Efeitos comportamental, clínico e analgésico promovidos pela injeção epidural preventiva de morfina, xilazina ou clonidina, em equinos

Behavioral, clinical and antinociceptive effects promoted by pre-emptive epidural injection of morphine, xylazine or clonidine, in horses

ARTIGOS CIENTÍFICOS

CLÍNICA E CIRURGIA

Efeitos comportamental, clínico e analgésico promovidos pela injeção epidural preventiva de morfina, xilazina ou clonidina, em equinos

Behavioral, clinical and antinociceptive effects promoted by pre-emptive epidural injection of morphine, xylazine or clonidine, in horses

Erica Cristina Bueno do Prado Guirro^I,1; Guilherme Roberto Sobrinho^II; Isabella Maria Marchesini Ferreira^III; Carlos Augusto Araújo Valadão^IV

^IHospital Veterinário, Universidade Federal do Paraná (UFPR), 85950-000, Campus Palotina, Palotina, PR, Brasil. E-mail: [e-mail]

^IIMinistério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento (MAPA), Ribeirão Preto, SP, Brasil

^IIIMédica Veterinária autônoma, Campinas, SP, Brasil

^IVDepartamento de Clínica e Cirurgia Veterinária, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Jaboticabal, SP, Brasil

RESUMO

Os agonistas dos receptores adrenérgicos 2 e os opioides tem ação analgésica e a aplicação preventiva pela via epidural pode minimizar os efeitos clínicos e comportamentais indesejáveis. Assim, avaliaram-se os efeitos comportamental, clínico e analgésico promovidos pela injeção epidural preventiva de morfina (0,1mg kg^-1), xilazina (0,17mg kg^-1) ou clonidina (3µg kg^-1) durante 24 horas, em 18 equinos submetidos a um modelo incisional de dor inflamatória e avaliados pelos filamentos de von Frey. As alterações comportamentais, de frequência cardíaca, frequência respiratória, temperatura retal e altura de cabeça em relação ao solo foram mínimas e transitórias. A sensibilidade cutânea em pele incisada foi semelhante à sensibilidade da pele íntegra por 24, 8 e 12 horas após a administração epidural preventiva de morfina, xilazina ou clonidina, respectivamente, em equinos submetidos ao modelo incisional de dor inflamatória e avaliados com filamentos de von Frey. Além disso, não ocorreram alterações clínicas ou comportamentais importantes ao longo de 24 horas.

Palavras-chave: analgesia, clonidina, epidural, equinos, morfina, xilazina.

ABSTRACT

Opioids and 2-agonists have analgesic effect and preventive administration by epidural route can minimize undesirable and clinical effects. So, behavioral, clinical and analgesic effects were evaluated for 24 hours after preventive epidural injection of morphine (0,1mg kg^-1), xylazine (0,17mg kg^-1) or clonidine (3µg kg^-1) in 18 horses subjected to incisional model of inflammatory pain evaluated by von Frey filaments. Behavioral changes and changes in heart rate, respiratory rate, rectal temperature and height of head were minimum and transitory. Cutaneous sensivity in injured skin was similar to complete skin for 24, 8 and 12 hours after preventive epidural injection of morphine, xylazine and clonidine, respectively. Moreover, clinical and behavioral changes were not severe along 24 hours.

Key words: clonidine, epidural, horses, morphine, nociception, xylazine.

INTRODUÇÃO

Antigamente, alguns médicos veterinários alegavam não administrar analgésicos devido ao desconhecimento, temor ou intenção de usar a dor para garantir o repouso do paciente. Hoje, com o conhecimento e ampla difusão da farmacologia dos diferentes analgésicos e com a certeza de que a dor prejudica a qualidade de vida e a recuperação do paciente (PASCOE & TAYLOR, 2003), esses argumentos não parecem mais válidos.

Os opioides são excelentes analgésicos (PASCOE & TAYLOR, 2003) e a morfina é o agonista mu padrão, mas seu uso intravenoso pode causar taquicardia, hipertensão, depressão respiratória, hipotermia, tremores, sudorese e rigidez da marcha em equinos (MUIR et al., 2001b). Os agonistas dos receptores adrenérgicos α₂ causam sedação, miorrelaxamento e analgesia (DE ROSSI & GÓMEZ DE SEGURA, 2001). Dessa classe, destaca-se a xilazina como o fármaco mais utilizado em grandes animais (SKARDA & MUIR III, 1996a) e a clonidina ainda é pouco usada na Medicina Veterinária (EISENACH et al., 1996).

A aplicação epidural de analgésicos pode dispensar a anestesia geral em intervenções urogenitais de equinos e, ainda, minimiza os efeitos adversos decorrentes do uso sistêmico (DOHERTY et al., 1997). Aplicadas pela via epidural, a morfina promove analgesia isenta de depressão respiratória, hipomotilidade, hipertermia ou alterações locomotoras (MUIR III, 1991); a xilazina prolonga a analgesia livre de ataxia grave ou depressão cardiorrespiratória (SKARDA & MUIR III, 1996b; DE ROSSI & GÓMEZ DE SEGURA, 2001; MUIR III et al., 2001a); a clonidina gera alterações hemodinâmicas mínimas (EISENACH et al., 1989).

Pesquisadores já tiveram sucesso com o modelo incisional associado ao uso dos filamentos de von Frey na avaliação da dor inflamatória em equinos (OLESKOVICZ et al., 2001; RÉDUA et al., 2002). Nessa metodologia, avalia-se o efeito de determinados fármacos administrados pela via epidural frente à sensibilidade provocada por uma incisão de pele, subcutâneo e fáscia muscular que é imediatamente suturada.

Considerando a possibilidade de que a morfina, a xilazina e a clonidina aplicadas pela via epidural possam inibir a dor inflamatória de equinos, mesmo que com diferentes graus de analgesia, este estudo teve por objetivo avaliar e comparar os efeitos comportamental, clínico e analgésico promovidos pela injeção epidural preventiva de morfina, xilazina ou clonidina, durante 24 horas, em equinos submetidos a um modelo incisional de dor inflamatória.

MATERIAL E MÉTODOS

Foram utilizados cinco equinos machos castrados e treze fêmeas não prenhes e fora de estro, de 3 a 7 anos e peso de 369±99kg. Os animais foram distribuídos, aleatoriamente, em três grupos experimentais: GM (0,1mg kg^-1 de morfina^a), GX (0,17mg kg^-1 de xilazina^b) e GC (3µg kg^-1 de clonidina^c), cada um com seis animais. Após enfaixar a cauda e fazer a tricotomia das regiões sacrococcígea e isquiáticas, utilizou-se tinta branca hidrossolúvel para desenhar uma linha vertical de 10cm a partir da tuberosidade isquiática de ambos os membros pélvicos e retângulos a 1, 3 e 5cm ao redor (Figura 1). Em seguida, em T-30, foram avaliadas frequência cardíaca (FC, bpm), frequência respiratória (f, mpm), temperatura retal (TR, °C) e altura da cabeça (AC, % da altura em relação a T-30). Então, aferiu-se o limiar nociceptivo ao estímulo mecânico (LNEM, em gramas) de cada membro com filamentos de von Frey^d, sendo o LNEM determinado pelo maior filamento incapaz de gerar resposta aversiva, conforme já empregado em equinos (OLESKOVICZ et al., 2001; RÉDUA et al., 2002).

Em seguida, infiltraram-se 3mL de lidocaína a 2% sem vasoconstritor^e no espaço subcutâneo do primeiro espaço intercoccígeo e depois de 5 minutos perfurou-se a pele com agulha hipodérmica. Inserida a agulha de Tuohy^f até o espaço epidural, colocou-se um cateter epidural que foi propulsionado cranialmente por 15cm, antes da aplicação dos analgésicos. A aplicação foi padronizada em 2 minutos e o volume final (mL) foi ajustado com NaCl 0,9%, segundo a equação 3,4 + (0,013 x peso do animal em kg) (SEGURA et al., 1997).

Então, foram infiltrados 10mL de lidocaína 2% sem vasoconstritor na linha vertical do membro pélvico direito e, após 25 minutos, a pele, subcutâneo e fáscia muscular foram incisados e suturados. O membro esquerdo foi considerado controle e permaneceu íntegro. Este foi considerado o momento T0 e todos os parâmetros foram reavaliados. Novas aferições ocorreram em T15, T30, T45, T60, T75, T90, T105, T120, T240, T360, T480, T720, T1080 e T1440 minutos. Também se verificou a latência para urinar e defecar e foram anotadas quaisquer alterações comportamentais.

Os valores de FC, f, TR, AC e latência para urinar e defecar foram analisados pelo teste ANOVA de uma via com repetições múltiplas para comparação entre tempos e, na comparação entre grupos, empregou-se o teste ANOVA de uma via. Como teste pos hoc, utilizou-se o teste Student-Newman-Keuls (P≤0,05). Na comparação entre tempos das médias de LNEM, empregou-se o teste Kruskall Wallis ANOVA em blocos (P≤0,05); o teste Mann-Whitney Rank Sum (P≤0,05) foi usado nas comparações entre lados e entre grupos.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Os fármacos utilizados pertencem a diferentes classes, porém são capazes de promover analgesia e isso é importante para ampliar o elenco de opções terapêuticas a fim de melhor adequar o protocolo ao paciente, principalmente no caso de equinos que podem ser submetidos a vários procedimentos em estação. A morfina foi utilizada porque é um analgésico padrão, a xilazina porque é o padrão dos agonistas α₂ e a clonidina por ser um farmaco já utilizado em humanos e que tem despertado a atenção na Medicina Veterinária. Além disso, como em todos os grupos ocorreu administração preventiva, torna-se impossível fazer afirmações a respeito dos fármacos em casos de equinos já portadores de incisão.

Não houve diferença na latência para urinar (72±15,5 em GM; 79±17,6 em GX; 139±23,6min em GC), conforme verificado por VALVERDE et al. (1990), DOHERTY et al. (1997) e CHEVALIER et al. (2004). Todavia, a latência observada em GC foi visivelmente maior, diferente da diurese observada em cães tratados com clonidina epidural (ROSO et al., 2005). Talvez haja diferença de resposta entre espécies e ainda não há outro estudo que verifique a diurese em equinos que receberam clonidina pela via epidural. Não houve alteração na latência para defecar em GM (79±21,1min), GX (89±16,2min) e GC (87±24,5min) e, em equinos, há relato de manutenção da motilidade intestinal após o uso epidural de morfina (SYSEL et al., 1997) ou agonistas α₂ (LE BLANC & EBERHAT, 1990; GOODRICH et al., 2002). O fato de não haver interferência para urinar e/ou defecar torna a utilização dos fármacos testados mais satisfatória e garante segurança ao clínico.

Não houve alteração comportamental nos animais de GM, pois o caráter hidrofílico da morfina restringe a absorção sistêmica e os efeitos supra-espinhais (VALVERDE et al., 1990; SYSEL et al., 1997; AIDA et al., 2000). Apesar da pouca relevância clínica, em GX houve ataxia de leve à moderada em três animais, sudorese perineal em quatro animais, ptose palpebral e relaxamento do esfíncter anal em um animal; em GC, houve sonolência, ptose palpebral e labial em dois animais. A sudorese perineal refere-se à área dessensibilizada (LE BLANC & CARON, 1990; SKARDA & MUIR III, 1996b), enquanto que as demais alterações refletem a absorção sistêmica dos fármacos (SKARDA & MUIR III, 1996a; CHEVALIER et al., 2004), mesmo havendo menor concentração plasmática à observada após uso sistêmico (LE BLANC & CARON, 1990).

Na comparação entre tempos, houve sutil redução da frequência cardíaca de T15 a T60 em GC; não houve mudanças em GX e GM. Não houve diferença entre grupos (Figura 2A). A manutenção desse parâmetro deve-se à ausência de interferência simpática (VALVERDE et al., 1990; SYSEL et al., 1997) devido, em GM, ao caráter hidrofílico do opioide que restringe a absorção sistêmica (GOODRICH et al., 2002) e, em GX e GC, ao uso de baixas doses que limitam a absorção sistêmica (LE BLANC & EBERHART, 1990; GRUBB et al., 1992).

A frequência respiratória não variou significativamente (Figura 2B). A permanência da morfina no espaço epidural explica o predomínio dos efeitos espinhais (AIDA et al., 2000), livre de depressão respiratória (VALVERDE et al., 1990). Baixas doses de agonistas α₂ não geram a bradipneia e broncodilatação, observadas após o uso de doses elevadas (GRUBB et al., 1992; SKARDA & MUIR III, 1996b; CHEVALIER et al., 2004). A clonidina segue o mesmo padrão de resposta e, portanto, não está associada à depressão ou alterações respiratórias (EISENACH et al., 1996).

O sutil aumento de temperatura retal em T360 e T480 (Figura 2C) ocorreu no início da tarde, quando a temperatura ambiente estava elevada. Os opioides pouco interferem nesse parâmetro (SYSEL et al., 1997), enquanto que os agonistas α₂ deprimem a termorregulação, tornando a temperatura dependente do meio, isto é, pode haver redução (LIVINGSTON et al., 1984) ou aumento (CHEVALIER et al., 2004) e este estudo não foi conduzido em ambiente climatizado, pois a intenção era avaliar uma situação enfrentada a campo.

Na comparação entre tempos, houve discreta redução de AC até T90 no GC; entre grupos, notou-se redução do GC em relação à GM e GX em T240 (Figura 2D). O abaixamento da cabeça deve-se ao miorrelaxamento cervical, reflete a absorção sistêmica e ativação adrenérgica supra-espinhal (EISENACH et al., 1996; OLIVERO VÁSQUEZ et al., 2000). Essa sutil sedação deve ainda ser associada à sonolência e ptose palpebral e labial verificadas no GC, semelhante ao que foi observado em ruminantes tratados com clonidina epidural (CASTRO & EISENACH, 1989; DE ROSSI et al., 2003). Em potros, DÓRIA et al. (2008) informam que a clonidina epidural causou sedação mais pronunciada que a xilazina pela mesma via. A ausência de sedação em GX decorre do uso de baixas doses que diminuem a absorção sistêmica e impedem níveis plasmáticos suficientes (LE BLANC & EBERHART, 1990; SKARDA & MUIR III, 1996b). O caráter hidrofílico da morfina reduz a absorção sistêmica e, consequentemente, não causa sedação (GOODRICH et al., 2002).

Quanto ao LNEM, notou-se redução no GC a partir M480 e não houve diferença estatística em GX e GM, embora em GX tenha ocorrido tendência semelhante. Não houve diferença na comparação entre grupos. Na comparação entre os lados incisado e não-incisado verificou-se redução do LNEM no lado incisado em relação ao lado íntegro, no GX, a partir de T480, no GC, a partir de T720 e, no GM, sem diferença entre os lados (Figura 3).

O uso epidural dos agonistas 2 ativa a proteína G e os receptores α₂ espinhais causam hiperpolarização neuronal e inibem a liberação de substância P e de noradrenalina (OLIVERO VÁSQUEZ et al., 2000), reduzindo a transmissão neuronal ao córtex cerebral (DE ROSSI & GÓMEZ DE SEGURA, 2001; CHEVALIER et al., 2004). A aplicação epidural pode, ainda, prolongar a analgesia (LE BLANC & CARON, 1990), como foi observado.

A xilazina epidural manteve o LNEM até T720 e, depois, ocorreu importante redução, mesmo que sem diferença estatística. Todavia, foi a partir de T720 que o valor verificado em pele incisada diferiu da pele íntegra. A analgesia até T240 corrobora SKARDA & MUIR III (1996b), DE ROSSI & GÓMEZ DE SEGURA (2001) e MUIR III et al. (2001b), que apontam analgesia por até 220 minutos decorrente da dessensibilização dos nervos caudal, caudal retal, perineal e pudendo (SKARDA & MUIR III, 1996a). Isso sugere que o uso preventivo da xilazina epidural iniba ou, pelo menos, reduza a hiperalgesia decorrente de sensibilização central (DANNEMAN, 1997; AIDA et al., 2000; GOODRICH et al., 2002).

A clonidina epidural preventiva promoveu analgesia até T360, embora após T120 já houvesse tendência à redução do LNEM. A diferença entre os lados ocorreu desde T720. OLIVERO VÁSQUEZ et al. (2000) observaram que o uso epidural de clonidina gera analgesia espinhal por quatro horas. Assim, é provável que o prolongamento da analgesia para seis horas, como foi observado, deva-se à administração preventiva, pois CHENG et al. (2000) já verificaram que a clonidina reduz os estados de hipersensibilidade.

A analgesia observada nos animais de GM prolongou-se por 24 horas, pois o caráter hidrofílico da morfina limita sua absorção sistêmica (GOODRICH et al., 2002), de modo que este opioide liga-se reversivelmente aos receptores mu espinhais, ativa as vias descendentes modulatórias (CHRUBASIK et al., 1993) e inibe a liberação da substância P, gerando analgesia prolongada (STEIN & YASSOURIDIS, 1997). Ademais, baixas doses de morfina produzem concentrações efetivas apenas no segmento espinhal (AIDA et al., 2000).

Obviamente, por questões de ética e de bem-estar animal, foi necessário infiltrar lidocaína antes da incisão cutânea. Como a lidocaína age por 90 minutos e decorreram 30 minutos entre sua infiltração e T0, numa análise rigorosa, apenas a partir de T60 o LNEM dependeria exclusivamente dos fármacos testados. Além disso, julgou-se desnecessário verificar o efeito do grupo controle com NaCl 0,9% pela via epidural, pois, utilizando-se a mesma metodologia, já foi observado que não há inibição da hiperalgesia e os equinos apresentam redução do LNEM desde as primeiras avaliações frente à estimulação com filamentos de von Frey (OLESKOVICZ et al., 2001; RÉDUA et al., 2002).

CONCLUSÃO

A sensibilidade cutânea em pele incisada foi semelhante à sensibilidade da pele íntegra por 24, 8 e 12 horas após a injeção epidural preventiva de morfina, xilazina ou clonidina, respectivamente, em equinos submetidos ao modelo incisional de dor inflamatória e avaliados com filamentos de von Frey. Além disso, não ocorrem alterações comportamentais ou clínicas importantes ao longo de 24 horas.

AGRADECIMENTOS

À Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) - processo n.03/0555-5.

FONTES DE AQUISIÇÃO

a - Dimorf - Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda., Itapira, SP, Brasil

b - Rompum - Bayer S.A. Saúde Animal, São Paulo, SP, Brasil

c - Clonidina - Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda., Itapira, SP, Brasil

d - Filamentos de von Frey - Stoelting Company, Chicago, Illinois, Estados Unidos

e -Xilestesin 2% SV - Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda., Itapira, SP, Brasil

f - Agulha de Tuohy (80x16F) - Becton Dickinson Ind. Cirúrg. Ltda, Juiz de Fora, MG, Brasil

COMITÊ DE ÉTICA E BIOSSEGURANÇA

Este trabalho foi conduzido de acordo com as normas éticas após ser aprovado pelo Comitê de Ética e Bem-estar Animal da Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias (FCAV), Universidade Estadual Paulista (UNESP) - protocolo n. 009480.

Recebido para publicação 28.10.10

Aprovado em 19.07.11

Devolvido pelo autor 02.09.11

CR-4315

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1

Autor para correspondência.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  11 Nov 2011
• Data do Fascículo
  Out 2011

Histórico

• Recebido
  28 Out 2010
• Aceito
  19 Jul 2011