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Revista da Associação Médica Brasileira

versão impressa ISSN 0104-4230versão On-line ISSN 1806-9282

Rev. Assoc. Med. Bras. v.43 n.3 São Paulo jul./set. 1997

http://dx.doi.org/10.1590/S0104-42301997000300009 

Comunicação

 

Avaliação da sensibilidade a antimicrobianos de 87 amostras clínicas de enterococos resistentes à vancomicina

I.H. Saraiva, *R.N. Jones, *M. Erwin, H.S. Sader

 

Laboratório Especial de Microbiologia Clínica, Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias, Universidade Federal de São Paulo — Escola Paulista de Medicina, São Paulo, SP. *Anti-Infective Research Center, Departamento de Patologia, Universidade de Iowa, Iowa City, IA, EUA.

 

 

RESUMO — OBJETIVOS. 1) Avaliar o padrão de sensibilidade in vitro de amostras clínicas de enterococos resistentes à vancomicina (ERV), aos antimicrobianos comumente utilizados no seu tratamento, bem como a antimicrobianos alternativos. 2) Avaliar a acurácia do E test, em comparação aos outros testes de sensibilidade a antimicrobianos (microdiluição em caldo e difusão em disco).
MATERIAL E MÉTODOS. Foram analisadas 87 amostras clínicas de ERVs selecionadas de 1.936 isolados de enterococos coletados em 97 hospitais norte-americanos, no último trimestre de 1992. A identificação em nível de espécie foi feita pelos sistemas API 20S, Vitek e uma versão modificada do método convencional proposto por Facklam e Collins. A avaliação da sensibilidade in vitro aos antimicrobianos foi realizada pela técnica de microdiluição em caldo, E test e métodos de difusão em disco. As amostras foram testadas, tanto para antimicrobianos normalmente utilizados no tratamento de infecções enterocócicas (vancomicina, teicoplanina, ampicilina, penicilina, gentamicina e estreptomicina), como também para drogas alternativas potencialmente úteis (cloranfenicol, doxiciclina, esparfloxacina, ciprofloxacina, clinafloxacina, eritromicina, espectinomicina, trospectomicina, trimetoprim-sulfametoxazol e novobiocina).
RESULTADOS. A avaliação dos testes de sensibilidade das 87 amostras de ERV revelou resistência, a ampicilina em torno de 86%, o mesmo sendo observado para penicilina. Em relação aos aminoglicosídeos, obtivemos alto grau de resistência, em torno de 82% e 85%, para gentamicina e estreptomicina, respectivamente. Apesar de pertencer à mesma classe da vancomicina, a teicoplanina foi ativa contra 29% das amostras de ERV. Entre os antimicrobianos alternativos testados, os que apresentaram maiores taxas de sensibilidade foram o cloranfenicol, a doxiciclina e a trospectomicina (82%, 92% e 94% de isolados suscetíveis, respectivamente).
CONCLUSÃO. O tratamento de infecções causadas por enterococos multirresistentes ainda é um desafio, e vários esquemas já vêm sendo propostos na literatura. São necessários, no entanto, mais trabalhos analisando a efetividade clínica dessas combinações de antibióticos antes que recomendações definitivas possam ser feitas.

UNITERMOS: Enterococos resistentes à vancomicina. Atividade antimicrobiana in vitro. Resistência a antimicrobianos. Novos antibióticos. E test.

 

 

INTRODUÇÃO

Embora, normalmente, colonizantes do trato gastrointestinal e genital feminino, os enterococos têm-se destacado, nos últimos anos, como patógenos importantes em infecção hospitalar. Dados norte-americanos já os apontam como segunda causa mais comum de infecção nosocomial nos Estados Unidos, estando particularmente associados a infecções do trato urinário, infecções de ferida cirúrgica e bacteremias1. Paralelamente ao aumento da incidência, tem-se observado rápido aumento na freqüência de cepas resistentes aos antimicrobianos de uso corrente, mesmo aos glicopeptídeos2.

Análise de dados enviados ao Center for Disease Control (CDC), no período de janeiro de 1989 a março de 1993, demonstra um aumento de vinte vezes na prevalência de resistência à vancomicina em enterococos associados com infecções nosocomiais, nos Estados Unidos3. Apesar da publicação de vários trabalhos sobre enterococos multirresistentes, pouco ainda se sabe sobre sua forma de disseminação, suas características epidemiológicas e, sobretudo, ainda não se conhece a melhor abordagem terapêutica diante de infecções graves causadas pelos ERVs, os quais, muitas vezes, também se mostram resistentes aos demais antimicrobianos comumente utilizados no seu tratamento4.

No presente estudo, foram avaliadas 87 amostras clínicas provenientes de 97 hospitais norte-americanos. Essas amostras tinham como característica em comum o fato de serem resistentes à vancomicina. Esses isolados foram testados para antimicrobianos normalmente utilizados para o tratamento de infecções enterocócicas e, também, para dez drogas alternativas potencialmente úteis, com o intuito de avaliar o padrão de sensibilidade dos ERV e discutir possíveis opções terapêuticas.

 

MATERIAL E MÉTODOS

Os 87 isolados resistentes à vancomicina foram selecionados de 1.936 amostras clínicas coletadas e processadas nos três últimos meses de 1992 em 97 hospitais norte-americanos3. Essas amostras foram isoladas em sangue ou outros líquidos corpóreos e secreções, exceto urina. Esses 87 isolados correspondem a 4,5% de todas as amostras avaliadas nesse estudo prévio3 e estavam distribuídos entre 22 hospitais. A identificação em nível de espécie foi feita pelos sistemas API 20S, Vitek e uma versão modificada5 do método convencional proposto por Facklam e Collins6 .

Os ERV foram testados contra vancomicina e teicoplanina por meio de microdiluição em caldo, E test e métodos de difusão em disco, e contra ampicilina, penicilina e gentamicina mediante E test e difusão em disco. Estreptomicina, por sua vez, foi avaliada unicamente por E test. Os testes de sensibilidade foram realizados segundo os critérios do National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)7,8.

Todos os 87 isolados foram também testados contra dez drogas alternativas potencialmente úteis no tratamento de infecções enterocócicas. As drogas avaliadas foram: ciprofloxacina, clinafloxacina9, esparfloxacina, doxiciclina, eritromicina, espectinomicina, trospectomicina10, cloranfenicol, trimetoprim-sulfametoxazol e novobiocina. Essas drogas foram avaliadas pelas técnicas de E test e/ou difusão em disco.

Foi definido como resistente à vancomicina ou à teicoplanina o isolado que apresentasse concentração inibitória mínima (MIC) maior ou igual a 32mg/mL para esses antimicrobianos. Foram considerados sensíveis à vancomicina os isolados que apresentassem MIC £ 8mg/mL a esse glicopeptídeo, enquanto que a sensibilidade à teicoplanina é definida como MIC £ 4mg/mL7. A diferença nos breakpoints de sensibilidades destes dois glicopeptídeos se deve a diferenças na farmacologia e farmacocinética. Os isolados que apresentaram MICs entre 8 e 32mg/mL para vancomicina e entre 4 e 32mg/mL para teicoplanina foram classificados como intermediários para os respectivos antimicrobianos. Com relação à ampicilina, o NCCLS considera resistente o isolado que apresenta MIC ³ 16mg/mL, e sensível aquele que apresenta MIC < 16mg/mL, não existindo, assim, a categoria intermediária para essa combinação espécie/antimicrobiano7.

Como o enterococo apresenta intrinsecamente baixo grau de resistência a aminoglicosídeos e os antimicrobianos dessa classe não são ativos contra amostras desse gênero quando utilizados isoladamente, torna-se importante a avaliação do alto grau de resistência a aminoglicosídeos. Esse mecanismo de resistência é adquirido pela bactéria (não intrínseco) e leva a perda do sinergismo com antimicrobianos que agem na parede bacteriana (b-lactâmicos e glicopeptídeos). Sem esse sinergismo, não ocorrerá ação bactericida, dificultando muito a erradicação de infecções graves. O NCCLS define como alto grau de resistência MICs superiores a 500mg/mL para gentamicina e MICs superiores a 2.000mg/mL para estreptomicina. Só é necessária a avaliação destes dois aminoglicosídeos, uma vez que amostras que apresentam alto grau de resistência à gentamicina irão apresentar também alto grau de resistência a todos os aminoglicosídeos, podendo ser exceção apenas a estreptomicina7.

 

RESULTADOS

A Tabela 1 mostra os resultados obtidos na avaliação dos antimicrobianos normalmente utilizados no tratamento de infecções enterocócicas. Baseando-se nos resultados do E test, 86% dos isolados foram resistentes à ampicilina e à penicilina no presente estudo. A maior parte das amostras resistentes aos b-lactâmicos era de E. faecium (sensibilidade de 1% a ampicilina — Tabela 2). Para E. faecalis obtivemos 100% de sensibilidade a ampicilina e 82% a penicilina (Tabela 2). Essa observação corrobora os dados da literatura, que mostram a preponderância de cepas de E. faecium resistentes aos b-lactâmicos quando comparados aos isolados de E. faecalis4. Na verdade, o encontro de amostras de E. faecalis resistentes à ampicilina é bastante raro.

 

 

 

 

Em relação aos aminoglicosídeos, a percentagem de alto grau de resistência foi de 82% e 85% para gentamicina e estreptomicina, respectivamente, com 69% dos isolados (61 amostras) apresentando alto grau de resistência aos dois aminoglicosídeos testados e, conseqüentemente, a todos os aminoglicosídeos. Finalmente, para teicoplanina, observamos taxa de sensibilidade de 25%, valor semelhante ao encontrado por Willey et al. (70% de resistência a teicoplanina entre seus isolados de ERV) ao avaliar 155 amostras de enterococos enviados de vários centros2 .

Quanto aos antimicrobianos alternativos analisados, os que apresentaram maiores taxas de resistência foram eritromicina, trimetoprim-sulfametoxazol e ciprofloxacina (98%, 83% e 69%, respectivamente). Por outro lado, observamos maior sensibilidade a cloranfenicol, doxiciclina e trospectomicina (82%, 92% e 94% de isolados sensíveis, respectivamente) [Tabela 3].

 

 

Houve excelente concordância entre os testes de sensibilidade analisados. As amostras foram testadas pelas três metodologias (microdiluição em placa, E test e disco difusão) somente para teicoplanina e houve apenas três resultados discordantes entre microdiluição em placa e E test (96,6% de concordância). Três amostras foram classificadas como intermediária pelo E test e sensível pela técnica de microdiluição. As amostras foram testadas pelas técnicas de E test e disco difusão contra ampicilina, teicoplanina, vancomicina e gentamicina, e a taxa de concordância foi de 98% (Tabela 1).

 

DISCUSSÃO

Enterococos resistentes a vancomicina foram originalmente descritos na Europa Ocidental, em 1988. A partir dessa época, começaram a surgir relatos de seu aparecimento em vários países do mundo, incluindo Estados Unidos11,12. A resistência à vancomicina tem sido observada principalmente entre quatro espécies de enterococos: E. faecalis, E. faecium, E. avium e E. gallinarum13. A base genética para essa resistência já está bem estudada e envolve vários determinantes gênicos encontrados em transposomos, dois componentes do sistema regulatório (vanR e vanS), uma desidrogenase (vanH) e uma ligase que condensa D-alanina com o produto do vanH para produzir precursores peptidoglicanos (vanA). Fenotipicamente, esses enterococos caracterizam-se por alto nível de resistência à vancomicina (MIC ³ 120mg/mL) e teicoplanina (MIC ³ 16mg/mL). Esse fenótipo é chamado VanA. Outro fenótipo de resistência a glicopeptídeos caracteriza-se por resistência à vancomicina, mas sensibilidade à teicoplanina e pela presença do gene vanB (E. faecium e E. faecalis) ou do gene vanC (E. gallinarum) 4. No presente estudo, 29% das amostras resistentes à vancomicina foram sensíveis à teicoplanina (fenótipo VanB), mostrando que esse antimicrobiano pode ser muito útil em locais onde há altas taxas de resistência à vancomicina.

Quanto aos antibióticos b-lactâmicos, o mecanismo de resistência dos enterococos se deve a alterações nas proteínas ligadoras de penicilina (PBPs). As PBPs dos enterococos resistentes apresentam afinidade diminuída à penicilina, que chega a ser 10 a 100 vezes menor que àquela apresentada pelas PBPs dos estreptococos. Isso se torna mais evidente para as penicilinas semi-sintéticas resistentes à penicilinase, tais como nafcilina (MIC = 8-50mg/mL) e meticilina (MIC ³ 50mg/mL)14. Como pudemos ver neste estudo, a grande maioria das amostras E. faecium resistentes à vancomicina tende a ser resistente também aos b-lactâmicos (Tabela 2). Por outro lado, amostras de E. faecalis tendem a ser sensíveis aos b-lactâmicos, independentemente do padrão de sensibilidade a glicopeptídeos.

Ultimamente, têm sido descritos enterococos produtores de b-lactamases15. No entanto, essa resistência pode não ser detectada por testes de sensibilidade de rotina devido ao efeito de inóculo, isto é, pequenas variações de inóculo podem levar a grandes variações da MIC. Felizmente, esse mecanismo de resistência é raro, sendo encontrado em apenas 1% a 2% das cepas resistentes à ampicilina3. A produção de b-lactamase não foi detectada em nenhuma das amostras avaliadas neste estudo.

Os enterococos apresentam baixo grau de resistência aos aminoglicosídeos. Essa é uma característica intrínseca do gênero, porém esses antimicrobianos apresentam efeito sinérgico quando associados a b-lactâmicos ou glicopeptídeos. Têm surgido, no entanto, enterococos que expressam alto grau de resistência aos aminoglicosídeos. O alto grau de resistência (high level) a aminoglicosídeos é decorrente da produção de enzimas modificadoras de aminoglicosídeos, tais como 6'-acetiltransferase (AAC-6') e 2"-fosfotransferase (APH-2"). Com exceção da AAC-6' do E. faecium que é cromossomicamente codificada, os genes correspondentes às demais enzimas são localizados em plasmídeos15 . A presença de alto grau de resistência a aminoglicosídeos leva a perda de sinergismo com b-lactâmicos e glicopeptídeos, não se conseguindo, dessa maneira, efeito bactericida14. Este estudo mostrou que as taxas de alto grau de resistência a aminoglicosídeos parecem ser bastante altas (Tabela 1), o que dificulta muito o tratamento de infecções graves causadas por essas cepas resistentes, uma vez que a presença de alto grau de resistência a aminoglicosídeos significa que não será conseguido efeito bactericida.

Como pode ser avaliado no presente estudo, infecções graves causadas por enterococos resistentes à vancomicina serão normalmente de controle muito difícil, principalmente quando se tratar de E. faecium, uma vez que amostras dessa espécie apresentaram altas taxas de resistência a b-lactâmicos e aminoglicosídeos. Na maioria das vezes, a única opção terapêutica com eficácia comprovada em estudos clínicos parece ser a teicoplanina16. Além disso, estudos realizados com amostras clínicas isoladas em hospitais brasileiros mostram excelente atividade in vitro desse antimicrobiano17.

Alguns dos antibióticos alternativos analisados apresentaram boa atividade in vitro contra enterococos, porém não sabemos o verdadeiro impacto desses resultados na prática médica. Um exemplo é o que foi observado em relação ao novo aminociclitol testado, a trospectomicina. Essa droga, o mais potente derivado da espectinomicina, é inativada pelas mesmas enzimas que destroem a estreptomicina e a gentamicina e, portanto, o resultado obtido in vitro (94% de sensibilidade) deve representar falsa sensibilidade10.

Cloranfenicol e tetraciclina são antimicrobianos para os quais é comum observar-se sensibilidade dos enterococos, mesmo para cepas resistentes a todos os outros antimicrobianos. No entanto, no passado já se tentou utilizar o cloranfenicol no tratamento desses patógenos, sem êxito4. As tetraciclinas também não parecem apresentar resultados clínicos muito bons, especialmente em infecções potencialmente graves4.

Agentes de várias classes, incluindo fluoroquinolonas, estreptograminas e novobiocina, em baixas concentrações, têm sido testados contra enterococos e têm demonstrado inibir o crescimento in vitro desse microrganismo4. A novobiocina, um derivado cumarínico diidroxiglicosilado, já foi utilizada previamente para o tratamento de infecções por microrganismos gram-positivos18. Devido à sua relativa toxicidade e à alta taxa de surgimento de resistência, ela foi gradativamente abandonada. Contudo, quando começaram a surgir estafilococos resistentes à meticilina, a utilização desse antibiótico voltou a ser avaliada. Para enterococos, no entanto, dados disponíveis até o momento não são suficientes para analisar sua eficácia e há trabalhos demonstrando apenas atividade modesta contra esses patógenos. Além disso, a ligação protéica dessa droga é muito alta, o que pode interferir na sua eficácia in vivo18,19.

Uma outra classe de agentes antimicrobianos que demonstra atividade in vitro contra enterococos é o grupo das fluoroquinolonas. No entanto, tem-se observado emergência de resistência, tanto invivoquantoinvitro20. À semelhança da novobiocina, esses compostos bloqueiam a ação da DNA-girase, e a associação dessas duas drogas pode vir a representar uma boa opção no tratamento de infecções por enterococos20,21. As novas quinolonas têm demonstrado boa atividade contra enterococos, em especial a clinafloxacina, cujo radical pirrolidinil na posição 7 garante maior atuação contra bactérias gram-positivas9, e a esparfloxacina, um membro difluorinatado do ácido quinolona-carboxílico. Em trabalho publicado por Jones et al., a concentração de antimicrobiano necessária para inibir 50% das amostras de enterococos estudadas (MIC 50) foi de 0,5mg/mL e a concentração necessária para inibir 90% das amostras (MIC 90) foi 2mg/mL. As MICs variaram de 0,12 a 2mg/mL22.

A análise comparativa dos testes de sensibilidade demonstrou que o teste de disco difusão pode apresentar bons resultados quando utilizado adequadamente. Porém, esse teste deve ser realizado com muita cautela e controle rígido de qualidade; do contrário, poderá falhar na detecção de amostras de enterococos resistentes23. Os resultados do presente estudo também mostraram, em concordância com outros trabalhos já publicados, que o E test é uma excelente metodologia para a avaliação da sensibilidade de enterococos a antimicrobianos. Além de apresentar alta acurácia, é um teste de fácil realização e que fornece, com precisão, o MIC3,24. Além disso, as fitas para os cinco antimicrobianos que necessitam ser testados para enterococos podem ser colocadas em uma única placa grande de Muller-Hinton.

O tratamento dos enterococos multirresistentes ainda é um desafio e vários esquemas já vêm sendo propostos na literatura, a maioria dos quais utilizando fluoroquinolonas mas com resultados bastante contraditórios21. São necessários, então, mais trabalhos analisando a efetividade dessas combinações de antibióticos antes que recomendações definitivas possam ser feitas.

 

 

SUMMARY
Antimicrobial susceptibility testing of 87 clinical isolates of vancomycin-resistant enterococci

OBJECTIVES. 1) To evaluate the antimicrobial susceptibility pattern of vancomycin-resistant enterococci to the antimicrobial agents that are commonly used to treat enterococci infections and to some alternative drugs. 2) To evaluate the accuracy of E test for susceptibility testing enterococci.
MATERIAL AND METHOD
. We evaluated 87 clinical VRE isolates that were selected from a previous study which analyzed 1936 clinical isolates collected and processed in 97 US medical centers in the last quarter of 1992. The isolates were identified to the species level by using the API 20S System, the Vitek gram-positive identification cards and a modified version of the conventional method proposed by Facklam and Collins. The in vitro susceptibility testing was performed by broth microdilution, E test and disk diffusion methods, following the criteria described by the National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). The VRE isolates were tested against antimicrobial agents commonly used to treat enterococci infections (vancomycin, teicoplanin, ampicillin, penicillin, gentamicin and streptomycin) and against ten potential alternative drugs (chloramphenicol, doxycycline, sparfloxacin, ciprofloxacin, clinafloxacin, erythromycin, spectinomycin, trospectomycin, trimetoprim-sulfametoxazol and novobiocin).
RESULTS
. Our results showed a high rate of resistance to ampicillin and penicillin (86%). High level resistance to gentamicin and streptomycin was demonstrated by 82% and 85% respectively. Although teicoplanin and vancomycin belong to the same antibiotic group (glycopeptide), 29% of VRE were susceptible to teicoplanin. Among the alternative drugs, trospectomycin, doxycyclin and chloramphenicol showed the highest in vitro activity, with 94%, 92% and 82% susceptibility respectively. In addition, erythromycin, trimetoprim-sulfametoxazol and ciprofloxacin showed the highest rates of resistance (98%, 83% and 69%, respectively).
CONCLUSION
. The treatment options for infections caused by vancomycin-resistant enterococci seem to be very narrow since a small percentage of those isolates were susceptible to the other antimicrobial agents commonly used to treat these infections and only a few of the alternative drugs tested showed good in vitro activity. Many regimens using various antibiotic combinations have been tested against VRE, most of them with fluoroquinolones. However further studies are necessary to evaluate the clinical role of these antibiotic combinations. [Rev Ass Med Brasil 1997; 43(3); 217-22.]
KEY WORDS: Vancomycin-resistant enterococci. In vitro antimicrobial activity. Antimicrobial resistance. New antimicrobial agents. E test.

 

 

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