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Microsporidiose humana na síndrome de imunodeficiência adquirida

Microsporidia; HIV; Clinical features; Approach diagnostic and therapeutic

Microsporidia; HIV; Características clínicas; Abordagem diagnóstica e terapêutica

Artigo de Revisão

Microsporidiose humana na síndrome de imunodeficiência adquirida

P. Brasil, D. Bonfim de Lima, H. Moura

Disciplinas de Doenças Infecciosas e Parasitárias e de Parasitologia da Faculdade de Ciências Médicas do Hospital Universitário Pedro Ernesto, Universidade Estadual do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ.

UNITERMOS: Microsporidia. HIV. Características clínicas. Abordagem diagnóstica e terapêutica.

KEY WORDS: Microsporidia. HIV. Clinical features. Approach diagnostic and therapeutic.

INTRODUÇÃO

Desde o surgimento da síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA) em 1981, passamos a observar nesses pacientes infecções causadas por patógenos oportunistas, antes descritas apenas em pacientes com outras causas de imunodeficiência, como neoplasias, uso de drogas imunossupressoras e transplantes de órgãos. Entre as parasitoses oportunistas observadas nos indivíduos com SIDA, as protozooses são as predominantes, em particular a toxoplasmose, as coccidioses intestinais e a pneumocistose. Até há alguns anos, as microsporidioses eram consideradas como infecções muito raras em humanos, ocorrendo apenas em pessoas imunodeprimidas. A identificação em 1985 de uma nova espécie parasita do homem (Enterocytozoon bieneusi) e, a seguir, a observação de casos de ceratoconjuntivite devido ao Encephalitozoon em pacientes com SIDA relevaram o papel patogênico do microsporidium.

O espectro clínico das doenças causadas por microsporidia encontra-se em expansão. O gênero Enterocytozoon é o mais isolado em pacientes com diarréia crônica e SIDA. Recentemente, a espécie Septata intestinalis, também conhecida como "Encephalitozoon intestinalis"1, foi descrita em células do epitélio intestinal, células tubulares renais e respiratórias de pacientes HIV-positivos, indicando disseminação sistêmica.

No Brasil, de forma semelhante a outros locais no mundo, as infecções intestinais são as mais comuns, com 40 casos descritos2-4. No Rio de Janeiro e em São Paulo, dois casos de microsporidiose ocular já foram diagnosticados5,6. É possível que um número maior de casos seja identificado à medida que se conheça melhor a distribuição, características clínicas e métodos diagnósticos da infecção por esse parasita. Neste artigo, procuramos abordar os aspectos gerais da microsporidiose humana, para que com maior conhecimento da infecção possamos estabelecer sua prevalência, e definir melhor sua participação na história natural do paciente co-infectado pelo HIV no Brasil.

Microsporidia

O Nosema bombycis foi o primeiro dos microsporidia descrito7, sendo agente parasita do bicho-da-seda. A partir de então esses agentes têm sido reconhecidos como causa de doença em vários grupos de animais: insetos, peixes, coelhos, ursos e primatas8,9. De fato, os microsporidia estão amplamente distribuídos no reino animal, parasitando todas as classes de vertebrados e invertebrados10,11.

Características biológicas e ciclo de vida

Os microsporidia são protozoários pertencentes ao phylum Microspora (Tabela 1), termo criado em 1882 por Balbini para a classificação de um novo grupo de parasitas12,13: eucariotas primitivos, desprovidos de mitocôndrias, cujo desenvolvimento se faz por divisão múltipla ou merogonia, seguida de esporogonia, no interior da célula do hospedeiro. Essa divisão parasitária efetua-se, na maioria dos gêneros, em contato direto com o citoplasma da célula do hospedeiro (subordem Apansporoblastina: gêneros Nosema, Enterocytozoon e Encephalitozoon). Alguns se multiplicam dentro de um vacúolo parasitóforo, cuja membrana é de origem celular parasitária (subordem Pansporoblastina: gêneros Pleistophora e Septata). A esporogonia leva à formação de esporos unicelulares maduros, de tamanho de 1 a 1,5mm, com um túbulo polar espiralado e cercado de uma membrana espessa. A contaminação de novas células se faz pela adesão desses esporos na membrana, seguida da expulsão, por mecanismo de ejeção, do túbulo polar, através do qual passa o esporoplasma, elemento infeccioso. Esse tipo de esporogonia é característico dos microsporidia, assim como o modo de contaminação. Mais de 100 gêneros e quase 1.000 espécies foram até agora identificados14.

A classificação das espécies é ainda baseada em características ultra-estruturais, isto é, no tamanho e morfologia dos diferentes estágios de desenvolvimento, na configuração do núcleo e no número de espirais do túbulo polar. Outro critério também usado para a classificação é a especificidade do local de desenvolvimento: algumas espécies são restritas a uma célula específica de um único órgão ou sistema; outras causam infecção sistêmica, envolvendo diferentes órgãos e sistemas. Esses critérios de classificação, entretanto, têm sido objeto de revisão, sobretudo após a introdução da análise molecular, cujos estudos, ainda incompletos, por vezes não coincidem com os estudos morfológicos1.

EPIDEMIOLOGIA

A epidemiologia da microsporidiose humana varia de acordo com o estado imune do hospedeiro e com a espécie do parasita. As dificuldades diagnósticas, na dependência da demonstração morfológica do organismo, limitam a realização de inquéritos epidemiológicos. A interpretação e utilidade da soroprevalência são controversas. A alta prevalência de soropositividade ao Encephalitozoon cuniculi, sem correlação clínica ou epidemiológica, assim como a possibilidade de reações cruzadas entre diferentes antígenos de microsporidia, dificulta a sua interpretação15.

Prevalência e distribuição geográfica

Somente a partir de 1959 o microsporidium foi reconhecido como agente de patologia humana, com o relato de um caso16. A seguir, apenas dez casos, não associados ao HIV, foram descritos1,17-19. Com a progressão da epidemia da SIDA, mais de 600 casos foram relatados somente nos Estados Unidos17. Até agora cinco gêneros foram identificados como causas de doença no homem: Nosema, Pleistophora, Encephalitozoon, Enterocytozoon e, mais recentemente, Septata20-26. O Enterocytozoon bieneusi, previamente exclusivo de indivíduos infectados pelo HIV, foi recentemente detectado como causa de diarréia autolimitada em viajante imunocompetente19, e em paciente com imunossupressão secundária à quimioterapia pré-transplante1. Relatos de infecção por microsporidia desse gênero em indivíduos assintomáticos sugerem a possibilidade de existência de portadores sãos do parasita27,28.

No indivíduo infectado pelo HIV, 4 dos 5 gêneros foram identificados como causa de microsporidiose: Pleistophora, Encephalitozoon (E. cuniculi, E. hellem), Enterocytozoon (E. bieneusi) e Septata (S. intestinalis), sendo a maioria causada pelo Enterocytozoon bieneusi, associada a sintomas digestivos. A prevalência da infecção por microsporidia nos pacientes com SIDA e diarréia crônica varia de 7% a 50% no mundo, com ampla distribuição geográfica: Alemanha, Austrália, Brasil, Canadá, Estados Unidos, França, Inglaterra, Itália, Países Baixos, Porto Rico, Suíça, Zâmbia2,17,19,21,2938. Essas diferenças de prevalência podem refletir diversidade de exposição, emprego de diferentes técnicas diagnósticas ou variação geográfica. A propósito da alta incidência dessa infecção, alguns autores acreditam que o E. bieneusi seja um parasita natural do homem, infectando transitoriamente o indivíduo com o sistema imune competente, causando doença somente em imunodeprimidos18.

Fontes de infecção e transmissão

As fontes de infecção e os modos de transmissão da microsporidiose são incertos. Não há confirmação da presença de um reservatório animal na infecção humana, nem de hospedeiros intermediários ou vetores invertebrados8,10,18. A presença de microsporidia na superfície de águas poderia sugerir a possibilidade do meio ambiente como fonte de infecção, não fosse a ausência de identificação de espécies que infectam o homem nesses locais39.

A identificação de esporos do parasita na urina, fezes, aspirados duodenais e secreções respiratórias sugere a possibilidade de transmissão inter-humana. A ingestão de esporos seria uma explicação plausível para a aquisição de espécies como E. bieneusi e S. intestinalis, já que esses esporos se desenvolvem principalmente no intestino delgado e são excretados nas fezes. Além disso, a identificação desses dois gêneros somente em humanos confirmaria a hipótese de transmissão de pessoa para pessoa. A disseminação de S. intestinalis, E. hellem e E. cuniculi para o sistema urinário, além de infecção prostática, levantaria a possibilidade adicional da transmissão sexual37. Especula-se a possibilidade de transmissão aérea pela presença de esporos de E. bieneusi, E. hellem e E. cuniculi nas vias respiratórias37,40,41. A infecção da conjuntiva ocular por Encephalitozoon faz da auto-inoculação sua hipótese de transmissão mais provável17. Apesar da infecção por via transplacentária ser demonstrada em animais de experimentação, a transmissão vertical nunca foi demonstrada em humanos1,42.

PATOGENICIDADE

A fisiopatologia da microsporidiose humana não é completamente entendida. Categorias diversas de interação parasita-hospedeiro foram descritas entre humanos e o Encephalytozoon, variando de infecção latente assintomática ou infecção crônica moderada à doença aguda potencialmente fatal, em função do estado imune do hospedeiro25. O papel de uma resposta celular efetiva em reduzir a multiplicação dos microsporidia já foi estabelecido experimentalmente. Análises epidemiológicas sugerem que pacientes com imunodeficiência celular grave apresentam um risco maior de desenvolver doença por microsporidia, principalmente quando associada à redução de células do tipo CD41.

Enquanto o Encephalitozoon se prestaria a estudos comparativos de infecção entre animais e humanos, não fossem dificuldades básicas como espécies do parasita e qualidade de resposta imune do hospedeiro diferentes, a ausência de modelo animal para o estudo do E. bieneusi faz com que a compreensão da sua patogênese dependa exclusivamente de estudos clínicos descritivos e análises epidemiológicas da infecção. O progresso no entendimento do papel do microsporidium na infecção humana esbarra sobretudo no problema diagnóstico, na dependência da existência de um método simples, não invasivo, sensível, específico e quantitativo, a fim de que se possa comparar a prevalência e intensidade da infecção entre grupos sintomáticos e assintomáticos. Estudos iniciais envolvendo pacientes com SIDA mostraram uma correlação entre diarréia crônica sem etiologia definida e microsporidiose43-45, enquanto poucos estudos posteriores não encontraram essa associação27. A presença de co-infecção intestinal encontrada em até um terço das microsporidioses intestinais, além da existência de portadores assintomáticos de microsporidia, coloca em questão o papel patogênico desse parasita1. A prevalência de microsporidiose em pacientes infectados pelo HIV ainda deve ser adequadamente estudada em função de todo espectro clínico e imunológico, naturais da evolução da síndrome.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

As manifestações clínicas da microsporidiose humana variam desde o acometimento ocular, muscular ou intestinal isolados, até o comprometimento sistêmico (Tabela 2). No indivíduo infectado pelo HIV, a manifestação mais prevalente é a intestinal, com síndrome diarréica. No entanto, a disseminação dos parasitas dos gêneros Encephalitozoon e Septata vem sendo cada vez mais identificada37,41,46.

Microsporidiose não relacionada à SIDA

Foram até hoje relatados três padrões de infecção por microsporidia, de acordo com o estado imune do hospedeiro:

Microsporidiose sistêmica ou muscular, na imunodeficiência celular

Esse padrão de infecção foi apresentado por duas crianças, de 9 e 2 anos de idade, em 1959, no Japão, e em 1984, na Suécia, respectivamente, com acometimento do SNC e apresentação clínica predominante de crises convulsivas. Foi identificada a presença de Encephalitozoon spp. no LCR e na urina da primeira criança e apenas na urina da segunda criança. Apesar da presença constante do parasita na urina, elas não apresentavam sintomas urinários ou alterações das provas de função renal16, 47. Outro caso de possível disseminação do parasita foi relatado, em 1973, em autópsia de um lactente de 4 meses de idade com aplasia tímica que apresentava, além de diarréia crônica, febre, perda de peso e dispnéia. Nosema connori foi identificado nos pulmões do lactente, que apresentava também Pneumocystis carinii24.

Miosite por Pleistophora sp., descrita em 1985 em paciente com imunodeficiência celular grave, embora soronegativo para HIV: jovem de 20 anos de idade com perda muscular progressiva, febre, adenopatia generalizada e perda de peso; não apresentava dor. Quatro anos mais tarde foi confirmada a ausência de reatividade ao HIV, mas o paciente mantinha deficiência de imunidade celular de causa desconhecida. Miopatia difusa foi confirmada por estudos de condução nervosa e eletromiografia48.

Infecção da córnea em imunocompetentes

A presença de Nosema corneum e Nosema ocularum ou microsporidia do tipo Nosema (M. africanum e M. ceylonensis) no estroma da córnea de quatro indivíduos com queixas de redução da acuidade visual, borramento e dor caracteriza as ceratites ou ceratoconjuntivites por microsporidia nesses pacientes. Somente um deles tinha história de trauma prévio e presença de corpo estranho, retirado no momento da biópsia. Não houve resposta à terapia tópica, mas somente à ceratoplastia e ao transplante de córnea realizado em dois pacientes49,50.

Microsporidiose como infecção oportunista na SIDA

As manifestações clínicas variam de assintomáticas ou moderadas às doenças debilitantes, envolvendo os olhos e o trato intestinal, respiratório e urogenital deste grupo de indivíduos. As infecções intestinais e biliares devido ao E. bieneusi são as mais freqüentes, seguidas pelas manifestações sistêmicas por E. hellem, E. cuniculi e Septata intestinalis.

O espectro de doenças causadas pelo Encephalitozoon spp. tem-se expandido, incluindo: ceratoconjuntivite, sinusite, bronquiolite, nefrite, uretrite, cistite, hepatite e peritonite1,15,36,37,41,51-53. Um único caso de miosite por Pleistophora sp. em paciente HIV positivo foi descrito em 199353.

Microsporidiose do trato biliar e intestinal

A infecção por E. bieneusi ainda não pode ser definida como causa de diarréia entre os pacientes HIV positivos, embora existam relatos da associação microsporidiose e diarréia crônica, também chamada de persistente (três ou mais evacuações/dia, de consistência alterada, por um período mínimo de um mês55), sem sangue, muco ou pus; sem febre; acompanhada de anorexia, perda de peso de cerca de 2kg/mês. Alguns pacientes apresentam diarréia de caráter intermitente e poucos eliminam os esporos na ausência de diarréia27,56-59. Podem ocorrer náuseas, vômitos e dor abdominal. A duração média dos sintomas vai de 1 a 31 meses 56. Os achados de exame físico parecem inespecíficos. O acompanhamento a longo prazo, de até três anos, de alguns pacientes infectados pelo E. bieneusi mostra que a infecção pode ter um curso benigno28,60, ou ainda ser um co-fator de consumo na caquexia da fase terminal de alguns pacientes58,61. Até 1/3 dos pacientes com infecção por microsporidia apresenta co-infecção intestinal1.

A disseminação extra-intestinal do E. bieneusi clinicamente sintomática é incomum, mas o parasita já foi detectado na árvore biliar de indivíduos com colangite e colecistite acalculosa62-64. Como o citomegalovírus e o Cryptosporidium, os microsporidia podem ser responsáveis pela colangiopatia associada à SIDA. Na maioria desses casos, a diarréia também está presente e não há sinais clínicos de acometimento hepático1. Ultra-sonografia ou tomografia computadorizada de abdome revela dilatação das vias biliares, espessamento de parede da vesícula e até lama biliar. Os níveis séricos de fosfatase alcalina podem estar elevados com transaminases e bilirrubinas normais64. Os níveis séricos de albumina não estão constantemente reduzidos, apesar da longa duração da diarréia56.

A infecção por E. bieneusi, geralmente, acontece quando os níveis de CD4 circulantes caem abaixo de 50 a 100 células/mm3. Quando a microsporidiose é identificada, a maioria dos pacientes já apresentou outra infecção oportunista1. A infecção por microsporidia parece responsável pela definição da síndrome em cerca de 25% dos casos56.

S. intestinalis também causa diarréia crônica com perda de peso e disseminação para vias biliares de maneira semelhante ao E. bieneusi. No entanto, ainda que leve à disseminação sistêmica para rins e outros locais, sem conexão com o intestino1, a queixa primária na infecção por essa espécie de microsporidium também é a diarréia33.

Hepatite e peritonite

Em 1987, Terada descreveu o primeiro caso de hepatite por E. cuniculi em um paciente de 35 anos infectado pelo HIV, com sarcoma de Kaposi e contagem de CD4 = 48 células/mm3. O indivíduo apresentava, inicialmente, síndrome diarréica intermitente, seguida, quatro meses mais tarde, de hepatite fulminante e diarréia grave, levando ao óbito52.

A peritonite por E. cuniculi foi descrita em 1989 por Zender em um paciente de 45 anos, com contagem de CD4 igual a 57 células/mm3. Internado com pneumocistose, evoluiu com febre persistente e aparecimento de massa palpável no abdome. Desenvolveu quadro de íleo paralítico, com óbito 40 dias após a admissão. A autópsia mostrou uma massa não granulomatosa em peritônio, contendo microsporidia cuja ultra-estrutura foi compatível com a do E. cuniculi53.

Microsporidiose respiratória

A maioria das microsporidioses do trato respiratório faz parte de uma síndrome intestinal ou sistêmica. Sinusites, com ou sem pólipos nasais, são referidas como manifestações predominantes de casos de disseminação por E. bieneusi, Encephalitozoon spp. ou S. intestinalis65,67 e apresentam-se como obstrução e descarga nasal mucopurulenta. Esses microsporidia foram também identificados no trato respiratório inferior, raramente causando bronquiolite, pneumonia ou insuficiência respiratória aguda. Existe o relato de um caso de pneumonia por E. bieneusi em paciente com diarréia crônica que desenvolveu tosse persistente, com expectoração clara, dispnéia e sibilos. Sua radiografia de tórax mostrava um infiltrado intersticial discreto, associado a pequeno derrame pleural. Foram detectados esporos de E. bieneusi no lavado bronco-alveolar (LBA), em biópsia transbrônquica do segmento posterior do lobo pulmonar inferior esquerdo, em fragmento de biópsia realizada em íleo e nas fezes40. Outros dois casos de pneumonia intersticial, sintomática, por Encephalitozoon foram documentados como parte de comprometimento sistêmico46,51. A colonização do trato respiratório foi demonstrada pela observação de um paciente assintomático com esporos de E. hellem no escarro37. Não é conhecida a prevalência de colonização pulmonar por microsporidia, mas não é freqüente a manifestação pulmonar1. Ilustração disso é a importância da infecção por S. intestinalis na doença respiratória, já detectada em material de autópsia de células brônquicas epiteliais34,68.

Microsporidiose urinária

Os efeitos da presença de E. hellem ou S. intestinalis nos sistemas renal e urinário levam a manifestações clínicas pouco conhecidas e se restringem a observações preliminares de que podem ser infecções latentes, com ou sem micro-hematúria assintomática37. Cistite, nefrite intersticial com disúria e hematúria maciça também já foram descritas41. Microsporidia já foram observados na próstata de um paciente com encefalitozoonose sistêmica69. Também a microsporidiose urinária parece fazer parte de uma disseminação sistêmica do parasita.

Microsporidiose sistêmica

A fonte de infecção e o modo de transmissão da microsporidiose humana não são conhecidos. Em modelos experimentais com o E. cuniculi, foi demonstrado que o sítio primário da infecção é o enterócito do intestino delgado, a partir do qual os parasitas atingem células endoteliais e macrófagos e disseminam-se para todos os órgãos, atingindo até mesmo os pulmões, com uma predileção para rins e cérebro8. Tais modelos explicariam o comprometimento multissistêmico dos relatos da infecção por E. hellem, E. cuniculi e S. intestinalis nos indivíduos HIV+, com contagem de CD4 inferior a 50 células/mm3 34,37,41,46,56,69.

Encephalitozoon spp.

As manifestações clínicas da infecção por Encephalitozoon variam de assintomáticas a sistêmicas.

As duas espécies de Encephalitozoon — E. hellem e E. cuniculi — só recentemente foram diferenciadas com base em estudos antigênicos e análises bioquímicas, uma vez que são morfologicamente semelhantes. O modelo característico de infecção sistêmica por E. hellem consiste de ceratoconjuntivite e manifestações do trato respiratório e urinário. Acometimento orgânico múltiplo foi achado de autópsia em indivíduo hispânico com SIDA, de 30 anos de idade, em 1992. O paciente apresentou quadro de dor abdominal, disúria e hematúria maciça, evoluindo com insuficiência renal e respiratória progressivas41. Esporos de E. hellem foram encontrados na córnea, trato urinário, e trato respiratório na autópsia do paciente. Grande quantidade de parasita foi vista no epitélio de quase toda a extensão da árvore respiratória. A espécie foi identificada por meio da reação com anti-soro específico na cultura dos esporos obtidos a partir da urina do paciente, antes do óbito. A confirmação da espécie se deu mediante ensaio de imunofluorescência indireta em corte de tecido parafinizado dos rins e pulmões41. Se a presença de microsporidia disseminados contribui para o agravamento ou progressão fatal da doença não é sabido, já que em culturas de tecido pós-morte cresceram também bactérias patogênicas, como Klebsiella pneumoniae e E. coli, além de terem sido identificados corpos de inclusão citomegálica e micobacteriose disseminados41.

Ceratoconjuntivite na SIDA

A infecção ocular por microsporidia nos indivíduos infectados pelo HIV é limitada ao epitélio superficial da córnea e conjuntiva36. E. hellem é a espécie mais freqüentemente identificada36. A apresentação clínica caracteriza-se por ceratite epitelial bilateral, punctiforme, além de hiperemia conjuntival associada à sensação de corpo estranho, fotofobia e redução da acuidade visual. Pode ter caráter intermitente, com sintomatologia discreta, e raramente leva à ulceração da córnea1. Dos sete casos até hoje relatados, todos apresentavam microsporidia também na urina ou trato respiratório, sugerindo quadro de disseminação sistêmica37,41,51,66,70,71.

S. intestinalis (E. intestinalis)

Inicialmente confinada ao intestino delgado e trato biliar, pode, também, atingir rins e trato respiratório. Não parece, porém, ter muita representação clínica na infecção sistêmica, exceto por um relato de nefrite intersticial34, outro de urgência urinária associada a piúria estéril e elevação da creatinina sérica72, além de casos crescentes de sinusite e conjuntivite33.

Nos relatos de microsporidiose humana na SIDA, observa-se que a infecção pode ter um comportamento ambíguo em relação às manifestações clínicas, que variam de benignas, com curso arrastado, às apresentações fulminantes, quando não fica claro o papel patogênico do microsporidium. A presença de portadores assintomáticos sugere que o parasitismo seja do tipo oportunista, com quadro clínico só completamente caracterizado na presença de imunodepressão celular acentuada.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico da infecção por microsporidia depende da demonstração morfológica do parasita por microscopia óptica (MO) ou eletrônica (ME).

Exame direto — A microscopia óptica pode ser suficiente na maioria dos casos73. O achado de esporos do parasita em amostras colhidas no local da infecção ou em líquidos corporais: swab conjuntival, secreção respiratória e de seios da face, LBA, urina, aspirado duodenal ou fezes, embora sensíveis com a utilização de colorações especiais, dependem de examinador especializado. Os esporos de tamanho muito pequeno (0,2-1,2 x 1,5mm) são identificados no exame direto através de leitura em microscopia óptica, aumento = 1.000x, corados com chromotrope74; gram-chromotrope (Moura et al. 1996 — em publicação) ou substâncias quimioluminescentes71, que permitem a distinção entre os esporos e as bactérias ou leveduras. A coloração pelo Giemsa77 pode ser utilizada na visualização do organismo em urina, swab conjuntival e LBA, graças ao tamanho maior do esporo (2,5-3,0 x 1,3-2,0mm) das espécies que acometem os respectivos órgãos, diferente dos encontrados nas fezes, muito menores.

Biópsias — Tecidos adquiridos por biópsias são, normalmente, processados em parafina com cortes finos ou semifinos e corados com Giemsa, Hematoxilina-eosina, Warthin-Starry, Brenner ou PAS. No intestino, o parasita é encontrado na região supranuclear da célula epitelial (Fig. 1) ou dentro dos macrófagos da lâmina própria.


A identificação da espécie é feita mediante exame de cortes ultrafinos do tecido em microscopia eletrônica, exame bastante oneroso e menos sensível que o método direto, mas que permite a classificação ultra-estrutural do parasita, com identificação das características dos seus estágios de desenvolvimento (Fig. 2). A menor sensibilidade da microscopia eletrônica de transmissão (TEM) deve-se ao fato de que é geralmente feita com fragmento de biópsia selecionado pelo endoscopista, mas que pode não representar, enfim, o sítio infectado. A TEM pode, também, ser utilizada em amostras provenientes de líquidos corporais, assim como fezes e urina, para a diferenciação dos esporos de E. bieneusi e S. intestinalis, mas não dos esporos de Encephalitozoon e S. intestinalis ultra-estruturalmente muito semelhantes.


Sorologia: só pode ser feita com as formas cultiváveis de Encephalitozoon ou Septata, mas está prejudicada nesses pacientes, devido à imunodeficiência, que torna irregular a produção de anticorpos.

Imunofluorescência — Anticorpos policlonais marcados com fluoresceína têm sido usados por alguns pesquisadores para detecção histológica e citológica de microsporidia das espécies humanas e para a visualização de diferentes estágios em cultura de células. A reatividade cruzada entre os antígenos do Encephalitozoon e do E. bieneusi permite a visualização de anticorpos para a demonstração de esporos de E. bieneusi nas fezes e em tecidos76.

Biologia molecular — O diagnóstico molecular só é possível em laboratórios de pesquisa que dispõem de primers de alguns microsporidia humanos estudados.

Na suspeita de microsporidiose intestinal

A introdução de métodos de fácil realização, menor custo e maior conforto para o paciente muda a perspectiva de abordagem diagnóstica do indivíduo HIV+ com diarréia crônica. Outrora, a limitação da investigação parasitológica fazia da biópsia intestinal indicação para os casos com rotina repetidamente negativa. A pesquisa de microsporidia nas fezes contribuiu para a ampliação do espectro de agentes etiológicos da diarréia em SIDA. Dados epidemiológicos sugerem que as técnicas disponíveis para o exame direto são mais sensíveis que o exame de fragmentos de biópsias28,74,77. No entanto, não se sabe se a excreção de esporos de microsporidia é intermitente; um número maior de amostras analisadas poderia resultar no aumento da sensibilidade do método. Além disso, a quantidade mínima de esporos que pode ser detectada no exame direto ainda não foi determinada. Por isso, o momento e a necessidade de realização de biópsias ou obtenção de aspirados ainda são discutidos. Apesar de sempre referidos no jejuno ou duodeno, esporos do parasita são encontrados também no íleo60,78 e, raramente, no cólon27. A colonoscopia, porém, permanece como um importante método de diagnóstico da diarréia crônica, pois detecta infecções tratáveis e não diagnosticadas pelo exame de fezes, como a citomegalovirose intestinal79, podendo ser estendida ao íleo, o que permite o diagnóstico, também, da microsporidiose intestinal, poupando o paciente de futura endoscopia alta74.

Na suspeita de microsporidiose ocular

Na maioria dos casos de conjuntivite por Encephalitozoon, um exame direto de swab da conjuntiva ocular com coloração pelo chromotrope, Gram ou Giemsa é suficiente para o diagnóstico36,37. Microsporidia já foi isolada de amostras de conjuntiva humana também com a utilização de cultura de células26. Na confirmação de microsporidiose ocular, deve ser feita pesquisa de microsporidium na urina e LBA, já que pode fazer parte de quadro de disseminação do parasita.

TRATAMENTO

A avaliação de drogas in vitro e o estudo do tratamento da microsporidiose em animais são limitados8,14,50. A fumagilina reduz a infecção por microsporidium da abelha80 e inibe a replicação do Encephalitozoon spp. em cultura de células in vitro18 e na infecção experimental de coelhos81, apesar de nunca erradicar o parasita. A fumagilina tem sido estudada como droga humana antiprotozoário, mas ainda não foi licenciada para uso humano1.

A experiência clínica no tratamento da microsporidiose humana é reduzida e faltam ensaios duplo-cegos com a utilização de placebos para avaliação de uma droga antiparasitária eficaz. No entanto, existem diversas observações sobre o sucesso terapêutico do albendazol na infecção por Septata1,30,33,56,82.

Os benzimidazólicos, ou albendazol, ligam-se com a tubulina, inibindo sua polimerização em microtúbulos, interferindo com a aquisição de nutrientes e a divisão celular. A divisão do microsporidium acontece na fase de merogonia e esporogonia, e parece que o albendazol levaria à degeneração desses estágios proliferativos. Esporoblastos e alguns esporos maduros são vistos após o tratamento com essa droga, que parece ter efeito mais parasitostático do que parasiticida. A inibição da reprodução do microsporidium seria incompleta com as doses geralmente utilizadas, em função da reduzida penetração celular dos medicamentos29.

A experiência no tratamento da infecção por Septata intestinalis é ainda pequena, com um relato de pouco mais de 30 casos. Um curso de 2 a 4 semanas de albendazol, 400mg/dose, duas vezes ao dia, leva à melhora clínica, em paralelo com o desaparecimento dos esporos de Septata intestinalis na urina e nas fezes dos pacientes infectados. Foi documentado, também, o desaparecimento do parasita do tecido intestinal30. É desconhecida a necessidade de esquema terapêutico de manutenção.

Ao contrário da S. intestinalis, a experiência adquirida com o tratamento da infecção pelo E. bieneusi mostra que ele tem efeito parcial. Estudos preliminares mostraram uma boa resposta clínica com o uso de metronidazol61, mas que não foram confirmados1.

Azitromicina30, atovaquona82 e outros antibióticos ou antiprotozoários têm sido usados, sem sucesso82. Relatos recentes têm mostrado que o tratamento da microsporidiose por E. bieneusi com albendazol, 400mg, duas vezes ao dia, por período igual ou superior a quatro semanas, pode levar a significante melhora clínica em alguns pacientes, ainda que não leve à eliminação do parasita no tecido intestinal, com continuação da eliminação de esporos nas fezes após o tratamento29,56,68,82.

Octreotídeo, droga usada no tratamento paliativo de diarréia crônica associada ao HIV83, também se mostrou útil no tratamento de diarréia por microsporidia refratária ao tratamento com outras drogas84. Excreção esporádica de esporos de E. bieneusi, com melhora intermitente da diarréia, também foi observada sem nenhuma intervenção terapêutica1. No entanto, o desaparecimento espontâneo ou erradicação do parasita por longos períodos de tempo após o tratamento nunca foi demonstrado1.

Os raros casos até hoje descritos de infecção disseminada por Encephalitozoon75 responderam bem ao tratamento com albendazol38,46.

A aplicação tópica de fumagilina (Fumidil B) na ceratoconjuntivite pelo E. hellem está associada à melhora clínica, com redução dos achados clínicos70. Porém, há recorrência dos sintomas após a interrupção do tratamento70. Já foi observada, também, melhora clínica com o uso de itraconazol3, que não foi confirmada em estudo posterior70. Estudos controlados devem ser realizados, pois existe a possibilidade de a encefalitozoonose ocular ter curso benigno na ausência de qualquer tratamento1.

Parece que a taxa de recaída da infecção está relacionada ao estado imune do indivíduo. É mais comum ocorrer em relação à presença de esporos no sítio infectado do que haver recorrência clínica dos sintomas. A terapia de manutenção, até hoje, não mostrou resultados significantes33.

COMENTÁRIOS FINAIS

No Brasil foram relatados, até hoje, 48 casos de microsporidiose, sendo a grande maioria de microsporidiose intestinal: 19 no Rio de Janeiro, 5 em São Paulo e 16 no Ceará; todos em pacientes infectados pelo HIV2,4,85. Os dois únicos casos (São Paulo) em indivíduos com sorologia negativa para HIV eram ambos transplantados de medula óssea5. Dois casos de microsporidiose ocular (Rio de Janeiro e São Paulo)6,86 e três de microsporidiose urinária (Rio de Janeiro) foram também descritos2. Um caso de possível disseminação sistêmica foi achado de autópsia com presença do parasita em vias urinárias e sistema nervoso central (comunicação pessoal).

O registro crescente de relatos de microsporidiose se deve ao maior conhecimento acerca do diagnóstico da infecção. À medida em que se for aperfeiçoando e for reconhecida a eficácia do exame direto, poderá ser, finalmente, dispensada a demonstração do parasita em tecido de biópsia, metodologia invasiva e sofisticada. A partir de então, poderemos montar inquéritos epidemiológicos, com estudos controlados, para maior compreensão do papel patogênico do microsporidium junto à enteropatia associada ao HIV e participar dos ensaios terapêuticos, contribuindo para melhor qualidade de vida do paciente com SIDA em fase avançada de imunodepressão.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem a Claudine Sarfati, que gentilmente nos ofereceu as fotografias aqui utilizadas (Professora da cadeira de Parasitologia da Universidade Paris VII e Médica do Serviço de Parasitologia e Micologia do Hôpital Saint-Louis, 1, Av. Claude Vellefaux 7510, Paris).

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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    02 Out 2000
  • Data do Fascículo
    Set 1997
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