vigilância em vez dos dados clínicos laboratoriais quando não foi possível identificar o patógeno. Finalmente, o objetivo deste estudo não era avaliar os desfechos clínicos e nem comparar a eficácia do tratamento entre aqueles que atingiram ou não atingiram o alvo terapêutico. Em alguns casos, não foi possível seguir os pacientes durante todo o curso clínico, porque estes foram transferidos para outro hospital. Estudos adicionais são necessários para investigar a correlação entre a alcance do alvo da ASC e os desfechos clínicos nessa população.

No obstante, este estudo mostrou que a implementação de uma dosagem baseada na ASC utilizando duas amostras foi viável para o monitoramento do nível sérico de vancomicina em pacientes pediátricos. Além disso, verificou-se grande variabilidade nos parâmetros farmacocinéticos entre os pacientes, e a utilização de perfis farmacocinéticos individuais permitiu ajustes de dose específicos para melhorar a alcance do alvo contra cepas Gram-positivas com uma CIM de 1mg/L.

CONCLUSÃO

A maioria dos pacientes não atingiu os alvos terapêuticos contra bactérias Gram-positivas com concentração inibitória mínima de 1mg/L após o esquema de dose empírica de vancomicina. Com uma estratégia de monitoramento orientada pela área sob a curva, foi possível estimar os parâmetros farmacocinéticos e individualizar a terapia em tempo real para aprimorar o alcance do alvo.

Embora o monitoramento baseado no vale possa expor excessivamente os pacientes à vancomicina, os cálculos da área sob a curva e as correlações farmacocinética e farmacodinâmica podem ser implementados com sucesso, constituindo-se uma alternativa plausível à programas Bayesiano para as instituições que não podem adquiri-lo.

Apêndice 1 Planilha eletrônica Excel do Hospital Sírio-Libanês para o cálculo da área sob a curva temporal de concentração da vancomicina e dos parâmetros farmacocinéticos.

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Editado por

Editor responsável: José Roberto Fioretto

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  24 Jun 2022
• Data do Fascículo
  Jan-Mar 2022

Histórico

• Recebido
  11 Fev 2021
• Aceito
  18 Set 2021