Síndrome cardiorrenal: fisiopatologia e tratamento

Cardio-renal syndrome: pathophysiology and treatment

ARTIGO DE REVISÃO

Síndrome cardiorrenal: fisiopatologia e tratamento

Cardio-renal syndrome: pathophysiology and treatment

Samuel de Paula Miranda^I; Rafael Nogueira de Macedo^I; Geraldo Bezerra da Silva Júnior^II; Elizabeth De Francesco Daher^III,*

^IAcadêmico de Medicina, Universidade Federal do Ceará. Fortaleza, Brasil

^IIResidente de Nefrologia do Hospital Universitário Walter Cantídio, Universidade Federal do Ceará. Fortaleza, Brasil

^IIIProfessora Adjunta da Disciplina de Nefrologia, Departamento de Medicina Clínica, Universidade Federal do Ceará. Fortaleza, Brasil

RESUMO

A doença renal crônica (DRC) é um dos principais problemas de saúde pública mundial. A anemia é um frequente achado na DRC, afetando aproximadamente 90% dos pacientes. A relação entre anemia e doença cardiovascular já é bastante estabelecida e resulta de alterações na estrutura do ventrículo esquerdo e sua função. A anemia per se pode induzir significante morbidade cardíaca na ausência de doença renal e é um fator de risco independente para complicações cardíacas em paciente com insuficiência renal. O presente artigo de revisão avalia as inter-relações entre anemia, insuficiência cardíaca e doença renal, incluídas recentemente na chamada síndrome da anemia cardiorrenal.

Unitermos: Anemia. Insuficiência cardíaca. Insuficiência renal.

SUMMARY

Chronic kidney disease (CKD) is one of the most important problems of public health, worldwide. Anemia is frequent in CKD, affecting approximately 90% of patients. The relationship between anemia and cardiovascular disease is well established and is due to alterations in left ventricular structure and function. Anemia per se can lead to significant cardiac morbidity in the absence of renal disease and is an independent risk factor for cardiac complication in the patient with renal insufficiency. The present review evaluates the inter-relations between anemia, heart failure and renal disease, which were recently included in the so-called cardio-renal anemia syndrome.

Key words: Anemia. Heart failure. Renal failure.

Introdução

A doença renal crônica (DRC) é um dos principais problemas de saúde pública mundial, apresentando altas taxas de morbi-mortalidade, principalmente quando associada à insuficiência cardíaca congestiva (ICC)¹.

As doenças cardiovasculares são as principais causas de morbidade e mortalidade em pacientes submetidos a tratamento dialítico, contando com quase 40% das hospitaliza ções e aproximadamente 50% dos óbitos². A taxa de mortalidade cardiovascular em pacientes com doença renal em fase terminal (DRT) é 10-20 vezes maior que na população em geral, sendo a taxa de sobrevida em cinco anos estimada em aproximadamente 20%³ (Figura 1).

Uma avaliação detalhada das comorbidades em 822 pacientes que iniciaram tratamento dialítico revelou que a ICC estava presente em mais de um terço dos casos, e que era um preditor de morte prematura⁴. A gravidade da ICC correlaciona-se também com o risco de morte precoce (Figura 2).

Os determinantes de doença cardiovascular (DCV) na população em terapia de reposição renal (TRR) são múltiplos e incluem os fatores de risco identificados na população em geral e os fatores de risco adicionais específicos da DRC^{5, 6}.

A anemia afeta cerca de 90% dos pacientes com DRC⁷. A relação entre anemia e DCV já é bastante estabelecida e resulta de alterações na estrutura do ventrículo esquerdo (VE) e sua função. Essas alterações levam a uma hipertrofia ventricular esquerda (HVE) adaptativa, evoluindo para uma cardiomiopatia descompensada, que predispõe à ICC, doença cardíaca isquêmica e, em última instância, à morte prematura^{3, 8}.

No caso da anemia, a taxa de evidência atualmente sugere que: (I) per se ela pode induzir significante morbidade cardíaca na ausência de doença renal; (II) é um fator de risco independente para complicações cardíacas em pacientes com insuficiência renal; (III) a correção com eritropoetina (EPO) pode aumentar o aporte de oxigênio para o coração e reverter as mudanças patológicas na geometria do VE⁹.

A anemia na doença renal crônica

Os primeiros sinais de anemia na DRC tornam-se evidentes quando a taxa de filtração glomerular (TFG) cai para abaixo de 50mL/min. Concentrações de hemoglobina (Hb) são 2,5g/dL menores em pacientes com TFG de 50-25mL/min¹⁰. A eritropoiese encontra-se diminuída na DRC, devido tanto aos efeitos das toxinas retidas sobre a medula óssea como à diminuição da síntese de eritropoetina pelos rins lesados ou à presença de inibidores da eritropoetina. O uso de eritropoetina recombinante humana determina uma elevação notável do hematócrito e da hemoglobina¹¹.

Outras situações podem contribuir para o advento de anemia em pacientes portadores de DRC, como deficiência de ferro, ácido fólico e vitamina B12; perdas sanguíneas, hemólise e inflamação¹¹. A perda de sangue é excessiva em pacientes submetidos à hemodiálise, devido à necessidade de heparina durante o processo dialítico¹². Outro mecanismo seria a correlação entre citocinas pró-inflamatórias e anemia. Foram propostos alguns mecanismos, incluindo:

1. Supressão da eritropoese na medula óssea

Provavelmente, é o mecanismo mais importante para a anemia induzida por citocina pró-inflamatória. As citocinas IL-1, TNF-α e IFN-_Y têm demonstrado efeitos supressores sobre a eritropoiese, e este mecanismo provavelmente é o mais importante na patogênese da anemia em pacientes com inflamação¹³. Além disso, IL-1 e IL-6 podem antagonizar a habilidade da eritropoetina de estimular a proliferação da medula óssea em cultura¹⁴. Em um estudo com 90 pacientes em hemodiálise seguidos por mil dias¹⁵, a IL-6 foi o mais forte preditor de morte.

2. Citocinas podem inibir a produção de eritropoetina

Pacientes com anemia da doença crônica têm níveis inapropriadamente baixos de eritropoetina para o seu grau de anemia¹⁶, e tem sido postulado que citocinas pró-inflamatórias podem causar anemia ao inibir a secreção de eritropoetina. Foi demonstrado em estudos experimentais que IL-1α, IL-1b e TNF-α inibem a produção de eritropoetina¹⁷.

3. Sangramento intestinal

Outro mecanismo em potencial para a anemia devido a citocinas pró-inflamatórias é o sangramento aumentado pela parede intestinal. Um estudo holandês demonstrou significante perda sanguínea intestinal em ratos tratados com injeções de IL-6 por via intraperitoneal por 14 dias, comparado com o grupo controle¹⁸. Estudos in vivo têm demonstrado que injeções intravasculares de rh-TNF-α podem levar à diarréia aquosa, síndrome do escape vascular e necrose de vilosidades, bem como a uma resposta inflamatória aguda com hemorragia de ceco¹⁹.

A influência da anemia na insuficiência cardíaca congestiva

Silveberg et al.²⁰ publicaram observações referentes à alta prevalência e severidade da anemia na ICC. Em 142 casos de ICC acompanhados em um ambulatório de cardiologia, 55,6% tinham anemia, definida como Hb < 12g/dl. Quanto mais severa a ICC mais prevalente e severa era o grau de anemia do paciente. Nos pacientes com ICC mais severa (Classe IV da New York Heart Association - NYHA), 79,1% eram anêmicos²¹. Em estudo recente realizado em nossa região, observou-se anemia em 45% de 174 pacientes internados com insuficiência cardíaca, e 82% apresentavam algum grau de insuficiência renal²².

Uma recente análise de dados do Canadian Organ Replacement Registry enfatiza a correlação entre anemia e mortalidade em pacientes dialíticos. Para ambos pacientes em hemodiálise (HD) e diálise peritoneal (PD), baixos níveis de hemoglobina (Hb) foram associados com aumento de mortalidade²³. No estudo de Silva et al.,²² a anemia não esteve associada à mortalidade, entretanto a presença de disfunção renal (evidenciada pela elevação da creatinina sérica) esteve associada a um maior risco de óbito (OR=1,5, IC 95% = 1,0-2,3, p= 0,02)²². Um nível baixo de Hb tem sido identificado como um fator de risco independente para ICC em pacientes dialíticos²⁴. Além disso, a anemia é associada com a presença de dilatação de VE no começo da diálise e subsequente crescimento do VE^{25, 26}.

Silveberg et al.²¹ realizaram uma metanálise de 44 estudos que examinavam a relação entre a anemia, gravidade da ICC, hospitalização e mortalidade. Dos 17 estudos que analisavam a relação entre a severidade da ICC e da anemia, 13 deles (76,5%) revelaram que a presença de anemia era associada com um grau mais severo de ICC de acordo com a classe funcional NYHA. Dos 29 estudos que analisavam a relação entre mortalidade e ICC, 28 estudos (96,6%), exceto um²⁷, mostraram que a presença de anemia era associada a altos níveis de mortalidade. Em vários desses estudos as relações entre anemia e ICC permaneceram estatisticamente significantes após análise multivariada, na qual a função renal e a idade também eram levadas em consideração, ou seja, a anemia era um fator de risco independente para mortalidade cardíaca. Foi demonstrado em alguns desses estudos que insuficiência renal e anemia têm efeito aditivo na mortalidade^{28, 29}.

Fisiopatologia da injúria cardíaca pela anemia

A anemia, quando suficientemente severa, pode causar insuficiência cardíaca até em indivíduos normais³⁰ (Figura 3). Um estudo recente com mais de um milhão de pacientes idosos mostrou que a anemia era um preditor independente do desenvolvimento de ICC³¹.

Existem vários mecanismos pelos quais a anemia pode levar à ICC, entre eles:

1. Aumento da retenção hídrica, da atividade simpática e da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

A hipóxia tecidual e vasodilatação periférica presentes na anemia causam diminuição da pressão sanguínea arterial³⁰, levando a um aumento da resposta simpática, a qual leva à taquicardia, aumento do volume corrente, vasoconstrição e redução do fluxo sanguíneo renal e, finalmente, à retenção de sal e água. O fluxo sanguíneo renal reduzido ativa o SRAA e o hormônio antidiurético (ADH), causando vasoconstricção renal, aumentando mais ainda a retenção hidrossalina. Isso leva a um edema periférico e um aumento do volume plasmático. O volume plasmático aumentado causa sobrecarga ventricular, levando a um posterior estresse na parede do miocárdio. Sob a influência do SRAA e da atividade simpática aumentada, ocorre a hipertrofia ventricular esquerda, o que resulta em morte da célula miocárdica por necrose e apoptose^{32, 33}. Isso pode levar ou piorar a ICC.

2. Hipóxia cardíaca direta

A falta de suprimento de oxigênio para o coração, em face à frequência cardíaca e volume corrente elevados (trabalho cardíaco aumentado), leva à dilatação ventricular, hipertrofia, morte da célula miocárdica, fibrose cardíaca e ICC³⁴.

3. Estresse oxidativo aumentado

Eritrócitos contêm muitos antioxidantes. A anemia é, portanto, associada ao aumento do estresse oxidativo³⁵, o que causa dano às células miocárdicas³⁴.

Influência da concentração de hemoglobina sobre o sistema cardiovascular

O oxigênio distribuído para um órgão ou tecido é proporcional a três fatores: (I) fatores hemodinâmicos, como débito cardíaco e a sua distribuição; (II) capacidade carreadora de oxigênio do sangue, como a concentração de hemoglobina e (III) extração de oxigênio, como a diferença de saturação de oxigênio entre sangue arterial e venoso³⁶. Mecanismos hemodinâmicos e não-hemodinâmicos operam para compensar a diminuição da concentração de hemoglobina. Mecanismos não-hemodinâmicos incluem produção aumentada de eritropoetina para estimular eritropoiese e extração aumentada de oxigênio. Este último é alcançado pela diminuição da afinidade entre oxigênio e hemoglobina, o que desloca a curva de dissociação hemoglobina-oxigênio para a direita. Em repouso, os fatores não-hemodinâmicos e a diminuição da afinidade entre oxigênio e hemoglobina podem, quase completamente, compensar o déficit de hemoglobina, limitando o papel dos fatores hemodinâmicos³⁷. Dessa maneira, o débito cardíaco em repouso só aumenta quando a concentração de hemoglobina cai para 10g/dL ou menos³⁸.

Quando a concentração de hemoglobina está abaixo de 10g/dL, ou durante condições de não-repouso, o débito cardíaco e fluxo sanguíneo aumentados começam a compensar a hipóxia tecidual, superpondo-se aos fatores não-hemodinâmicos. Os mecanismos de compensação hemodinâmica são variados e complexos, destacando-se: (I) redução na sobrecarga devido à diminuição da resistência vascular sistêmica, (II) aumento na pré-carga devido ao aumento do retorno venoso e (III) aumento da função do ventrículo esquerdo (VE) atribuída ao aumento da atividade simpática e a fatores inotrópicos³⁹.

A diminuição da resistência vascular é uma consequência direta da redução da viscosidade sanguínea e dilatação arterial. O decréscimo na viscosidade sanguínea é devido à diminuição do numero de eritrócitos e redução do hematócrito, o que caracteriza a anemia. A dilatação arterial é devido à dilatação vascular stricto sensu, resultante do aumento do diâmetro arteriolar, mas também envolve o recrutamento de novos vasos, formação de colaterais e shunts arterio-venosos⁴⁰. Alguns mecanismos foram propostos, incluindo: (I) "vasodilatação hipóxica" devido a metabólitos gerados pela hipóxia e (II) "vasodilatação fluxo-mediada" devido ao aumento do fluxo sanguíneo, um efeito que é mediado por células endoteliais e fatores relaxantes derivado do endotélio⁴¹.

O aumento na pré-carga resulta do aumento do retorno venoso, o que ocorre por conta da diminuição do retorno venoso. A resistência ao retorno venoso diminui em paralelo com o decréscimo do hematócrito e da viscosidade sanguínea. Além disso, a vasodilatação arteriolar facilita a transmissão de pressão do sistema arterial para a circulação venosa, criando um gradiente de pressão favorável ao retorno venoso. Finalmente, o aumento da atividade simpática pode induzir uma venoconstricção ativa, favorecendo o enchimento cardíaco⁴².

Na anemia crônica, sobrecargas de fluxo/volume de longa duração e o trabalho cardíaco aumentado levam ao crescimento progressivo e à HVE⁴³. Em pacientes em DRT, as alterações de função e estrutura cardíacas são acompanhadas paralelamente por remodelamento dos condutos arteriais maiores⁴⁴.

Anemia e hipertrofia ventricular esquerda na doença renal crônica

London et al.⁴⁵ demonstraram que existe uma associação entre anemia da DRT e o desenvolvimento de HVE. Concentrações de Hb correlacionam-se tanto com volume diastólico final do VE quanto com a massa do VE. Parece haver dois tipos de pacientes: um cuja anemia resulta em um aumento exclusivo da massa do VE e outro cuja anemia também resulta em dilatação do volume diastólico final do VE.

A anemia da DRT também tem importantes efeitos sobre os grandes vasos. London et al.⁴⁶ mostraram que o diâmetro da artéria carótida comum é significativamente aumentado em pacientes com DRT. A área de secção e a espessura do músculo medial também são aumentadas, enquanto a distensibilidade muscular é reduzida. Quando essas alterações são combinadas com o aumento da velocidade do fluxo que é vista caracteristicamente em pacientes anêmicos com DRC, existe um risco aumentado para aterosclerose pré-matura. A combinação de anemia com HVE é relacionada com riscos cardíacos aumentados⁴⁷.

Um estudo canadense multicêntrico prospectivo, com 446 pacientes com taxas de clearance de creatinina estimadas variando de 25 - 75mL/min encontrou que 34% da coorte desenvolveram HVE no decorrer do estudo, com uma prevalência máxima entre aqueles com pior função renal⁴⁸. Uma análise dos fatores de risco para esta ICC de novo identificou níveis baixos de Hb juntamente com idade avançada e pressão arterial sistólica elevada⁴⁹.

Tratamento da anemia em pacientes com DRC

O tratamento da anemia é recomendado para todos os pacientes com DRC por já ter sido demonstrados os efeitos benéficos não apenas sobre o estado cardiovascular⁵⁰, mas também sobre a qualidade de vida do paciente⁵¹.

Hematócrito e concentração de hemoglobina recomendados para pacientes com DRC

A concentração de Hb ótima objetivada para pacientes com DRC em terapia com EPO ainda não foi completamente estabelecida, apesar da publicação de guidelines nos Estados Unidos e na Europa. Os US National Kidney Foundation - Dialysis Outcomes Quality Iniciative (NKF - DOQI) guidelines, inicialmente publicados em 1997, recomendam um hematócrito alvo entre 33% e 36% ou uma concentração de Hb entre 11 e 12 g/dL⁵². A resposta à EPO é determinada primariamente pela disponibilidade de ferro^{53, 54}.

Em pacientes com DRC, o suprimento de ferro para a formação de novos eritrócitos é diminuído, devido tanto à perda sanguínea quanto à absorção reduzida. Um estudo demonstrou que aproximadamente três litros de sangue podem ser perdidos por ano e 2400mL durante procedimentos de diálise⁵⁵.

O uso apropriado da suplementação de ferro é um ponto chave para o sucesso da terapia com EPO. Ferro intravenoso é mais efetivo que o ferro oral em aumentar a eritropoese e reduzir a dose de EPO requerida para pacientes em hemodiálise⁵⁶, e a rota intravenosa já está atualmente bem estabelecida como via de administração de ferro em pacientes desse grupo⁵⁷.

Os critérios para reposição de ferro são: saturação de transferrina<20% e/ou ferritina sérica<100g/mL. O ferro pode ser reposto inicialmente via oral, porém muitos pacientes terão que receber o ferro por via endovenosa, pois o ferro por via oral pode ocasionar intolerância gástrica e nem sempre é absorvido em quantidade suficiente para repor de maneira adequada os estoques do paciente. O emprego de ferro intravenoso é bem tolerado, porém é recomendado que seja feito com supervisão médica ou de enfermagem⁵⁸. Muitas vezes é verificada a correção da anemia apenas com a reposição de ferro, prescindindo, portanto, do emprego de eritropoetina⁵⁹.

Existem evidências demonstrando que o emprego de eritropoetina melhora significativamente a qualidade de vida de pacientes com doença renal crônica no período pré-dialítico⁶⁰.

Vários estudos realizados em pacientes portadores de DRC em tratamento conservador mostraram que o emprego de EPO em pacientes com DRC pré-dialítica é eficaz na correção da anemia e não acelera a perda de função renal residual e em alguns deles observou-se inclusive desaceleração da progressão da DRT^{61, 62}.

A eritropoetina pode ser administrada por via endovenosa (sem diluir, 1 a 2 minutos) ou subcutânea. A via subcutânea é a via preferencial para uma maior eficiência da medicação⁶³. A dose inicial é de 80-160 U/Kg/semana, dividida em uma ou duas injeções por semana. Esta dose inicial deverá ser ajustada de acordo com a variação dos níveis de hematócrito e hemoglobina.

Conflito de interesse: não há

Artigo recebido: 23/12/07

Aceito para publicação: 19/04/07

Trabalho realizado pelo Serviço de Nefrologia, Hospital Universitário Walter Cantídio, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  03 Abr 2009
• Data do Fascículo
  2009

Histórico

• Aceito
  19 Abr 2007
• Recebido
  23 Dez 2007