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Revista da Associação Médica Brasileira

Print version ISSN 0104-4230On-line version ISSN 1806-9282

Rev. Assoc. Med. Bras. vol.50 no.3 São Paulo July/Sept. 2004

http://dx.doi.org/10.1590/S0104-42302004000300003 

PANORAMA INTERNACIONAL
CANCEROLOGIA

 

Ciclina e e câncer de mama

 

 

Ricardo Marques; Antonio Carlos Buzaid

 

 

A escolha de quimioterapia ou tratamento adjuvante em câncer de mama pode se beneficiar de estudos moleculares prognósticos do comportamento tumoral.

Keyomarsi et al. relataram que a expressão anormal de ciclina E, medida pela técnica de Western blotting no extrato de tumores congelados, é um poderoso fator preditivo de sobrevida nas pacientes com câncer de mama. Um grupo de 395 pacientes com idade média de 64 (variação de 29 a 95) anos foram seguidas por uma média de 6,4 anos (variação de 1,5 a 11 anos). A maioria das pacientes (92%) estava distribuída nos estadios I, II ou III; 67% receberam tratamento adjuvante (50% no estadio I). A sobrevida livre de câncer aos 5 e 10 anos foi, respectivamente, de 71% e 62%. Entre as 395 pacientes avaliadas, a sobrevida livre de doença em cinco anos foi de 95% para as 268 pacientes com níveis baixos de ciclina E total e de 22% para as 127 pacientes com níveis altos de ciclina E total. No estadio I, 12 pacientes do total de 114 recidivaram. Todas estas 12 pacientes tinham os níveis altos de ciclina E total. A sobrevida nos estádios II e III para as pacientes com baixos níveis de ciclina E foi de aproximadamente 90% a 95%.

A perda dos mecanismos responsáveis pelo controle ordenado da progressão das células através do ciclo celular e replicação fiel do DNA é um evento inicial e fundamental na progressão do câncer. As ciclinas são proteínas reguladoras das quinases dependentes de ciclinas (CDKs, do inglês cyclin-dependent kinases), as quais formam os mecanismos responsáveis pela progressão do ciclo celular. A ciclina E tem um papel central na transdução da resposta mitogênica a diversos hormônios, citoquinas e fatores de crescimento. A expressão transitória da ciclina E após um estímulo mitogênico provoca uma série de eventos em cascata que terminam com a síntese de DNA. Células tumorais de câncer de mama estimuladas in vitro por estrógenos apresentam aumento da ciclina E. A hiperexpressão de isoformas de baixo peso molecular da ciclina E com capacidade de continuamente estimular a célula (formas hiperativas) ocasionaria a progressão através do ciclo celular. Estas isoformas podem representar apenas um marcador de outro processo biológico que estaria ligado mais diretamente com o processo metastático.

A avaliação da ciclina E deve ser realizada em tecido fresco pela técnica de Western blotting. Esta técnica permite o isolamento e quantificação das formas de baixo peso molecular (formas hiperativas) e da ciclina E total. A utilização de imuno-histoquímica não teve, neste trabalho, a mesma capacidade de predizer a evolução clínica, provavelmente por não quantificar as isoformas de baixo peso molecular. Portanto, a aplicação deste exame ideal não seria em blocos de parafina.

Em um outro artigo sobre ciclina E em câncer de mama, de pesquisadores do MD Anderson Câncer Center (Houston-EUA), até em pacientes com linfonodos positivos as curvas ficam totalmente separadas e, na análise multivariada, a superexpressão da ciclina E é o fator prognóstico mais poderoso para pacientes com estádio I a III. Nenhum estudo recente, usando microchip array para milhares de genes, um método muito mais complexo e laborioso do que a simples medição da ciclina E por Western bloting, produziu uma separação nas curvas de sobrevida de modo tão impressionante. Se os resultados com a ciclina E forem confirmados por outros investigadores, indubitavelmente o modo atual de selecionar tratamento adjuvante será totalmente revolucionado em futuro próximo.

 

Referências

1. Keyomarsi K, Tucker SL, Buchholz TA, Callister M, Ding Y, Hortobagyi GN, et al. Cyclin E and survival in patients with breast cancer. N Engl J Med 2002; 347(20):1566-75.

2. Van der Vijver MJ, He YD, Van't Veer LJ, Daí H, Hart AA, Voskuil DW, et al. A gene-expression signature as a predictor in breast cancer. N Engl J Med 2002; 347(25):1999-2009.

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