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Revista da Associação Médica Brasileira

Print version ISSN 0104-4230
On-line version ISSN 1806-9282

Rev. Assoc. Med. Bras. vol.47 no.1 São Paulo Jan./Mar. 2001

http://dx.doi.org/10.1590/S0104-42302001000100029 

Artigo de Revisão

SISTEMA COMPLEMENTO: ATIVAÇÃO, REGULAÇÃO E DEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS E ADQUIRIDAS

 

*G.R. Iturry-Yamamoto, C.P. Portinho
Unidade de Hemodinâmica - Serviço de Cardiologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Departamento de Farmacologia - Faculdade de Medicina - Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS.

 

 

UNITERMOS: Sistema complemento.Ativação. Regulação. Deficiências. Imunidade humoral. Sistema imune.

KEYWORDS: Complement system. Activation. Regulation. Deficiencies. Humoral immunity. Immune system.

 

 

INTRODUÇÃO

O sistema complemento (SC) é o principal mediador humoral do processo inflamatório junto aos anticorpos. Está constituído por um conjunto de proteínas, tanto solúveis no plasma como expressas na membrana celular, e é ativado por diversos mecanismos por duas vias, a clássica e a alternativa.

A incidência das imunodeficiências primárias ou genéticas é de cerca de 1:10.000 crianças, excluindo-se a deficiência seletiva assintomática de IgA. O SC compreende apenas 2% destas, como demonstra a figura 1. A deficiência de uma ou mais proteínas da cascata do SC, contudo, poderá ser responsável pela suscetibilidade aumentada a várias doenças. As deficiências podem ser genéticas, quando poderão faltar componentes de ativação, de regulação ou mesmo de receptores ou adquiridas2.

 

 

As deficiências de proteínas do SC são incomuns, mas não raras. Por exemplo, a freqüência da deficiência heterozigótica de C2 é de cerca de 1:100 nascidos vivos, enquanto que da homozigótica é de cerca de 1:10.000. A deficiência dos componentes iniciais da via clássica pode estar associada com saúde normal, doenças do colágenos ou infecções. As deficiências de C3 ou de proteínas reguladoras de C3 freqüentemente levam a infecções severas. As deficiências de componentes da via alternativa ou da via efetora comum podem acarretar infecções, particularmente por Neisseria spp. A deficiência de inibidor de C1 causa angioedema2.

Evolução do SC

Designa-se SC a um complexo protéico polimolecular constituído por várias substâncias que se encontram no plasma sangüíneo, nas membranas celulares e desempenham um papel importante em diferentes tipos de reações imunoinflamatórias3. A tabela 1 mostra algumas propriedades dos componentes plasmáticos do SC.

 

 

Nos mamíferos, o SC tem um papel importante nos mecanismos de defesa inatos e adquiridos. Trata-se de um sistema antigo de defesa, já presente nos deuterostomos invertebrados. Nessa espécie, assim como nos agnathans (as espécies vertebradas mais primitivas), a via alternativa está presente, e o SC parece estar envolvido principalmente na opsonização de material estranho. Com a emergência das imunoglobulinas no peixe cartilaginoso, aparecem também as vias clássica e lítica. O resto das espécies pecilotérmicas, desde os teleostos aos répteis, parece ter um SC bem desenvolvido, lembrando aquele dos vertebrados homeotérmicos. Contudo, há diferenças importantes que permanecem. Ao contrário dos homeotérmicos, diversas espécies de pecilotérmicos atualmente possuem múltiplas formas de componentes do SC (C3 e fator B), que são estrutural e funcionalmente mais diversificados do que nos vertebrados mais evoluídos. É notório que as formas múltiplas de C3 que foram caracterizadas em vários peixes teleostos são capazes de ligar-se a várias superfícies que ativam o SC4.

Representação dos Componentes do SC

Os componentes da via clássica, assim como da via terminal, são designados com o símbolo "C" seguidos com o número correspondente (C1, C3, etc.). Já os componentes da via alternativa, exceto C3, são designados com nomes convencionais ou símbolos diferentes (exemplo: fator D, fator B, properdina). A designação dos componentes ativados é feita por uma barra colocada sobre o símbolo da proteína ou do complexo protéico correspondente (exemplo: C1-C4b2a, fator B, etc.). Os produtos da clivagem enzimática são designados por letras minúsculas que seguem o símbolo de determinado componente (exemplo: C5a, C5b). Quando o componente ou fragmento é inativado, é adicionada a letra "i" (exemplo: C3bi, Bbi)5.

As proteínas do SC são sintetizadas principalmente nos hepatócitos e macrófagos/monócitos6,7, além de outros tecidos8. As proteínas reguladoras ligadas à membrana celular são sintetizadas nas células sobre as quais estão expressas9.

O SC constitui-se num dos principais efetores da imunidade humoral assim como da inflamação10,11. O SC participa dos seguintes processos biológicos: fagocitose, opsonização, quimiotaxia de leucócitos, liberação de histamina dos mastócitos e basófilos e de espécies ativas de oxigênio pelos leucócitos, vasoconstrição, contração da musculatura lisa, aumento da permeabilidade dos vasos, agregação plaquetária e citólise11-18.

Ativação do SC

Para que o SC exerça as suas funções, deve ser ativado, originando assim uma série de fragmentos com diferentes características e funções especificas. Esta ativação ocorre por duas vias: a clássica e a alternativa. Cada uma delas é desencadeada por fatores diferentes, sendo o início da ativação diferente para cada uma, mas que convergem em uma via comum a partir da formação de C3b11,19.

Sua ativação tanto pela via clássica como pela via alternativa leva à formação do complexo lítico de membrana (CLM), que destrói células. A opsonização leva ao reconhecimento das moléculas do SC pelos receptores para complemento nos fagócitos e pelas imunoglobulinas18. A figura 2 mostra as duas vias de ativação da cascata do SC.

 

 

A ativação da via clássica do SC é iniciada pela ligação de C1q à porção Fc (fragment crystalline) de uma imunoglobulina. A via alternativa é ativada continuamente na fase fluída em pouca intensidade; na presença de um ativador exógeno, esta é amplificada. Isso inicia uma cascata de eventos proteolíticos, resultando na formação de C5 convertase da via clássica e alternativa, que cliva a molécula de C5 em C5b e C5a. O C5b liga-se, por sua vez, a C6, C7 e C8 para formar o complexo C5b-8. A ligação de C9 forma o C5b-9 ou CLM. Esse complexo liga-se à membrana das células-alvo e provoca a formação de "poros", que permitem um influxo descontrolado de água e íons, com turgência e lise celular subseqüentes. Para controlar a atividade do SC, há inibidores endógenos regulados pela própria citólise. Essa regulação protege as células autólogas do ataque do SC20.

O Controle da Ativação e Fuga do Ataque Imune por Microrganismos: a Subversão Imune.

Alguns microrganismos desenvolveram meios de evitar a opsonização e a ação lítica do SC18. Este mecanismo é conhecido como subversão imune. O bacilo da tuberculose é capaz de cobrir-se com a proteína C3 e invade os macrófagos através da interação com receptores do SC21. Os vírus também possuem essa capacidade de fugir ao ataque imune mediado por anticorpos e SC. O herpesvírus e o coronavírus codificam proteínas ligantes às porções Fc de IgG, que inibem a atividade dessas imunoglobulinas. O herpesvírus, assim como o vaccinia vírus e o vírus da imunodeficiência humana (HIV) tipo 1 têm a capacidade de interferir no SC, tanto por incorporação nos seus envelopes de proteínas reguladoras do complemento, como por expressão de moléculas virais que mimetizam a função dessas proteínas reguladoras. O vírus do HIV tem, ainda, uma proteinase que cliva o componente C322. O vírus do herpes simples tipo 1 (HSV-1) tem glicoproteínas gE, gI e gC, que o protegem do ataque imune; gE/gI formam um complexo que se liga ao domínio Fc de uma IgG, enquanto que gC liga-se à proteína regulatória de C3b23.

A molécula CD46, regulador do SC, é também um receptor para o vírus do sarampo. A distribuição ampla desse receptor contribui para a infecção por sarampo, mas também para uma proteção autóloga contra o ataque do SC24.

Via Clássica de Ativação do SC

Essa via foi assim denominada por ser a primeira a ser descrita19. Formam parte dela os componentes C1, C4, C2 e C3 ativados em cascata.

Componente C1

Um complexo molecular multimérico com p.m. de 900 kD, composto de uma subunidade C1q, associada a duas moléculas C1r e duas moléculas C1s por ligações dependentes de cálcio25. C1q é a subunidade que se liga à molécula de imunoglobulina. C1r e C1s são esterases necessárias para a progressão da ativação da cascata26.

Componente C4

A segunda proteína sérica a ser ativada nesta via. É uma betaglobulina composta por três cadeias polipeptídicas denominadas alfa, beta e gama, com p.m. de 210 kD. A molécula de C4 contém uma ligação tioéster na cadeia alfa. A clivagem de C4 por C1s forma C4a e C4b. Como resultado desta clivagem, a ligação tioéster da cadeia alfa converte-se em uma ligação instável, suscetível ao ataque de grupos nucleofílicos26.

Componente C2

Consiste de uma cadeia polipeptídica com p.m. de 110 kD. A clivagem desta molécula forma C2a e C2b26. O componente C3 será descrito posteriormente.

Ativação da Via Clássica do SC

A via clássica é ativada principalmente por complexos antígeno-anticorpo e imunoglobulinas agregadas10. As imunoglobulinas humanas que iniciam a ativação do complemento pela via clássica pertencem às classes IgM e às subclasses IgG1, IgG2, IgG39,10. A ativação da via clássica se inicia com a ativação de C1.

A reação entre o antígeno e o anticorpo forma um imunocomplexo criando um sítio na porção Fc da imunoglobulina acessível à ligação com C1q, iniciando-se assim a ativação de C127. Após a geração seqüencial de diferentes sítios enzimáticos em C1r, é exposto um novo sítio enzimático em C1s transformando-se em uma enzima proteolítica, a C1-esterase28. Os íons Ca++ são essenciais a fim de prevenir a dissociação de C1-esterase de C1q, o qual permanece ligado à membrana alvo através das imunoglobulinas2). A C1-esterase cliva dois outros componentes do complemento: C4 e C2, formando C4b que adere-se à membrana celular através de sua ligação tioéster, e C2a que permanece ligado a C4b na presença de íons Mg30, formando assim C4b2a, chamada também de C3-convertase da via clássica31, a qual por sua vez cliva C3 em C3a e C3b. Seqüencialmente, C3b se liga a C3-convertase, formando C4b2a3b; este novo complexo molecular pode agora clivar C5, sendo por isso chamado de C5-convertase da via clássica, formando-se C5a e C5b. C5b inicia a formação do CLM32, descrito posteriormente.

Moléculas de C3b formadas através da via clássica podem servir de substrato para a ativação da via alternativa. Este mecanismo é chamado de alça de amplificação9.

Via Alternativa de Ativação do SC

Em 1954, Pillemer demonstrou que o complemento podia ser ativado por outros agentes, além do complexo antígeno-anticorpo33, pela evidência de que a incubação de soro não imune com polissacarídeos como o zimosan podia levar ao consumo do complemento.

Uma proteína sérica, denominada properdina, parecia estar envolvida neste processo. Atualmente sabe-se que a principal função desta é estabilizar a convertase de C3 e C59,34.

A ativação da via alternativa depende dos seguintes fatores: fator D, fator B, properdina e C3. O fator B (pré-ativador de C3) é uma betaglobulina termolábil, com p.m. de 93 kD, que consiste de uma única cadeia polipeptídica35. O fator D é uma alfaglobulina termo lábil, de p.m. de 25 kD, que consiste de uma cadeia polipeptídica única35, uma enzima que existe no organismo na forma ativada34, e que cliva o fator B, formando Bb. A properdina, uma gamaglobulina tetramérica com p.m. de 220 kD30, é uma das proteínas reguladoras da via alternativa do complemento, sendo sua principal função estabilizar a convertase de C3 e C59.

A molécula de C3 cumpre um papel importante no SC, já que faz parte de ambas as vias de ativação da cascata. É uma betaglobulina com p.m. de 195 kD. A molécula de C3 contém uma ligação tioéster interna inerte, a qual pode ser hidrolisada pela água, iniciando assim a ativação da via alternativa. Após a hidrólise, forma-se um grupo sulfidrila e outro éster9.

Ativação da Via Alternativa do SC

A presença de certos agentes como determinados fungos e bactérias, alguns tipos de vírus e helmintos com determinadas características, especialmente a ausência de ácido siálico na membrana, são suficientes para ativar a via alternativa, através da ligação de uma ou mais moléculas de C3b na sua superfície28,36. A membrana da hemácia de coelho possui também esta propriedade37.

A via alternativa pode também ser ativada por lipopolissacarídeos presentes em membranas de várias bactérias, proteínas da superfície viral e de parasitas, enzimas tipo tripsina, alguns imunocomplexos e o fator de veneno de cobra19,38. Há evidências de que alguns constituintes subcelulares do músculo cardíaco podem ativar a via alternativa39.

C3 é também ativado continuamente em pouca intensidade na fase fluída. Isto ocorre através de proteases séricas, moléculas nucleofílicas ou água que atacam a ligação tioéster. Quando esta ligação é hidrolisada, forma-se C3(H2O)9. A molécula de C3(H2O) formada, com uma conformação similar a C3b, na presença de íons Mg interage com o fator B formando C3(H2O)B, sobre o qual atua o fator D para formar C3(H2O)Bb, complexo chamado de C3-convertase de iniciação. Esta enzima, por sua vez, cliva novas moléculas de C3 em C3a e C3b. A ligação tioéster das moléculas de C3b sofre hidrólise, depositando-se sobre aceptores da superfície celular das partículas ditas ativadoras da via alternativa, como células infectadas por vírus, células tumorais, bactérias gram-negativas, fungos, protozoários28.

Na presença de íons Mg, C3b pode também se ligar ao fator B para formar C3bB. O fator D que circula como enzima ativa e não é consumido na reação, atua então na porção B da molécula para formar C3bBb, molécula lábil, sendo porém estabilizada pela agregação de uma molécula de properdina (P). A enzima C3bBbP resultante é denominada de C3-convertase de amplificação da via alternativa, clivando a seguir novas moléculas de C3 em C3a e C3b, sendo que este último pode ingressar na chamada "alça de amplificação", oferecendo mais C3b para a fase inicial desta via, ou se ligar ao complexo molecular C3bBb para formar C3bBb(C3b), denominada de C5-convertase da via alternativa que, assim como C4b2a3b da via clássica, cliva C5 em C5a e C5b. Esta última molécula inicia a formação do CLM (C5b6789)28,34.

O Complexo Lítico de Membrana

O CLM é formado após a ativação de C5, C6, C7, C8 e C9.

Componente C5

É uma betaglobulina com p.m. de 190 kD, similar a C3 e C4, mas não contendo a ligação tioéster. A clivagem de C5 pela C5-convertase, tanto da via clássica como alternativa, forma C5a e C5b. C5a é uma potente anafilatoxina, além de ser o mais importante fator quimiotático derivado do SC28.

Componentes C6 e C7

São beta-2-globulinas com características similares. Ambos estão compostos de cadeias simples, com p.m. aproximado de 125 kD28.

Componente C8

É uma gama-1-globulina com p.m. de 155 kD, composta de três cadeias alfa, beta e gama. A cadeia beta contém o sítio de interação com C5b6728.

Componente C9

É uma alfaglobulina constituída por uma cadeia simples, com p.m. de 79 kD28. Uma característica importante desta molécula é a sua capacidade de formar polímeros40, propriedade importante na formação do CLM41.

Formação do Complexo Lítico de Membrana

Uma vez formadas, as C5-convertases da via clássica ou alternativa atuam sobre as moléculas de C5 clivando-as em dois fragmentos, o menor C5a que se dissocia na fase fluída e o maior C5b. A formação de C5b marca o início da via efetora comum de ataque à membrana. C5b, fracamente ligado a C3b, liga-se a C6 para formar o complexo C5b-6 e posteriormente a C7, formando o complexo C5b67, dissociando-se de C3b9.

O complexo C5b67 dispõe de um sítio de ligação meta-estável para membranas, fosfolipídios ou outras proteínas. Na ausência de substratos apropriados, o complexo C5b67 sofre uma auto-agregação na fase fluída, perdendo sua potencial atividade citolítica. A ligação de C5b67 à membrana ocorre predominantemente através de interações hídricas e hidrofóbicas na superfície da membrana. Após a ligação de C8, a molécula de C9 é incorporada para formar o complexo C5b67899,42.

O complexo C5b678 tem a capacidade de causar a lesão de membranas celulares42. No entanto, para formar um complexo altamente citolítico, é necessário que várias moléculas de C9 liguem-se ao complexo C5b678 formando (C5b6789)n. Esta adição de C9 acelera o processo lítico consideravelmente. O tamanho da lesão na membrana depende do número de moléculas de C9 ligadas43. A ligação de várias moléculas de C9 resulta da polimerização destas envolvendo pontes dissulfeto41.

O CLM insere-se na membrana alvo, levando a alterações na estrutura e função desta, ocorrendo a saída de material citoplasmático de baixo peso molecular, a entrada de líquido e sais, levando ao intumescimento celular e conseqüente rompimento das membranas por lise osmótica43,44.

O mecanismo exato da lise celular mediada pelo SC continua sendo objeto de discussões. Existem duas hipóteses a respeito. Uma teoria propõe que as superfícies polares dos últimos componentes do complemento formem conjuntamente um canal hidrofílico através da membrana, o chamado doughnut model45. O outro modelo propõe que as proteínas do complemento inseridas na membrana causariam uma distorção local da camada fosfolipídica da membrana, resultando nos chamados leaky patches46.

As divergências entre ambas as teorias deu lugar a uma apaixonante discussão entre os defensores de cada uma delas47,48. Independente do mecanismo de ação, está demonstrado que o CLM causa a lesão de vários tipos de membranas celulares38.

Existem proteínas, tanto no plasma sangüíneo como na membrana celular, que regulam e inibem a formação do CLM, protegendo principalmente células homólogas da ação lítica daquele9,47,49.

Regulação da Ativação da Cascata do SC

Uma ativação descontrolada do complemento pode levar à formação do CLM no próprio tecido e a uma formação excessiva de mediadores da inflamação. Isso normalmente não ocorre porque a ativação é regulada por várias proteínas plasmáticas e outras ligadas à membrana celular com funções específicas, mantendo um controle rigoroso da ativação50. Além disso, as C3 e C5-convertases se dissociam rapidamente e C4b, C3b e C5b7 manifestam uma capacidade apenas transitória para a ligação à superfície-alvo. Então, o complemento de dada espécie é ineficiente para causar a lise de células autólogas. Graças a esses mecanismos de regulação existe um delicado equilíbrio entre a ativação e a inibição da cascata do SC, o que previne a lesão de células e tecidos próprios, mas permite a destruição efetiva de organismos estranhos9,49. As tabelas 2 e 3 mostram algumas propriedades das proteínas reguladoras. Na tabela 4 estão citados os receptores de membrana para complemento e suas principais funções.

 

 

 

 

 

Deficiências Genéticas ou Primárias

As deficiências dos primeiros componentes da via clássica estão associadas a doenças por imunocomplexos ou auto-imunes, como glomerulonefrites e lúpus eritematoso sistêmico (LES), respectivamente51. Parece existir uma relação entre a produção de alguns elementos do SC (C4 e C2) e as proteínas produzidas pelo complexo principal de histocompatibilidade (CPH, moléculas da classe I e II). Assim, o defeito genético na síntese dessas moléculas do SC também afetará o gene das proteínas do CPH, levando a uma resposta imune anômala. A tabela 5 apresenta as condições patológicas associadas às deficiências de componentes do SC.

 

 

As deficiências dos primeiros componentes da via clássica não estão associadas a uma suscetibilidade aumentada para infecções, sugerindo que a via alternativa seja suficiente para a eliminação de agentes patogênicos. A deficiência genética mais comum é a de C2, embora tenham sido descritas deficiências de todos os componentes. Não obstante, a deficiência de C3 é a que leva a um maior comprometimento do SC, estando associada a infecções bacterianas piogênicas repetidas e de gravidade variável, podendo, inclusive, serem fatais2.

Paradoxalmente, níveis circulantes diminuídos de C3 e de C4 podem representar um mecanismo protetor contra algumas doenças auto-imunes. A glomerulonefrite, por exemplo, é menos lesiva quando essas moléculas estão presentes em menor quantidade, especialmente C3, por haver menos deposição das mesmas nos glomérulos, levando a uma injúria quantitativamente menor52.

A deficiência de componentes da via clássica do SC está associada com o desenvolvimento de LES51,53. A apresentação da doença se inicia ainda na infância e adolescência nesses casos. Uma das alterações encontradas é a de uma proteína C1q de baixo peso molecular, o que aumenta a possibilidade de que o turnover aumentado de C1q na doença possa resultar na síntese errônea da cadeia da molécula. Ainda, a presença de anticorpos contra C1q está fortemente associada com LES severo, que afeta o rim, com vasculite urticariforme e com hipocomplementenemia54.

Indivíduos com deficiência de properdina, C3 ou elementos da via efetora do SC freqüentemente desenvolvem doença meningocócica55. A associação entre deficiência da via efetora e a infecção por Neisseria meningitidis é particularmente notável56. Tal suscetibilidade parece não ocorrer para outros agentes. A vacinação a cada três anos é recomendável para esses pacientes, embora os resultados ainda não sejam conclusivos55. Contudo, a mortalidade por infecção meningocócica parece ser menor nesses pacientes do que em indivíduos imunocompetentes. A explicação possível é que os pacientes com deficiência de C6 não são capazes de liberar agudamente a endotoxina do organismo invasor, evitando, assim, um dano tecidual mais abrangente56.

A deficiência de properdina da via alternativa aumenta a suscetibilidade à infecção por meningococo, que, neste caso, é fulminante e freqüentemente fatal. Esta deficiência tem herança ligada ao cromossomo X, provocando meningococcemia fulminante em crianças do sexo masculino57.

Sabe-se que o CLM pode ser formado no sangue deficiente de C858. Essa molécula, entretanto, tem atividade hemolítica diminuída ou ausente.

Deficiência Genética de Proteínas Reguladoras do SC

Também foram descritas deficiências genéticas das proteínas reguladoras do SC. A deficiência do fator I leva a um consumo exagerado de C3b, dos fatores B e H e de properdina, com conseqüente diminuição de C3 e aumento da suscetibilidade às infecções bacterianas do trato respiratório inferior, como otite, meningite ou septicemia59. Deficiências de fator acelerador da dissociação (DAF), fator de restrição homólogo (HRF) e CD59 nos eritrócitos são causa de hemoglobinúria paroxística noturna2.

Pacientes com deficiência de C1-INH podem apresentar angioedema. O angioedema compreende um quadro de crises agudas ocasionais de edema nas extremidades, trato gastrointestinal e áreas orificiais. A orofaringe pode ser acometida, necessitando de intubação em alguns pacientes. O defeito pode ser causado por síntese deficiente por defeito genético (angioedema hereditário), ou por catabolismo aumentado (angioedema adquirido). Pode ser secundário a drogas ou alergias alimentares60. Nos pacientes estudados por Cicardi et al.61, 16 entre 18 deles apresentavam auto-anticorpos que se ligavam ao C1-INH, geralmente com baixa afinidade.

Aproximadamente 85% dos pacientes têm angioedema do tipo I, na qual a estrutura da esterase inibidora de C1 (C1-INH) e sua função são normais, mas seus níveis plasmáticos estão reduzidos (5-30% do normal). Os outros 15% têm angioedema do tipo II, na qual a C1-INH é estrutural e funcionalmente anormal, embora permaneça com níveis séricos normais ou mesmo elevados. A ansiedade e/ou o trauma podem precipitar crises de edema nestes pacientes61.

O mecanismo de precipitação do edema ainda não está bem esclarecido. Acredita-se que qualquer evento que possa causar depleção local ainda maior de C1-INH no angioedema cause ativação de C1 na fase fluída. O C1 ativado poderá, então, clivar C4 e C2. O fragmento de C2 é clivado posteriormente pela plasmina em um peptídeo vasoativo pequeno, a cinina-C2. Acredita-se que esta cinina seja responsável pela precipitação do edema no angioedema. A bradicinina também é uma candidata61.

Deficiências Genéticas de Receptores do SC

Ocorrem, também, deficiências de receptores. Os casos descritos são poucos; a deficiência de CR3 e CR4, por exemplo, origina alterações da adesão leucocitária2.

Deficiências Adquiridas de Componentes do SC

As deficiências adquiridas dizem respeito principalmente à síntese diminuída ou a um catabolismo aumentado62. O catabolismo acelerado está relacionado com LES e artrite reumatóide, mas é acompanhado por aumento compensatório de síntese.

O angioedema adquirido é uma doença rara que pode se apresentar de duas formas. O tipo I está associado com outras doenças, mais comumente com doenças linfoproliferativas de células B. O tipo II é definido pela presença de um auto-anticorpo dirigido contra a molécula de C1-INH. A diferenciação é muito importante, porque as intervenções terapêuticas são diferentes63.

Foi relatado um caso de deficiência adquirida de C1-INH em uma paciente como LES de 22 anos, em que houve comprometimento do sistema nervoso central. Os níveis de séricos de C3 eram normais, mas havia depleção de C4, C2, inibidor de C1 e de C1q. Os pais da paciente, contudo, tinham níveis séricos normais. Os autores sugerem que a concentração extremamente reduzida de C4 possa ter levado ao comprometimento do SNC64.

A determinação do complemento sérico deve ser feita quando houver suspeita de algum defeito genético de um dos componentes2. No caso da glomerulonefrite difusa aguda, a complemento sérico serve como diagnóstico diferencial com outras patologias em que não há alteração dos níveis séricos do SC. Apesar de todos os componentes serem quantificáveis, habitualmente só a determinação do CH50 é utilizada.

 

CONCLUSÃO

O SC é uma cascata protéica com função importante na defesa humoral inespecífica. Para um funcionamento normal do mesmo, todos os componentes da cascata devem estar presentes em níveis plasmáticos normais e com uma função fisiológica adequada. A ativação do SC ocorre por duas vias, o que permite a resposta eficiente a diversos processos agressores. O dano provocado no tecido autólogo é controlado por mecanismos de regulação competentes.

As deficiências congênitas (primárias) ou adquiridas (secundárias) de proteínas de ativação da cascata do SC predispõem a doenças auto-imunes ou infecciosas específicas, em sua maioria por bactérias piogênicas de agressividade considerável, como, por exemplo, o meningococo. As deficiências de proteínas de regulação estão implicadas também em doenças do tipo auto-imunes, como é o caso do angioedema e da hemoglobinúria paroxística noturna.

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Pacheco SE, Shearer WT. Aspectos laboratoriais da imunologia. Clínicas Pediátricas da América do Norte 1994; 4: 655-87.         [ Links ]

2. Hess C, Steiger JU, Schifferli JA. Complement and its role in immune response. Schweiz Med Wochenschr 1998; 128: 393-9.         [ Links ]

3. Adelsberg B. A conceptual view of the complement system. Pediatric Annals 1987; 16: 477-82.         [ Links ]

4. Sunyer JO, Lambris JD. Evolution and diversity of the complement system of poikilothermic vertebrates. Immunol Rev 1998; 166: 39-57.         [ Links ]

5. Ruddy S. Plasma protein effectors of inflammation: Complement. In Kelley WN, Harris Jr. ED, Ruddy, S, Sledge CB, ed. Textbook of rheumatology. 1ª ed. Philadelphia, W. B. Saunders, 1981; 83-96.         [ Links ]

6. Burger R. Complement biosynthesis. Factors of the alternative pathway. In Rother K; Till GO, ed. The complement system. 1ª ed. Berlin, Springer-Verlag, 1988; 70-80.         [ Links ]

7. Cole FS, Colten HR. Complement biosynthesis. Factors of the classical pathway. In Rother K, Till GO, ed. The complement system. 1ª ed. Berlin, Springer-Verlag, 1988; 44-70.         [ Links ]

8. Morgan BP, Walport KBM. Complement deficiency and disease. Immunol Today 1991; 12: 301-6.         [ Links ]

9. Law SKA, Reid KBM. Complement. Oxford, Ilpress, 1988. 72 p.         [ Links ]

10. Frank MM. Complement in the pathophysiology of human disease. N Eng J Med 1987; 316:1525-1550.         [ Links ]

11. Frank MM, Fries LF. The role of complement in inflammation and phagocytosis. Immunol Today 1991; 12: 322-6.         [ Links ]

12. Bjork J, Hugli TE, Smedegard G. Microvascular effects of anaphylatoxins C3a and C5a. J Immunol 1985; 134: 1115-9.         [ Links ]

13. Tagami H. The role of complement-derived mediators in inflammatory skin diseases. Arch Dermatol Res 1992; 284: S2-9.         [ Links ]

14. Adler S, Baker PJ, Johnson RJ, Ochi RF, Pritzl P, Couser WG. Complement membrane attack complex stimulates production of reactive oxygen metabolites by cultured rat mesangial cells. J Clin Invest 1986; 77: 762-7.         [ Links ]

15. Bürgi B, Brunner T, Dahiden CA. The degradation product of the C5a anaphylatoxin C5adesarg retains basophil-activating properties. Eur J Immunol 1994; 24: 1583-9.         [ Links ]

16. Ehrengruber UM, Geiser T, Deranleau DA. Activation of human neutrophils by C3a and C5a. Comparison of the effects on shape changes, chemotaxis, secretion, and respiratory burst. FEBS Lett 1994; 346: 181-4.         [ Links ]

17. Hartmann K, Henz BM, Krüger-Krasagakes S, Köhl J, Buerger R, Guhl S et al. C3a and C5a stimulate chemotaxis of human mast cells. Blood 1997; 89: 2863-70.         [ Links ]

18. Haeney MR. The role of the complement cascade in sepsis. J Antimicrob Chemother 1998; 41(Suppl A):41-6.         [ Links ]

19. Frank MM. Complement: a brief review. J Allergy Clin Immunol 1989; 84:411-20.         [ Links ]

20. Shen Y, Halperin JA, Benzaquen L, Lee CM. Characterization of neuronal cell death induced by complement activation. Brain Res Brain Res Protoc 1997; 1: 186-94.         [ Links ]

21. Lachmann PJ. Microbial immunology: a new mechanism for immune subversion. Curr Biol 1998; 29 8:3 R99-R101.         [ Links ]

22. Kisselev AF, Mentele R, Helm KVD. Cleavage of the complement system C3 component by HIV-1 proteinase. Biol Chem 1997; 378: 439-42.         [ Links ]

23. Lubinski J, Nagashunmugam T, Friedman HM. Viral interference with antibody and complement. Semin Cell Dev Biol 1998; 9:329-37.         [ Links ]

24. Seya T, Nomura M, Murakami Y, Begum NA, Matsumoto M, Nagasawa S. CD46 (membrane cofactor protein of complement, measles virus receptor): structural and functional divergence among species (review). Int J Mol Med 1998; 1: 809-16.         [ Links ]

25. Ziccardi RJ. Nature of the metal ion requirement for assembly and function of the first component of human complement. J Biol Chem 1983; 258:6187-92.         [ Links ]

26. Lim HW. The complement system. Activation, modulation, and clinical relevance. Dermatol Clin 1990; 8: 609-18.         [ Links ]

27. Winkelstein JA. Complement and natural immunity. Clin Immunol Allergy 1985; 3: 421-39.         [ Links ]

28. Silva WD, Kipnis TL. Sistema complemento: um engenhoso mecanismo bioquímico, um co-participante na defesa natural e um mediador de interações celulares. Rev Ass Med Brasil 1984; 30: 67-72.         [ Links ]

29. Loos M. Classical pathway of activation. In Rother K, Till GO ed. The complement system. 1ª ed. Berlin, Springer-Verlag, 1988; 136-54.         [ Links ]

30. Kerr MA. The human complement system: assembly of the classical pathway C3 convertase. Biochem J 1980; 189: 173-81.         [ Links ]

31. Polley MJ, Müller-Eberhard HJ. The second component of the human complement: Its isolation, fragmentation by C1 esterase, and incorporation into C3 convertase. J Exp Med 1968; 128: 533-51.         [ Links ]

32. Bhakdi S, Tranum-Jensen J. Membrane damage by complement. Biochim Biophys Acta 1983; 737: 343-72.         [ Links ]

33. Pillemer L, Blum L, Lepow IH, Ross DA, Todd EW, Wardlaw AC. The properdin system and immunity: I. Demonstration and isolation of a new serum protein, properdin, and its role in immune phenomena. Science 1954; 120: 279-51.         [ Links ]

34. Williams LW, Burks AW, Steele RW. Complement: function and clinical relevance. Ann Allergy 1988; 60: 293-301.         [ Links ]

35. Rother K, Till GO. Phases of Complement Research and Nomenclature. In Rother K, Till GO ed. The complement system. 1ª ed. Berlin, Springer-Verlag, 1988; 1-4.         [ Links ]

36. Götze O. The alternative pathway of activation In: Rother K, Till GO ed. The complement system. 1ª ed. Berlin, Springer-Verlag, 1988; 154-67.         [ Links ]

37. Platts-Mills TAE, Ishizaka K. Activation of the alternative pathway of human complement by rabbit cells. J Immunol 1974; 113: 348-58.         [ Links ]

38. Klaus GGB. Role of complement in the induction of antibody responses. In Rother K, Till GO ed. The complement system. 1ª ed. Berlin, Springer-Verlag, 1988; 327-37.         [ Links ]

39. Glicas PC, Pinckard RN, Olson MS. In vitro activation of complement by isolated human heart subcellular membranes. J Immunol 1979; 122: 146-51.         [ Links ]

40. Podack ER, Tschopp J. Polymerization of the ninth component of complement (C9): Formation of poly (C9) with a tubular ultrastructure resembling the membrane attack complex of complement. Proc Natl Acad Sci USA 1982; 79: 574-78.         [ Links ]

41. Yamamoto K, Migita S. Mechanisms for the spontaneous formation of covalently linked polymers of the terminal membranolytic complement protein (C9). J Biol Chem 1983; 258: 7887-9.         [ Links ]

42. Biesecker G. Membrane attack complex of complement as a pathologic mediator. Lab Invest 1983; 49: 237-249.         [ Links ]

43. Hansch GM. The complement attack phase. In Rother K, Till GO ed. The complement system. 1ª ed. Berlin, Springer-Verlag, 1988; 202-30.         [ Links ]

44. Morgan BP. Regulation of the complement membrane attack pathway. Crit Rev Immunol 1999; 19: 173-98.         [ Links ]

45. Mayer MM. Mechanism of cytolysis by complement. Proc Natl Acad Sci USA 1972; 69: 2954-8.         [ Links ]

46. Esser AF, Kolb WP, Podack ER, Muller-Eberhard HJ. Molecular reorganization of lipid bilayers by complement: a possible mechanism for membranolysis. Proc Natl Acad Sci USA 1979; 76: p. 1410-4.         [ Links ]

47. Bhakdi S, Tranum-Jensen J. Complement lysis: a hole is a hole. Immunol Today 1991; 9: 318-20.         [ Links ]

48. Esser AF. Big MAC attack: complement proteins cause leaky patches. Immunol Today 1991; 12: 316-8.         [ Links ]

49. Lachmann PJ. The control of homologous lysis. Immunol Today 1991; 12: 312-5.         [ Links ]

50. Meri S, Jarva H. Complement regulation. Vox Sang 1998; 74: (Suppl 2) 291-302.         [ Links ]

51. Sullivan KE. Complement deficiency and autoimmunity. Curr Opin Pediatr 1998 Dec 10:6 600-6.         [ Links ]

52. Sheerin NS, Springall T, Carroll MC, Hartley B, Sacks SH. Protection against anti-glomerular basement membrane (GBM)-mediated nephritis in C3- and C4-deficient mice. Clin Exp Immunol 1997; 110: 403-9.         [ Links ]

53. Christiansen FT, Zhang WJ, Griffiths M, Mallal AS, Dawkins RL. Major histocompatibility complex complement deficiency, ancestral haplotypes and systemic lupus erythematosus: C4 deficiency explains some but not all of the influence of the MHC. J Rheumatol 1992; 9: 1350-8.         [ Links ]

54. Walport MJ, Davies KA, Botto M. C1q and systemic lupus erythematosus. Immunobiology 1998; 199: 265-85.         [ Links ]

55. Fijen CA, Kuijper EJ, Drogari-Apiranthitou M, Van Leeuwen Y, Daha MR, Dankert J. Protection against meningococcal serogroup ACYW disease in complement-deficient individuals vaccinated with the tetravalent meningococcal capsular polysaccharide vaccine. Clin Exp Immunol 1998; 114: 362-9.         [ Links ]

56. Lehner PJ, Davies KA, Walport MJ et al. Meningococcal septicaemia in a C6-deficient patient and effects of plasma transfusion on lipopolysacharide release. Lancet 1992; 340:1379-81.         [ Links ]

57. Sjoholm AG, Kuijper EJ, Tijssen CC, et al. Dysfunctional properdin in a Dutch family with meningococcal disease. N Eng J Med 1988; 319: 33-7.         [ Links ]

58. Hogasen K, Mollnes TE, Nürnberger W, Pausa M, Fukumori Y, Tedesco F. Characterization of soluble terminal complement complex assembled in C8 beta-deficient plasma and serum. Scand J Immunol 1998; 48: 261-8.         [ Links ]

59. Leitão MF, Vilela MM, Rutz R, Grumach AS, Condino-Neto A, Kirschfink M. Complement factor I deficiency in a family with recurrent infections. Immunopharmacology 1997; 38: 207-13.         [ Links ]

60. Wagner WO. Angioedema: frightening and frustrating. Cleve Clin J Med 1999; 66: 203-5.         [ Links ]

61. Cicardi M, Bergamaschini L, Cugno M, Beretta A, Zingale LC, Colombo M, Agostoni A. Pathogenetic and clinical aspects of C1 inhibitor deficiency. Immunobiology 1998; 199: 366-76.         [ Links ]

62. Sakamoto M, Fujisawa Y, Nishioka K. Physiologic role of the complement system in host defense, disease, and malnutrition. Nutrition 1998; 14: 391-8.         [ Links ]

63. Heymann WR. Acquired angioedema. J Am Acad Dermatol 1997; 36: 611-5.         [ Links ]

64. Nakamura S, Yoshinari M, Saku Y, Hirakawa K, Miishima SC, Murai K et al. Acquired C1 inhibitor deficiency associated with systemic lupus erythematosus affecting the central nervous system. Ann Rheum Dis 1992; 50: 713-6.         [ Links ]

 

 

*Correspondência:
R. Ramiro Barcelos, 2.350 – sala 2061
Cep: 90035-003 – Porto Alegre – RS

Artigo recebido: 28/07/1999
Aceito para publicação: 03/04/2000

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