Heparinas: momento atual

EDITORIAL

Heparinas - momento atual

Cyrillo Cavalheiro Filho^I; Dalton de Alencar Fischer Chamone^II; Roberto Abi Rached^III; Francisco Humberto Maffei^IV

^IProfessor Colaborador Médico em Hematologia e Hemoterapia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP), Responsável do Serviço de Hemostasia e Trombose do Instituto do Coração - Hospital das Clinicas - USP, Médico da Fundação Pró-Sangue/Hemocentro de São Paulo, Coordenador das Comissões de Farmacologia em Medicamentos Anticoagulantes e Hemostáticos do Hospital das Clínicas - USP

^IIProfessor Titular de Hematologia e Hemoterapia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Presidente da Fundação Pró-Sangue Hemocentro de São Paulo

^IIIProfessor Colaborador Médico em Hematologia e Hemoterapia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP), Chefe do Ambulatório de Hemostasia e Trombose do Instituto do Coração - Hospital das Clinicas - USP, Médico da Fundação Pró-Sangue/Hemocentro de São Paulo

^IVProfessor Emérito em Cirurgia Vascular da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista, Chefe do Serviço de Pesquisa em Trombose do Instituto de Pesquisa e Ensino do Hospital Sírio-Libanês, São Paulo, SP

Há pouco mais de um ano, a Associação Médica Brasileira e o Conselho Federal de Medicina, em colaboração com o Grupo de Estudo em Trombose e Hemostasia - GETH, em seu projeto diretrizes, publicou a diretriz brasileira para Profilaxia de Tromboembolismo Venoso em Pacientes Clínicos, na qual a indicação do uso de heparina é fator primordial^1,2.

A finalidade da diretriz é o uso da heparina de maneira racional e a fim de minimizar a ocorrência do tromboembolismo venoso, considerado atualmente uma das principais causas de morbi-mortalidade^1,2.

Em vista do grande impacto socioeconômico e de saúde publica gerado pelas doenças trombóticas, a utilização das heparinas apresentou aumento exponencial em seu consumo e produção com repercussões econômicas globais³.

Descoberta há mais de 90 anos por McLean, ao perceber que o extrato de tecido canino tinha a capacidade de prolongar o tempo de coagulação do plasma e denominada de heparina por Howell e Holt, em virtude de ser originária de tecido hepático, passou a ser usada no tratamento e profilaxia de fenômenos trombóticos a partir dos anos 50 do século passado. Seu emprego permitiu o desenvolvimento e se tornou indispensável na cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea, vascular, hemodiálise e procedimentos endovasculares. Nestes casos, além do benefício da anticoagulação imediata, possui a qualidade única, entre os anticoagulantes injetáveis, de ter um antídoto que permite sua reversão total, a protamina^4,5,6.

As heparinas denominadas não-fracionadas (HNF) são misturas heterogêneas com peso molecular médio de 15000 daltons e as heparinas de baixo peso molecular (HBPM) são preparadas por intermédio da despolimerização da HNF por meios químicos ou enzimáticos. O peso molecular médio está entre 3000 a 6000 daltons⁶.

Comercialmente, são extraídas de mucosa intestinal ou de pulmões de origem suína ou bovina. Como resultado dos recentes relatos do risco de contaminação por prions causadores da encefalopatia espongiforme de bovinos, a extração originária de porcinos é cada vez mais utilizada⁷.

Estima-se que no mundo aproximadamente 20 milhões de pacientes recebam o fármaco para tratamento ou profilaxia de tromboses venosas ou arteriais e, para isto, é estimada a necessidade de aproximadamente 200 milhões de porcos para produzir as heparinas necessárias para esse consumo. Atualmente, grande parte da heparina é produzida na China, pela grande criação de suínos e pela política de rebaixamento dos custos de sua produção^8,9,10.

Estado atual da questão

Em 11 de fevereiro de 2008, o Departamento Americano de Fiscalização de Alimentos e Medicamento (FDA - Food and Drug Administration) e o CDC (Centers for Disease Control and Prevention), após relatos de reações adversas ao fármaco quando utilizado em circuitos extracorpóreos, fez informe mundial quanto aos cuidados e instruções no uso de heparina não-fracionada (HNF), em decorrência de sérias reações alérgicas, distúrbios hemodinâmicos e hemostáticos com sintomas que incluem angioedema, náuseas, vômitos, intensa sudorese, dificuldade respiratória e morte^9,10,11.

A maioria dos relatos foram relacionados à heparina produzida pela Baxter Heathcare Corporation e principalmente quando utilizada em "bolus" em cirurgias cardíacas ou hemodiálise ^9,10,11.

Após a retirada do medicamento do mercado, a empresa por sua vez, declarou que, acidentalmente, a heparina produzida na China com as plantas industriais de Changzhou havia sido contaminada com sulfato de condroitina hipersulfatado. Esta substância apresenta estrutura química semelhante à heparina e ao sulfato de dextrana possuindo densidade de carga negativa com potencial para ativação do Fator XII. "In vivo", o sulfato de condroitina e o sulfato de dextran ativam o Fator XII no plasma, resultando em ativação do sistema complemento e da pré-calicreína, com geração de bradicininas importantes na gênese do choque hemodinâmico. A explicação da falta desse tipo de ativação no plasma pela heparina é que esta forma complexos com a antitrombina III, atenuando a ativação do Fator XII ^9,10,11.

De acordo com notícias publicadas no jornal "The New York Times", a contaminação pode ter sido deliberada e a história teria início em 2006, na província de Guangdong, China, região industrializada, onde porcos, criados para a produção de heparina, teriam sido acometidos por uma gripe porcina com grande mortalidade entre o plantel, com conseqüente queda da produção e elevação dos preços do produto^12,13.

O que despertou a curiosidade nas autoridades em relação à contaminação da matéria prima da heparina, é que tanto o sulfato de condroitina como o sulfato de dextran são obtidos de cartilagens de porcos^12,13.

Os dados, que foram comunicados pelas agências de vigilância sanitária no mundo, apontam para 149 casos de morte relacionados à contaminação da heparinas originárias da China^11,12,13.

Outro problema mundial, mas com importante reflexo no Brasil, foi a retirada do mercado, de maneira inexplicável, do produto "Liquemine^®" de uso endovenoso do laboratório Roche, coincidindo com notificações oriundas de vários centros, de elevação das taxas de re-operações por sangramento após cirurgias cardíacas com auxílio da circulação extracorpórea.

Estudo de Melo et al., verificou diferenças significativas da atividade anticoagulante e significativa alteração do peso molecular de quatro heparinas comercializadas no território brasileiro, quando comparadas ao Liquemine^®. Observou ainda a presença de contaminação com dermatam sulfato nas amostras. Para realização do estudo, utilizou o tempo de tromboplastina parcial ativada, ressonância magnética nuclear, cromatografia de filtração em gel e dosagem do ácido hexurônico e concluiu que nenhuma marca disponível para o estudo apresentou qualidade semelhante ao Liquemine^®.

As indústrias nacionais e a Anvisa-MS, preocupadas com o problema no controle de qualidade de seus produtos, enquanto não conseguem resolver a situação, estão recomendando maior vigilância e cuidados rigorosos, principalmente aos pacientes submetidos às cirurgias cardíacas, vascular, hemodiálise, ou tratados com injeção intra-venosa em "bolus" de heparina, visando uma conduta precoce na correção de qualquer alteração que possa ser devida a esse fármaco¹⁴.

No entender de muitos, em futuro próximo, os fármacos de origem animal, assim como ocorreu com a insulina, não mais vão fazer parte do arsenal terapêutico com o desenvolvimento de novos fármacos produzidos por síntese, que possam ter as mesmas qualidades da heparina, tornado a anticoagulação mais segura, eficiente e de mais fácil controle.

• 1. Rocha AT, Paiva EF, Lichtenstein A, Milani-Jr R, Cavalheiro-Filho C, Maffei FH, et al. Tromboembolismo venoso: profilaxia partes I, II, III. In: Jatene FB, Nobre MRC, Bernardo WM. Projetos diretrizes. São Paulo: Associação Médica Brasileira; Brasília: Conselho Federal de Medicina; 2006. v.4, p.363-407.
• 2. Rocha AT, Paiva EF, Lichtenstein A, Milani-Jr M, Cavalheiro-Filho C, Maffei FH. Risk-assessment algorithm and recommendations for venous thromboembolism prophylaxis in medical patients. Vasc Health Risk Manage. 2007;3:533-53.
• ³
  U.S. Department of Health and Human Services. The Surgeon general's call to action to prevent deep vein thrombosis and pulmonary embolism [cited aug 2008]. Available from: http://www.surgeongeneral.gov/topics/deepvein/callto-action/call-to-action-on-dvt-2008.pdf
• 4. McLean J. The discovery of heparin cephalin. Circulation. 1959;19:75-8.
• 5. Howell W, Holt E. Two new factors in blood coagulation: heparin and pro-antithrombin. Am J Physiol. 1918;47:328.
• 6. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8^th Edition). Chest. 2008;133(6):S454-S545.
• 7. Fareed J, Hoppensteadt DA, Bick RL. An update on heparins at the beginning of the new millennium. Semin Thromb Hemost. 2000;26(Suppl 1):5-21.
• 8. Melo ElI, Pereira MS, Cunha RS, Sá MPL, Mourão PAS. Controle da qualidade das preparações de heparina disponíveis no Brasil: implicações na cirurgia cardiovascular. Rev Cir Cardiovasc. 2008; 23:169-74.
• 9. Kishimoto TK, Viswanathan K, Ganguly T, Elankumaran S, Smith S, Pelzer K, Lansing JC, et al. Contaminated heparin associated with adverse clinical events and activation of the contact system. N Engl J Med. 2008;358:2457-67.
• 10. Schwartz LB. Heparin comes clean. N Engl J Med. 2008;358:2505-9.
• ¹¹
  U.S. Food and Drug Administration. The food and drug administration is issuning this alert. [cited 2008 sept 30]. Available from: http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/heparin.htm
• 12. Harris G. The New York Times. Heparin Contamination may have been Deliberate, F.D.A . Says, April 30, 2008. [cited 2008 sept 30]. Available from: http://www.nytimes.com/2008/04/30/health/policy/30heparin.html?scp=2&sq=heparin&st=cse
• 13. Moffet JR. Who´s protecting America´s drug supply. mar 17, 2008. [citado 30 set 2008]. Disponível em: http://www.fleshandstone.net/healthandsciencenews/heparin.txt
• ¹⁴
  Alertas Federais de Farmacovigilância. Heparina: suspeitas de reação alérgica e de inefetividade terapêutica. Brasília (DF). SNVS/Anvisa. Nuvig/Ufarm. 2008; n. 2. 29 ago 2008.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Jan 2009
• Data do Fascículo
  Dez 2008