Dieta cetogênica para epilepsia intratável em crianças e adolescentes: relato de seis casos

Ketogenic diet for intractable epilepsy in children and adolescents: report of six cases

ARTIGO ORIGINAL

Dieta cetogênica para epilepsia intratável em crianças e adolescentes: relato de seis casos

Ketogenic diet for intractable epilepsy in children and adolescents: report of six cases

Marcio M. Vasconcelos^*; Patricia M. Couto Azevedo; Lívia Esteves; Adriana R. Brito; Maria Cecílea D. de Olivaes; Gesmar V. Haddad Herdy

RESUMO

OBJETIVO: Descrever a introdução e o manejo da dieta cetogênica em um grupo de seis crianças e adolescentes com epilepsia refratária.

MÉTODOS: Os autores reviram o prontuário médico de cada paciente menor de 15 anos submetido à dieta cetogênica entre abril de 1999 e julho de 2003 e compararam os resultados terapêuticos e efeitos adversos e benéficos com a literatura pertinente.

RESULTADOS: A dieta cetogênica foi introduzida para seis pacientes, com idade mediana de sete anos (faixa: 1,8-12,2). A duração média da aplicação da dieta foi 9,7 meses (faixa: 7 dias-4 anos). Observou-se uma redução igual ou maior que 50% da freqüência das crises epilépticas em metade dos casos. As complicações observadas foram leucopenia, constipação, desidratação, priapismo e recorrência das crises epilépticas.

CONCLUSÕES: A dieta cetogênica foi eficaz e segura em três pacientes de uma série de seis casos com epilepsia intratável. A complicação mais comum foi leucopenia.

Unitermos: Epilepsia. Criança. Tratamento. Dieta cetogênica. Corpos cetônicos.

SUMMARY

BACKGROUND: This study aims to report on use of the ketogenic diet in a group of six children and adolescents with intractable epilepsy.

METHODS: Authors reviewed the medical records of every patient under 15 years of age who received the ketogenic diet between April 1999 and July 2003. A comparison is made between treatment results, adverse events and beneficial effects with the pertinent medical literature.

RESULTS: The ketogenic diet was administered to six patients, whose median age was 7.0 years (range, 1.8-12.2). Average duration of diet application was of 9.7 months (range, 7 days-4 years). A reduction equal to or greater than 50% in seizure frequency was observed in half of the cases. Complications included neutropenia, constipation, dehydration, priapism, and seizure recurrence.

CONCLUSIONS: The ketogenic diet was effective and safe in three out of six patients with intractable epilepsy. Neutropenia was the most common complication.

Key words: Epilepsy. Child. Therapy. Ketogenic diet. Ketones.

INTRODUÇÃO

A epilepsia é um dos mais freqüentes e graves distúrbios neurológicos na infância, com incidência aproximada de 1% da população¹. Dentre as crianças acometidas, 20% a 30% têm crises epilépticas refratárias às drogas antiepilépticas (DAES)². A consideração de opções não-farmacológicas para o tratamento da epilepsia refratária é oportuna, dadas as evidências de que a freqüência de crises correlaciona-se fortemente com o prognóstico da epilepsia³ e de que o risco de letalidade da epilepsia pediátrica é mais alto nos pacientes com epilepsia intratável⁴. Embora a definição de epilepsia intratável seja controversa, comumente recorre-se ao conceito proposto por Schmidt, segundo o qual um paciente deve receber este diagnóstico quando suas crises epilépticas não são controladas por doses máximas toleradas de duas ou três DAES⁵. Existem três opções de tratamento não-farmacológico para o grupo de crianças e adolescentes com epilepsia intratável: cirurgia para epilepsia, estimulação do nervo vago e dieta cetogênica (DC), a primeira das quais é inadequada para mais de metade dessas crianças⁶.

A DC foi criada por Wilder⁷, em 1921, na Mayo Clinic, para tratar crianças com epilepsia. Partindo da antiga observação clínica, citada na Bíblia (Mateus 17, 14-21), de que o jejum exercia uma ação anticonvulsivante em pacientes epilépticos, Wilder concebeu uma dieta com restrição de carboidratos, taxas minimamente adequadas de proteínas e alto teor de lipídios, a qual mantinha uma produção hepática contínua de corpos cetônicos tanto no estado alimentado quanto no jejum. Em vigência de cetose sangüínea contínua, há uma fase de adaptação do metabolismo cerebral estimada em até 20 dias, depois da qual os neurônios passam a utilizar os corpos cetônicos em lugar da glicose como principal gerador de energia, e o efeito terapêutico é a elevação do limiar convulsivo⁸. Embora se desconheça o mecanismo de ação exato da DC, alguns autores demonstraram que os níveis sangüíneos de acetoacetato e b-hidroxibutirato guardam relação direta, porém não linear, com o grau de proteção contra crises epilépticas, e talvez esta proteção esteja relacionada com um aumento das reservas cerebrais de energia⁹.

Sabe-se que o potencial cetogênico de uma dieta está em sua capacidade de iniciar e manter a produção dos ácidos acetoacético e b-hidroxibutírico, o que depende das quantidades e proporções relativas de lipídios, proteínas e carboidratos contidos nos alimentos ingeridos em cada refeição¹⁰. A glicose anula a produção hepática de corpos cetônicos, via secreção de insulina, porque converte-se facilmente em energia, ao passo que os ácidos graxos são oxidados dentro das mitocôndrias, gerando energia de maneira menos eficiente. Em contrapartida, a oxidação dos lipídios também gera como subprodutos os corpos cetônicos, os quais podem servir de combustível alternativo ¹⁰. Supondo-se uma digestão e absorção completas, a ingestão de 100 g de carboidratos introduz 100 g de glicose e 0 g de ácidos graxos no metabolismo; 100 g de lipídios resultam em 10 g de glicose (o glicerol é convertido em glicose em uma proporção grama a grama) e 90 g de ácidos graxos; e 100 g de proteína fornecem 58 g de glicose e 46 g de ácidos graxos (a soma gerada é maior do que 100 porque, após a desaminação, os aminoácidos convertem-se em glicose e ácidos graxos em proporções variáveis)^10,11. Estes dados podem ser representados na fórmula:

Na qual K = potencial cetogênico, AK = potencial anticetogênico, L = lipídios, P = proteínas e C = carboidratos¹⁰.

Quando a razão cetogênica, K/AK, de uma determinada dieta ultrapassa 1,5, a cetogênese se instala e se expressa clinicamente pelo aparecimento de cetonúria. Em termos práticos, instituir a DC significa manter uma dieta com razão, em gramas, de lipídios para carboidratos e proteínas acima de 3:1¹⁰. Assim, estabelecem-se a taxa mínima de proteína favorável ao crescimento, em geral 1 g/kg/dia, e, com base em uma quantidade diária total predeterminada de calorias, a taxa de lipídios. A quantidade de carboidratos é definida pela diferença entre a taxa calórica total e as calorias fornecidas por lipídios e proteínas. Diz-se, por exemplo, que o paciente seguirá uma DC de 4:1, contendo 4 g de lipídios para cada grama de proteínas mais carboidratos.

Em uma tentativa de tornar a DC mais palatável e menos constipante, Huttenlocher utilizou óleo de triglicerídios de cadeia média (TCM) como principal fonte lipídica¹². Como os TCMs são mais cetogênicos que os demais lipídios, é possível oferecer uma maior proporção de proteínas e carboidratos⁸. Contudo, eles encerram a desvantagem de induzir diarréia, a qual tende a ceder com a continuação da dieta¹². Assim, a prática da DC no tratamento da epilepsia infantil abrange duas modalidades básicas: a dieta tradicional ou "clássica" descrita inicialmente, baseada em alimentos com alto teor lipídico como creme de leite, manteiga, maionese, azeite e óleos vegetais, e a dieta à base de TCM.

Devido à descoberta de novas DAES, a partir da década de 1960, aliada às dificuldades em seguir seus princípios rigorosos, a DC foi relativamente esquecida, embora alguns centros, como a Universidade Johns Hopkins¹³, tenham continuado a usá-la. Tornou-se evidente no decorrer do tempo que pelo menos um quinto das crianças epilépticas não respondia favoravelmente a quaisquer das DAES disponíveis ou precisavam de doses excessivas desses medicamentos, com efeitos colaterais intoleráveis. Desse modo, a popularidade da DC cresceu na década de 1990⁸, e foram publicadas várias séries de casos descrevendo sua eficácia^14-16.

Os objetivos deste trabalho são descrever a experiência dos autores com a aplicação da DC clássica a um grupo de seis crianças e adolescentes com epilepsia intratável e enfatizar a eficácia e os elevados benefícios em potencial da DC.

MÉTODOS

Este é um estudo retrospectivo que avaliou o uso da DC em um grupo de seis crianças e adolescentes com epilepsia previamente intratável, definida aqui pela resposta desfavorável a três drogas antiepilépticas. Os autores reviram o prontuário médico de cada paciente menor de 15 anos submetido à DC, entre abril de 1999 e julho de 2003, com atenção especial às características clínicas da doença subjacente, os exames complementares (eletroencefalograma, exames de imagem, dados laboratoriais), o tipo de crise e, quando possível, a síndrome epiléptica. Estudou-se o número de DAE previamente usadas. Analisaram-se os seguintes aspectos da DC: eficácia (considerou-se como critério de eficácia uma redução igual ou maior que 50% na freqüência de crises epilépticas), efeitos benéficos associados (p. ex., sobre o humor ou a cognição), tolerância, dificuldade de aplicação, alterações laboratoriais e complicações. A base de comparação da freqüência de crises eram as últimas quatro semanas antes da DC, registradas em diário pelos pais. À internação para introdução da DC, cada crise epiléptica era registrada pela equipe médica e de enfermagem e, após a alta hospitalar, os pais foram orientados a manter um registro sistemático da hora, duração e características de cada crise convulsiva.

Protocolo da dieta cetogênica

Os autores seguiram a DC clássica, conforme descrita por Wilder ⁷ e divulgada por Freeman et al.^17,18. Os critérios de inclusão no estudo foram idade do paciente entre 1 e 15 anos, uso prévio de pelo menos três DAES apropriadas em doses máximas, ausência de acidose metabólica ou algum outro distúrbio metabólico definido, capacidade psicossocial da família em aplicar a dieta e ausência de doenças intercorrentes. Cada paciente foi submetido a uma anamnese completa, exames físico e neurológico minuciosos e entrevista psicossocial dos responsáveis. Os pais e todos os adultos que conviviam com cada paciente foram instruídos durante no mínimo duas consultas acerca dos benefícios e riscos em potencial da DC, dificuldades na implantação da dieta e erros freqüentes na sua execução, e tiveram de assinar um consentimento informado para que o paciente fosse submetido à DC. Não houve autorização prévia da Comissão de Ética em Pesquisa da instituição dos autores porque os seis pacientes não foram assistidos dentro de um protocolo formal de estudo. Antes da internação, realizaram-se exames laboratoriais para excluir infecções ou outras intercorrências, e foi solicitado aos pais observar a criança atentamente com o objetivo de definir a freqüência de crises epilépticas pré-DC. Os exames preliminares foram hemograma completo, gasometria arterial, perfil bioquímico sangüíneo (incluindo o sódio, potássio e cloreto; cálcio, fosfato, magnésio e fosfatase alcalina; aspartato-aminotransferase, alanina-aminotransferase e bilirrubina total; glicemia; uréia e creatinina), exame de urina e urocultura, exame parasitológico de fezes, proteínas séricas e lipidograma.

A introdução da DC exigia uma internação de no mínimo cinco dias, realizada após a verificação dos resultados dos exames de triagem. Os autores adotaram o recurso de manter o paciente em jejum até o aparecimento de cetose plena (detectada através de cetonúria no grau 4+). Durante o jejum, o paciente foi mantido com hidratação intravenosa sem glicose em dois terços da taxa hídrica plena e monitorado com aferição dos sinais vitais e medição da glicemia capilar e cetonúria a cada seis horas. Uma vez ao dia, enviavam-se ao laboratório amostras para a glicemia, eletrólitos, ácido úrico, uréia e creatinina, aminotransferases hepáticas e exame de urina. Uma vez instalada a cetose plena, a DC era iniciada. As refeições foram introduzidas em volumes progressivos, 1/3 do volume no primeiro dia, 2/3 no segundo dia e volume total no terceiro dia. Para facilitar a preparação da dieta no hospital, os autores optaram por fornecer apenas a gemada (contendo creme de leite com teor de lipídios de 35%, ovo e triglicerídios de cadeia média) nas três refeições diárias¹⁷. Durante a internação, a equipe médica e de enfermagem observava e registrava a hora e duração de cada crise clínica; os pais foram instruídos na preparação rigorosa das refeições no lar e no manejo de uma balança eletrônica com escala em gramas; neste estudo, utilizaram-se balanças eletrônicas portáteis da marca Tanita, modelo 1140. Após a alta hospitalar, o paciente passava a receber suplementos de cálcio, ferro e um polivitamínico. O acompanhamento ambulatorial incluiu revisões semanais durante as primeiras quatro semanas, consultas mensais nos três meses seguintes e, então, consultas bimestrais regulares. Além do registro diário das crises, os pais foram incentivados a verificar a cetonúria matinal diariamente com tira reagente específica ao longo de toda a duração da DC.

A DC foi calculada usando-se o software Keto Diet Meal Planner, distribuído gratuitamente pelo Lucile Packard Children's Hospital da Universidade de Stanford, nos Estados Unidos (porém, foi preciso adaptar os valores nutricionais dos alimentos aos produtos nacionais). Adotaram-se os seguintes parâmetros para cálculo das refeições: razão cetogênica inicial (proporção entre gramas de lipídios e gramas de proteínas + carboidratos) de 4:1, taxa diária de proteína de 1 g por kg de peso corporal, taxa calórica calculada em aproximadamente dois terços das necessidades de manutenção tendo como base o peso ideal, número fixo inicial de três refeições diárias e taxa hídrica um pouco abaixo das necessidades de manutenção e limitadas a 1 ml por quilocaloria ao dia. À alta hospitalar, cada criança recebia um cardápio com cinco ou seis refeições rigorosamente calculadas com proporções nutricionais idênticas, que podiam ser oferecidas em qualquer uma das três refeições diárias.

RESULTADOS

No total, seis pacientes (cinco meninos e uma menina) foram submetidos à DC. A idade mediana no início da dieta foi de sete anos (faixa: 1,8 a 12,2 anos). A duração média da aplicação da dieta foi 9,7 meses (faixa: 7 dias-4 anos). Observou-se uma redução igual ou maior que 50% da freqüência das crises epilépticas em três dos seis casos estudados.

A Tabela 1 resume as características clínicas dos seis pacientes. A Tabela 2 mostra as complicações, o efeito da DC sobre as crises, a cognição dos pacientes e os resultados laboratoriais observados.

A execução da DC foi dificultada por intercorrências em dois casos. No sexto dia de internação do caso 2, a avó visitou a criança e, assustada com sua astenia, decidiu alimentá-la com suco de laranja. A cetose foi prontamente interrompida pelo aporte de carboidrato. Este incidente levou à suspensão da dieta, a pedido da mãe do paciente, apesar da excelente resposta terapêutica inicial. O caso 6 apresentou dois episódios de recorrência das crises epilépticas ao longo de 13 meses: o primeiro quando ingeriu uma única batata frita e apresentou uma crise clônica breve, e o segundo no dia do aniversário da irmã, quando houve quebra da cetose e ele teve duas crises epilépticas noturnas — provavelmente por ter transgredido a dieta durante a festa.

DISCUSSÃO

Neste estudo, três em seis crianças com epilepsia submetidas à DC mostraram uma redução persistente maior ou igual a 50% da freqüência de crises epilépticas. Embora a baixa potência estatística de uma série de apenas seis casos não permita definir a eficácia do tratamento, o resultado foi comparável à taxa de eficácia de 54% no estudo multicêntrico prospectivo envolvendo 51 crianças de Vining et al.¹⁶ e um pouco inferior à taxa de 62% descrita em um estudo retrospectivo de 58 crianças por Kinsman et al.¹⁴.

Antes de oferecer a opção terapêutica da DC à família de uma criança com epilepsia supostamente intratável, é preciso considerar que o fracasso do tratamento farmacológico pode decorrer de diversos outros fatores, como erro de diagnóstico, dose insuficiente ou horário impróprio da medicação, baixa adesão à terapia, classificação errônea do tipo de crise epiléptica, ou a presença de uma doença progressiva do sistema nervoso central ³. Nos seis pacientes incluídos neste estudo, o diagnóstico de epilepsia intratável foi escrupulosamente revisto e confirmado. Todos os pacientes haviam recebido no mínimo três DAES em doses máximas (Tabela 1).

O uso do relato pelos pais da freqüência de crises epilépticas para aferir a resposta à DC não é o método ideal para avaliar a eficácia de uma terapia antiepiléptica, mas os três pacientes que responderam à dieta exibiram melhora acentuada da função global (p. ex., de ambulação independente) associada à redução ou resolução das crises. Embora imperfeito, o registro diário pelos pais da freqüência de crises também foi utilizado em estudos prévios^14-16, e parece ser o método mais prático e exeqüível em estudos de acompanhamento a longo prazo sobre epilepsia.

Alguns autores afirmam que a DC não é tão utilizada porque ela é pouco palatável¹⁴, mas a prática da dieta demonstra que sua aceitação pode ser alta. Desde que percebam uma melhora significativa no estado clínico de seus filhos, pais e familiares costumam tolerar a rigidez na aplicação da DC para manter a cetose sangüínea contínua¹⁸. Porém, os incidentes descritos no caso 2, quando a avó da criança infringiu a DC, e no caso 6, quando a ingestão de uma única batata frita desencadeou crise epiléptica, devem servir de alerta para a necessidade de uma explicação detalhada da introdução e da manutenção da DC a todos os familiares e responsáveis que conviverão com o paciente, enfatizando os percalços e os efeitos colaterais possíveis.

Com o aumento no interesse pela DC a partir de 1994⁸, deu-se maior atenção à toxicidade e aos efeitos colaterais da dieta^19-23. Na presente série de casos, todas as três crianças tratadas com a DC por período superior a dois meses apresentaram leucopenia (contagem de leucócitos < 4.500 células/mm³), uma complicação ainda não citada na literatura consultada pelos autores. Os casos 1, 3 e 5 apresentaram contagens totais de leucócitos mínimas, respectivamente, de 3.600, 3.400 e 2.690 células/mm³, após períodos de tempo em uso da DC de 5 a 22 meses. A leucopenia não foi acompanhada de complicações infecciosas e, nos três casos, remitiu espontaneamente. Woody et al.¹⁹ descreveram uma deficiência da função dos neutrófilos em nove crianças de um a nove anos de idade tratadas com a DC, mas não mencionaram qualquer alteração quantitativa dos leucócitos. A ocorrência de priapismo durante a primeira semana de uso da DC no caso 6 também não fôra mencionada na literatura, mas não é possível definir se este adveio ou não da introdução da DC. A acidose metabólica foi leve a moderada e transitória no início da DC nos seis pacientes estudados, mas eventualmente é grave o suficiente para motivar a suspensão da DC¹⁸.

Outros eventos adversos em potencial da DC incluem alteração do estado mental (até mesmo coma), hiperlipidemia, hiperuricemia, hipocalcemia, hipoglicemia, desidratação, constipação ou diarréia, recusa alimentar, desmineralização óssea, litíase renal e infecções recorrentes²¹. Em um relato de cinco crianças que apresentaram complicações sérias e ameaçadoras à vida durante o tratamento com a DC, como perda ponderal, disfunção hepática, hipoproteinemia e acidose tubular renal, Ballaban-Gil et al. enfatizaram a necessidade de supervisão estreita quando a DC é associada ao uso de ácido valpróico, o qual pode inibir a fosforilação oxidativa²¹. Um relato recente mencionou a possibilidade de complicações cardíacas em crianças submetidas à DC²²; houve um prolongamento do intervalo QTc em três de 20 crianças submetidas à DC, porém apenas uma criança necessitou que a dieta fosse suspensa.

A introdução da DC clássica preconiza um período de jejum inicial para acelerar a cetogênese e obter o efeito terapêutico desejado. Como este período de jejum é exigente do ponto de vista metabólico e encerra um risco mais alto de descompensação clínica (p. ex., o caso 2), a recomendação recente de iniciar a DC sem jejum é promissora; Wirrell et al.²⁴ descreveram 14 crianças submetidas à DC sem jejum inicial, com aumento gradual da taxa cetogênica da dieta de 1:1 até 3:1 ou 4:1 ao longo de três a quatro dias. O tempo médio até a obtenção de cetose plena foi de 58 horas (faixa: 40 a 84 horas). A cetose foi alcançada por 13 das 14 crianças.

A aplicação da DC também foi sugerida para o manejo nutricional de crianças com determinados distúrbios metabólicos, como a deficiência da proteína transportadora de glicose (doença de DeVivo), deficiência de piruvato-desidrogenase e defeitos da glicólise cerebral²⁵. Por outro lado, deve-se realizar uma triagem metabólica antes de instituir a DC, pois determinados distúrbios metabólicos podem ser agravados pela dieta, como a deficiência de piruvato-carboxilase, a porfiria, a deficiência de carnitina, os distúrbios mitocondriais e os defeitos da oxidação dos ácidos graxos²⁶.

CONCLUSÃO

Considerando-se a redução dos custos da assistência médica de crianças com epilepsia intratável quando a DC é bem-sucedida²⁷ e as taxas de eficácia da DC de até 62% citadas na literatura^14,16, os autores do presente estudo acreditam que sempre que possível a DC deve ser instituída como uma prova terapêutica às crianças com epilepsia intratável, mesmo antes de se contemplar uma opção terapêutica mais definitiva e invasiva como a cirurgia para epilepsia.

AGRADECIMENTO

Os autores desejam agradecer à nutricionista Ana Lúcia Pires Augusto, Profª. Assistente do Departamento de Nutrição e Dietética da Universidade Federal Fluminense, por sua participação competente e prestimosa na implantação da dieta cetogênica no Hospital Universitário Antônio Pedro.

Conflito de interesse: não há.

Artigo recebido: 20/10/03

Aceito para publicação: 02/04/04

Trabalho realizado no Hospital Universitário Antônio Pedro (HUAP) e Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, Rio de Janeiro, RJ

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Jan 2005
• Data do Fascículo
  Dez 2004

Histórico

• Aceito
  02 Abr 2004
• Recebido
  20 Out 2003