Opióides e a cognição de doentes com dor crônica: revisão sistemática

Opioids and cognition by patients with chronic pain: a systematic review

ARTIGO ORIGINAL

Opióides e a cognição de doentes com dor crônica: revisão sistemática

Opioids and cognition by patients with chronic pain: a systematic review

Geana Paula Kurita; Cibele Andrucioli de Mattos Pimenta^*; Moacyr Roberto Cuce Nobre

RESUMO

OBJETIVO: A crescente utilização de opióides em doentes com dor crônica de etiologias variadas e os possíveis efeitos desses fármacos em atividades diárias suscitam a importância de se avaliar tais efeitos. Com essa finalidade, desenvolveu-se este estudo de revisão sistemática que avaliou a influência de opióides nas funções cognitivas de doentes com dor crônica.

MÉTODOS: Onze bases de dados foram analisadas utilizando-se os descritores opioids, opiates, narcotics, cognitive impairment, cognitive dysfunction, cognitive disorders e pain. Os critérios de inclusão foram: ensaios clínicos ou relatos de caso de dor crônica em tratamento com opióides, testes específicos para avaliação cognitiva e publicação em inglês, espanhol ou português.

RESULTADOS: Dezesseis pesquisas, publicadas entre 1980 e 2004, atenderam aos critérios: seis ensaios controlados, sendo dois deles randomizados, e dez estudos de menor força de evidência científica. Os ensaios de melhor qualidade, no contexto clínico do doente com dor crônica, principalmente na dor de origem não oncológica, mostraram que o uso de opióides não prejudica a função cognitiva.

CONCLUSÃO: A ausência de prejuízo cognitivo com uso de opióides precisa ser confirmada em novos ensaios randomizados com número maior de pacientes com dor crônica.

Unitermos: Dor. Câncer. Cognição. Opióides. Revisão sistemática.

SUMMARY

OBJECTIVE: The increasing use of opioids by patients suffering from chronic pain caused by different etiologies, and the possible effects of those substances on everyday activities, require careful evaluation of their effects. For this purpose, a systematic review was developed to assess the influence of opioids on the cognitive function in patients with chronic pain.

METHODS: Eleven databases were analyzed using the following descriptors: opioids, opiates, narcotics, cognitive impairment, cognitive dysfunction, cognitive disorders and pain. The inclusion criteria were: clinical trials or case reports which included patients with chronic pain in treatment with opioids, cognitive assessment by specific tests and publication in English, Spanish or Portuguese.

RESULTS: Sixteen surveys published between 1980 and 2004 met the criteria: six controlled trials, two randomized trials, and 10 studies of a lower scientific evidence level. All better quality controlled trials did not show cognitive impairment of patients under opioid therapy.

CONCLUSION: These results must be confirmed by additional randomized trials including a greater number of patients with chronic pain.

Key words: Pain. Cancer. Cognition. Opioids. Systematic review.

Introdução

Os opióides são tradicionalmente recomendados para o controle da dor aguda e dor crônica oncológica, de moderada à intensa. Mais recentemente, em algumas situações, observa-se maior indicação para o controle da dor crônica não-oncológica.

O termo opióide é utilizado para denominar um grupo de drogas com propriedades semelhantes ao ópio. Denomina-se opiáceo os derivados naturais e alguns congêneres semi-sintéticos; e os sintéticos, de opióides. No entanto, há a tendência de se generalizar o termo opióide para todas as substâncias que atuam por meio da interação com receptores opióides. A denominação "narcóticos" deve ser preterida para dissociar-se da idéia de sono e torpor, pois a principal ação dos opióides é a analgesia¹.

A ação analgésica dá-se em sítios espinhais e supra-espinhais. Os opióides inibem a transmissão ascendente dos estímulos nociceptivos, provenientes do corno dorsal da medula espinhal, e ativam as vias de modulação da dor, que descendem do mesencéfalo pelo bulbo ventromedial rostral e chegam ao corno dorsal da medula espinhal¹.

Os efeitos dos opióides no Sistema Nervoso Central são diversos e não completamente conhecidos. Acredita-se que possam interferir na aquisição, processamento, armazenamento e recuperação da informação² e acarretar alterações psicomotoras, do humor (euforia e disforia), da concentração, da memória e do tempo de reação^3,4. Alterações cognitivas podem comprometer o funcionamento dos doentes em suas atividades físicas, laborativas, sociais e de lazer. Estudos com voluntários sadios com pouca ou nenhuma exposição a drogas psicoativas, demonstraram grande tendência à disfunção cognitiva após a administração pontual de opióides⁵.

O consumo de opióides cresceu entre 26% e 1423% em países como a Dinamarca, Suíça, Austrália, Estados Unidos, Holanda, Reino Unido, Suécia, Nova Zelândia, Canadá e Israel. Uma análise de 1.854 prescrições dinamarquesas feitas por clínicos gerais revelou que menos de 10% foram aviadas para o controle da dor oncológica⁶.

A prescrição de opióides para doentes com história de câncer avançado é unânime na área médica e seus possíveis efeitos deletérios sobre a função cognitiva parecem não representar preocupação relevante. A utilização de opióides em doentes com doença oncológica não avançada, com maior expectativa de vida e o aumento na indicação de opióides para o controle da dor crônica não-oncológica despertam interesse em se refinar o conhecimento sobre os efeitos desses medicamentos na função cognitiva de doentes com dor crônica.

Métodos

Trata-se de uma revisão sistemática em que se objetivou analisar os estudos sobre os efeitos dos opióides na função cognitiva em pessoas com dor crônica. O levantamento bibliográfico foi realizado em março de 2004 e revisado no fim do primeiro semestre de 2005 e abrangeu toda a base Psiperiodicos, PubMed, Medline, Lilacs, Cinahl, Cochrane, Web of Science, Psyinfo, Dissertation Abstracts, Drug Information e Evidence Based Medicine. A pergunta para a realização da revisão sistemática foi estruturada com três dos quatro elementos do PICO conceituado pela Medicina Baseada em Evidência. Paciente: com dor crônica. Intervenção: uso de analgésico opióide. Outcome/desfecho avaliado: presença de alteração cognitiva. Não foi incluído o elemento controle para ampliar o número de artigos recuperados. Essa pergunta de pesquisa gerou a seguinte estratégia para busca em bases de dados informatizadas: pain AND (opioids or opiates or narcotics) AND (cognitive impairment OR cognitive dysfunction OR cognitive disorders OR memory OR attention OR concentration OR reaction time)

Foram identificados 150 estudos. Pela análise do resumo foram selecionados os que apresentavam o delineamento do tipo ensaio clínico ou estudos observacionais; que atendiam aos critérios de inclusão de ter sido realizado em doentes com dor crônica, ter utilizado teste padronizado para a avaliação das funções cognitivas; e finalmente, estar escrito em inglês, espanhol ou português. Resultaram 16 artigos escritos em língua inglesa, todos publicados entre 1980 e 2004, que estão descritos em duas seções. A primeira contém os estudos sobre os efeitos dos opióides na função cognitiva em doentes com dor crônica de origem não oncológica, e a segunda apresenta as pesquisas realizadas com doentes com dor de origem neoplásica. Em adição, os estudos foram classificados pelo desenho da pesquisa, de acordo com o Oxford Centre for Evidence-based Medicine⁷, em nível de evidência de 1 a 5 (1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4, 5) e grau de recomendação de A a D, os quais refletem a consistência da evidência em ordem decrescente de poder .

Não foi possível a realização de metanálise, visto os diferentes desenhos de pesquisa, diversidade de testes para avaliação cognitiva e de amostras estudadas.

Resultados

Efeitos dos opióides na função cognitiva de doentes com dor crônica não neoplásica

Foram analisados 11 trabalhos em doentes com dor não oncológica (Tabela 1). Desses, dois foram ensaios randomizados, do tipo crossover e duplo-cego^8,9, dois foram ensaios clínicos controlados^10,11, três foram ensaios clínicos não-controlados^12-14, dois foram relatos de caso^15,16, dois estudos foram classificados como ensaios que usaram voluntários saudáveis para a formação do grupo de comparação^17,18.

Os desenhos dos estudos de melhor qualidade^8,9, controlados e randomizados, mostraram que pacientes com dor crônica não-oncológica em uso de opióide não apresentam alteração da função cognitiva. A maioria dos estudos de menor qualidade, não-randomizados, também não referiu alteração da função cognitiva^10-17, sendo que alguns mostraram melhora de algumas funções, como a atenção/concentração e velocidade psicomotora^10,12-15. Somente um estudo que utilizou voluntários no grupo de comparação concluiu pela piora na atenção e memória dos pacientes tratados com opióides¹⁸ (Tabela 1).

As avaliações ocorreram após o início do tratamento com opióides em quatro estudos^11,16-18 e em sete, antes e após o início do opóide^8-10,12-15. Nos estudos em que foi utilizado outro grupo para comparação, um foi de doentes neurológicos sem dor¹⁶, três com doentes em tratamento com drogas não opióides^8,9,11, e dois utilizaram voluntários sadios^17,18 (Tabela 1).

Além da variabilidade dos estudos quanto ao desenho, observou-se grande variabilidade quanto ao número de sujeitos estudados, tipo e dose de opióides, e testes utilizados para avaliação cognitiva. A via de administração foi a oral ou a transdérmica (Tabela 2).

A evidência de maior nível observada foi gerada por dois estudos controlados e randomizados^8,9, nos quais os doentes com opióide não apresentaram diferenças na função cognitiva. Entretanto, um dos estudos utilizou um placebo psicoativo⁹ (Tabela 1).

Ação dos opióides na função cognitiva de doentes com dor crônica oncológica

Foram analisados cinco estudos que avaliaram doentes com dor oncológica (Tabela 1). Desses, dois ensaios clínicos controlados^19,20, um ensaio não-controlado²¹, um ensaio controlado com paciente oncológico sem dor²² e um ensaio que usou como comparação individuos voluntários saudáveis²³ (Tabela 1).

Quanto à avaliação, apenas um estudo avaliou os doentes antes do início do tratamento com opióide²¹ (Tabela 1).

Os ensaios clínicos controlados mostraram que o uso do opióide não alterou a função cognitiva^19,20. Os estudos sem grupo de comparação²¹, ou no qual a análise comparativa foi realizada com sadios²³ ou doentes sem dor e sem opióide²² , mostraram piora da memória, equilibrio, e no tempo de reação (Tabela 1).

Observou-se que os poucos estudos encontrados diferiram quanto ao desenho, tiveram grande variabilidade quanto ao número de sujeitos e testes utilizados para avaliação cognitiva. A morfina foi utilizada por via oral em quatro estudos^19,20,22,23 (Tabela 3).

Entre os estudos de menor grau de recomendação aquele que teve maior amostra e grupos de comparação diversificados mostrou que os doentes com opióide não apresentaram diferenças na função cognitiva¹⁹ (Tabela 1).

Discussão

Após extenso levantamento bibliográfico, encontrou-se pequeno número de estudos sobre o tema, com diferentes desenhos. Os estudos mais bem desenhados não indicam prejuízo da função mental (grau de recomendação A e B). Nos estudos de melhor qualidade (melhor desenho, maior amostra, grupo controle adequado), não se observou alteração da função cognitiva. Considerando-se que a dor pode ser causa de prejuízo às funções mentais, é possível que a analgesia, decorrente do uso do opióide, possa ter auxiliado na manutenção das funções cognitivas.

Nos 11 estudos com doentes com dor crônica não-oncológica, houve equilíbrio entre a ausência de efeitos em cinco e efeitos benéficos sobre a cognição em outros cinco. Nos cinco estudos com doentes com dor crônica de origem neoplásica, não houve alteração cognitiva nos estudos de melhor qualidade. A identificação da causa da disfunção cognitiva é difícil pela concomitância de fatores relacionados à doença e ao tratamento como o acometimento de múltiplos sistemas e o uso de outros medicamentos psicoativos.

Analisando-se o conjunto dos estudos, observa-se que os dados são insuficientes para conclusões mais definitivas, mas apontam para não prejuízo ou melhora da função cognitiva em doentes com dor crônica em tratamento com opióides. Embora os estudos sejam classificáveis pelo nível de evidência Oxford, há que se atentar para as limitações metodológicas.

A maioria dos estudos analisados foram realizados com amostras pequenas e de conveniência, o que pode ter causado algum viés na interpretação dos dados. O grupo controle em alguns estudos não foi o mais adequado, doentes com dor podem ter redução da habilidade mental devido a própria dor, enquanto pessoas sadias podem ter melhor desempenho cognitivo pela ausência de doença. Em muitos estudos a avaliação cognitiva ocorreu em doentes que já faziam uso de opióides, o que impede o conhecimento do estado cognitivo do doente antes do tratamento. A coleta de dados longitudinal com várias avaliações ocorreu em poucos estudos, o que suscita dúvidas sobre o efeitos dos opióides a longo prazo. Ainda, houve variabilidade no uso dos opióides, o que levanta questionamentos sobre diferentes efeitos que cada um desses fármacos pode causar.

Há referência na literatura que a dor por si só pode ser causa de alteração cognitiva¹⁹. O sofrimento emocional e o estresse gerados por ela, independente da intensidade, podem resultar em prejuízos. Além disso, respostas fisiológicas ao estresse talvez tenham ação desregulatória no eixo hipotálamo-pituitário-adrenocortical, o que contribui para a disfunção cognitiva²⁴. A intensidade da dor parece interferir na cognição^25-27 e seu efeito parece mais evidente nos primeiros dias de uso do opióide²⁵. O alívio da dor é considerado importante para a melhora no desempenho cognitivo, embora não haja unanimidade sobre o tamanho desse efeito.

Para alguns autores o uso de opióides por doentes com dor crônica parece ser seguro do ponto de vista cognitivo⁵ e não impossibilitar a condução de veículos motorizados²⁸. No entanto, há preocupações sobre a generalização da informação que opióide não interfere na função cognitiva de doentes com dor crônica, visto que um único caso de disfunção cognitiva pode ocasionar acidentes sérios²⁵.

O prejuízo dos opióides na função cognitiva é ainda controverso. Alguns pesquisadores revisaram estudos sobre os efeitos dos opióides na função cognitiva de doentes com dor crônica e observaram dificuldades em mensurar esses efeitos, pois são fáceis de serem decorrentes de complicações da doença oncológica²⁹, do uso concomitante de outros psicofármacos²⁵, da idade, da escolaridade e da própria dor, entre outros. Ainda, esses fatores interferem nos aspectos metodológicos e, conseqüentemente, limitam os resultados³⁰.

Para se analisar os efeitos dos opióides sobre a cognição, há necessidade de se comparar grupo com dor recebendo opióides, grupo com dor recebendo analgésicos não-opióides e grupo sem dor. Há que se ter avaliações cognitivas antes do início do uso dos opióides, controlar a evolução da dor e controlar as outras situações que possam levar a piora na função cognitiva, como o agravamento da doença, ocorrência de metástase cerebral, piora na condição física como anemia e desidratação, entre outros. É preciso separar os efeitos do opióide dos efeitos da dor sobre a cognição, entre outras situações. Estudo que atenda a essas características não foi encontrado na literatura analisada, é de realização difícil, mas fundamental.

A maior parte dos estudos não possuía desenho que permitisse essa diferenciação. As amostras foram pequenas; em muitos não houve avaliação da função cognitiva antes do início do tratamento com o opióide para se estabelecer o estado mental basal do doente; a variedade de instrumentos utilizados foi muito grande e foram utilizados diversos fármacos em doses e vias variadas. Tais aspectos impossibilitam comparações e conclusões mais definitivas.

Conclusão

O conhecimento sobre alteração cognitiva em doentes com dor crônica recebendo opióides está em construção e os poucos estudos existentes com maior nível de evidência indicam, na maior parte dos casos, ausência de alteração ou melhora cognitiva, provavelmente mediada pelo alívio da dor. No entanto, as limitações dos estudos impõem cautela nas conclusões. Considerando-se que os dados empíricos são insuficientes, que o uso de opióides para o controle da dor é crescente, principalmente em doentes que continuam trabalhando e realizando atividades do dia-a-dia, investigações com método mais aprimorado são necessárias.

Nota

O presente trabalho foi realizado com o apoio da CAPES, entidade do Governo Brasileiro voltada para a formação de recursos humanos.

Conflito de interesse: não há

Artigo recebido: 27/02/07

Aceito para publicação: 24/03/08

Trabalho realizado pelo curso de Pós-Graduação em Enfermagem na Saúde do Adulto da Escola de Enfermagem da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Jan 2009
• Data do Fascículo
  Dez 2008