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Revista da Associação Médica Brasileira

Print version ISSN 0104-4230On-line version ISSN 1806-9282

Rev. Assoc. Med. Bras. vol.55 no.5 São Paulo  2009

http://dx.doi.org/10.1590/S0104-42302009000500027 

ARTIGO ORIGINAL

 

Estudo da ação da estreptoquinase e do alopurinol em retalhos cutâneos em ilha submetidos à isquemia prolongada - estudo experimental em ratos

 

 

Tatiana de MouraI, *; Ary de Azevedo MarquesII; Sabrina Oliveira BernalIII; Gustavo Damaggio GaglioccaIV; Rolf GemperliV; Marcus Castro FerreiraVI

IMédica Especialista em cirurgia plástica e voluntária no Hospital das Clínicas, São Paulo, SP
IIMédico - Residente de Cirurgia Plástica do HCFMUSP, São Paulo, SP
IIIMédica - Residente em Radiologia no HCFMUSP, São Paulo, SP
IVMédico - Residente em Medicina Esportiva no HCFMUSP, São Paulo, SP
VProfessor Associado da FMUSP - Professor Associado da FMUSP, São Paulo, SP
VIProfessor titular da Disciplina de Cirurgia Plástica da FMUSP, São Paulo, SP

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Estabelecer relação entre a sobrevivência de retalhos cutâneos em ilha submetidos à isquemia prolongada e o uso da estreptoquinase e do alopurinol administrados após o período de isquemia prolongado.
MÉTODOS: Foram utilizados 48 ratos machos da raça Wistar, com peso entre 300 e 350g, divididos em quatro grupos com 12 cada um, sendo; grupo controle, alopurinol, estreptoquinase e associação de alopurinol com estreptoquinase, submetidos à dissecção de retalho epigástrico em ilha, seguido de clampeamento do feixe vascular, por oito horas em isquemia mista normotérmica. Após este período, as pinças foram retiradas e cada animal recebeu o esquema terapêutico proposto através de injeção intravenosa. A análise da sobrevivência dos retalhos foi realizada no sétimo dia de pós-operatório. Foram realizadas análises descritivas (% de área necrótica) e de variâncias, bem como comparações múltiplas de Dunnett T3 entre os quatro grupos e o teste da mediana.
RESULTADOS: O grupo controle apresentou em média 79,88% de necrose da área total. Aqueles que receberam alopurinol apresentaram em média 64,05% de necrose e o grupo que recebeu estreptoquinase apresentou em média 55,52% de necrose. Com a associação das duas drogas, os ratos apresentaram 54,30% em média de necrose do retalho. Aplicando o teste Dunnett e o teste da mediana verificou-se de que o grupo estreptoquinase é o com menor percentual de necrose neste estudo.
CONCLUSÃO: A administração sistêmica da estreptoquinase após oito horas de isquemia mista normotérmica resultou em aumento da sobrevivência de retalhos epigástricos em ilha em ratos, quando comparada à administração de alopurinol, associação do alopurinol e estreptoquinase e do grupo controle.

Unitermos: Estreptoquinase. Alopurinol. Traumatismo por reperfusão. Retalhos cirúrgicos. Radicais livres.


 

 

INTRODUÇÃO

Os mecanismos responsáveis pela necrose celular,decorrente de isquemia prolongada seguida de reperfusão, isto é, lesão de isquemia-reperfusão1-8 tornaram-se um desafio da ciência nos últimos anos, visto suas implicações em traumas, transplantes de órgãos e tecidos, infarto agudo do miocárdio, lesões vasculares e cirurgias plásticas reconstrutivas.

A lesão de isquemia-reperfusão ocorre por alterações na microcirculação por meio da liberação de enzimas proteolíticas, produção de radicais livres e obstrução física da microcirculação no nível capilar.

Esquemas terapêuticos são sugeridos visando melhorar os resultados dos transplantes de órgãos e tecidos, reconstruções microcirúrgicas e infartos do miocárdio9 . Isquemia secundária em um tecido ou órgão transplantado frequentemente não é detectada nos estágios iniciais e torna-se clinicamente aparente quando a oportunidade de recuperar o tecido não mais existe, apesar da revisão das anastomoses e verificação da permeabilidade dos vasos.O tecido não é perfundido, com consequente necrose. Denomina-se este fenômeno de não perfusão, devido à trombose da microcirculação e não por trombose do pedículo30,31.

O retalho epigástrico foi escolhido no presente estudo,por ter irrigação sanguínea axial através dos vasos epigástricos superficiais inferiores facilmente acessíveis conforme descrito por Sasaki e Pang, sendo um modelo amplamente utilizado em pesquisas científicas10-15,37,39-43 relacionadas ao estudo da isquemia/reperfusão.

O objetivo do presente estudo é estabelecer relação entre a sobrevivência de retalhos cutâneos em ilha de ratos, submetidos à isquemia prolongada, e o uso da estreptoquinase e do alopurinol, isoladamente ou associados, administrados após oito horas de isquemia, com a possível prevenção dos efeitos deletérios ocorridos no período de isquemia e reperfusão.

 

MÉTODOS

Foram utilizados 48 ratos machos da raça Wistar, com peso entre 300g e 350g, divididos em quatro grupos:

GRUPO 1: oclusão dos vasos epigástricos inferiores durante oito horas com posterior injeção de 1 ml de cloreto de sódio a 0.9%.

GRUPO 2: oclusão dos vasos epigástricos inferiores durante oito horas com posterior injeção de 1 ml de solução de alopurinol (Sigma-Aldrich A8003) 100mg/kg, diluído em 1N de NaOH e titulado com 2 N de HCl até o ponto de cristalização.

GRUPO 3: oclusão dos vasos epigástricos inferiores durante oito horas com posterior injeção de 1 ml de solução contendo 10.000 unidades internacionais de estreptoquinase (Streptase 1500000 IU -Hoeschst Marion Roussel) diluída em solução salina a 0,9%.

GRUPO 4: oclusão dos vasos epigástricos inferiores durante oito horas com posterior injeção de 1 ml de solução da associação das duas drogas nas doses já estabelecidas.

Os procedimentos cirúrgicos iniciaram-se com a anestesia dos animais com pentobarbital na dose de 35mg/kg,por via intraperitoneal, seguida da tricotomia das regiões abdominal e inguinal direita. Os limites do retalho de 3,0 x 6,0 cm foram demarcados sobre a pele do animal a partir da linha média (limite lateral esquerdo) e região inguinal direita (limite inferior).Para a injeção das drogas,os ratos foram submetidos à anestesia local com xilocaína 2% nos locais de manipulação e inalação com éter etílico. A analgesia durante o período de isquemia do retalho foi realizada com dipirona IM na dose de 30mg/kg.

Realizou-se incisão na região cutânea dos limites demarcados até o plano aponeurótico, com exceção da região inguinal, onde somente a pele foi incisada, seguida da dissecção do retalho no sentido crânio-caudal, com visualização do pedículo vásculo-nervoso, tornando o procedimento mais seguro16 (Figura 1). Com auxílio de microscópio microcirúrgico foi realizada a dissecção do feixe vásculo-nervoso, seguida do clampeamento dos vasos com clampes microcirúrgicos.

 

 

Realizada sutura contínua com fio de nylon monofilamentar 5-0 do retalho ao seu leito, exceto na extremidade inferior direita do retalho, onde foi realizada sutura com pontos simples. Os animais foram novamente anestesiados e os clampes microcirúrgicos retirados após oito horas de isquemia normotérmica e mista (arterial e venosa), pela extremidade inferior direita do retalho. Após a retirada do clamp, realizou-se incisão na região inguinal esquerda e com auxílio do microscópio microcirúrgico, procedeu-se a cateterização da veia femoral esquerda com cateter de silicone de 0.7mm para administração da farmacoterapia correspondente ao grupo determinado.

Os animais foram mantidos em gaiolas individuais com água e ração "ad libitum", sob observação diária até o sétimo dia, quando foram novamente anestesiados, fixados na prancha para transposição gráfica das áreas viáveis e necróticas (Figura 2) do retalho para uma folha de acetato transparente sobreposta ao retalho. Estas imagens foram analisadas pela transposição da área de necrose e área total para um papel de acetato e as porcentagens entre as áreas foram comparadas. Os animais foram sacrificados, com uso de anestésicos inaláveis, conforme orientação da Associação Americana de Medicina Veterinária e Conselho Federal de Medicina Veterinária.

 

 

Foram realizadas análises descritivas e de variâncias, bem como, foram realizadas as comparações múltiplas de Dunnett T3 entre os quatro grupos.

 

RESULTADOS

Analisados os retalhos após sete dias, os animais do grupo controle apresentaram em média 79,88% da área total do retalho epigástrico necrosado, os que receberam alopurinol apresentaram em média 64,05% e os animais do grupo que receberam estreptoquinase apresentaram em média 55,52% de necrose do retalho. Com a associação das duas drogas os ratos apresentaram em média 54,30% de necrose da área total retalho.

Na Figura 3 pode-se observar as medidas descritivas. Notamos que o grupo estreptoquinase apresenta o menor desvio padrão, caracterizando o grupo com resultados menos dispersos em relação aos demais e com média próxima do grupo alopurinol-estreptoquinase.

 

 

Aplicando o teste Dunnett constatou-se que o grupo estreptoquinase é diferente do grupo controle (p=0,008), ou seja, o grupo estreptoquinase apresenta maior concentração das medidas em torno da média e estas são as menores do estudo.

Aplicando o teste da mediana constatou-se que o grupo estreptoquinase apresentou apenas duas medidas acima da mediana (geral) contra nove medidas do grupo controle, isto é, existe menor número de medidas maiores que a mediana nesse grupo em relação aos demais. O grupo estreptoquinase apresentou menores medidas, ou seja, o menor percentual de necrose neste estudo.

 

DISCUSSÃO

A elucidação dos eventos responsáveis pela lesão de isquemia e reperfusão auxilia na obtenção de melhores resultados em cirurgias reconstrutivas, minimizando a morbidade cirúrgica.

Nos casos dos retalhos cutâneos, após a dissecção, verifica-se estado hiperadrenérgico decorrente da secção das terminações nervosas do sistema nervoso simpático pelas bordas cutâneas do retalho. Ao mesmo tempo ocorre acúmulo de neurotransmissores, como a ,noraepinefrina,levando a vasoconstricção; ocorre, assim, oclusão completa e temporária dos capilares. O retalho já se encontra submetido a algum grau de isquemia. Quando a ação dos neurotransmissores cessa, os capilares tornam-se dilatados permitindo a reperfusão, e esta dilatação pode durar de 8 a 30 horas11.

Quando ocorre trombose do pedículo, verifica-se rápido aumento da pressão intraluminal, com subsequente edema intersticial15, que age como uma barreira para a difusão do oxigênio, ocasionando lesão das células endoteliais e destruição das ligações intercelulares, com exposição da matriz subendotelial. Plaquetas aderem à matriz subendotelial mediadas por colágeno, fibronectina e o fator de Von Willebran17-20.

Plaquetas ativadas degranulam, liberando ADP e serotonina, que induzem a agregação de outras plaquetas. Ocorre liberação de trombina levando à conversão de fibrinogênio em trombo.

Além disso, as células endoteliais lesadas perdem suas propriedades antitrombóticas e fibrinolíticas deixando de secretar prostaciclina, que é um potente vasodilatador e antiagregante plaquetário. Desta forma ocorre estado de hipercoagulubilidade local, que contribui para a trombose da microcirculação.

Com a isquemia, as reservas de ATP são consumidas. Existindo acúmulo de hipoxantina, ocorre conversão irreversível da forma fisiológica da enzima xantina desidrogenase em xantina oxidase, e estas substâncias se acumulam enquanto o tecido estiver submetido à isquemia21,22.

Em qualquer estado de hipoperfusão estes mecanismos são ativados normalmente e estão em equilíbrio com mecanismos quelantes de radicais livres, como as enzimas endógenas, superóxido dismutase, catalase e glutationa peroxidase.

A xantina oxidase converte a hipoxantina e a xantina em ácido úrico usando como co-fator o oxigênio que adentra os tecidos na reperfusão. Desta reação são liberados os radicais livres derivados do oxigênio23-26. Essas moléculas possuem um elétron não pareado em seu último orbital, o que lhe confere alto poder reativo. Estes radicais, peróxido, superóxido e hidroxila, destroem a integridade da arquitetura microvascular através da peroxidação lipídica dos componentes da membrana celular e organelas; além de lesarem a membrana basal do endotélio através da desagregação do ácido hialurônico27.

A isquemia também leva ao aumento da expressão das moléculas de ICAM-2 responsáveis pela agregação leucocitária ao endotélio5,28,29.

Estes eventos de hipercoagulubilidade, lesão por radicais livres, agregação leucocitária, edema intersticial, vasoespasmo e estase, ocasionam a trombose irreversível da microcirculação. Quanto antes esta cascata for revertida, maior será a chance de viabilidade do tecido, visto que esses fenômenos são tempo dependentes12.

Neste contexto, alguns fármacos estão sendo empregados na tentativa de minimizar e prevenir estes eventos. O presente estudo visou analisar os efeitos da estreptoquinase (trombolítico) e do alopurinol (inibidor da xantina oxidase) em retalhos cutâneos submetidos à isquemia prolongada.

Acredita-se que a isquemia venosa normotérmica por oito horas leva à necrose irreversível nos retalhos epigástricos em ratos12, embora haja exceções em modelos experimentais semelhantes32. Já a isquemia mista (venosa e arterial) é melhor tolerada. A baixa tolerância à isquemia venosa deve-se principalmente ao aumento progressivo da pressão sanguínea intraluminal o que aceleraria os processos patológicos da lesão tecidual, com edema endotelial abrupto com dificuldade para difusão gasosa.

Desta forma, determinou-se o período de 8 horas como isquemia prolongada e a administração das drogas no momento da reperfusão, na tentativa de mimetizar casos como amputações, traumas graves, tromboses vasculares e de retalhos microcirúrgicos.

O aumento da sobrevivência dos retalhos em que se aplicou a estreptoquinase demonstrou diferença estatística significativa nesta série. Por outro lado, o uso do alopurinol e a associação de ambas drogas não demonstraram aumento da sobrevivência dos retalhos.

Diversos estudos evidenciaram os efeitos benéficos do alopurinol utilizado como pré-tratamento, ou seja, momentos antes da elevação do retalho, ou antes da reperfusão10,11,13,33. Verificou-se também aumento na tensão da cicatriz através de maior migração de fibroblastos em feridas isquêmicas em ratos34 tratados com alopurinol. Provavelmente, administrando o alopurinol como pré-tratamento, o benefício deve ser maior, prevenindo a formação de radicais livres, uma vez que sua ação é a de inibir a xantina oxidase, não agindo diretamente nos radicais livres.

Vale ressaltar que estudos realizados em porcos não demonstraram diferença estatística significante quando utilizado o alopurinol, o que se deve ao fato do nível de xantina oxidase ser 40 vezes maior na pele dos ratos, se comparado com a pele de porcos e humanos21,35.

Já a estreptoquinase , consagrada na prática clínica como terapia em infartos do miocárdio, entre outras funções, parece exercer melhor efeito quando utilizada como veículo de desobstrução dos vasos do retalho,com a solução trombolítica sob pressão maior que a do animal na tentativa de reverter os processos que levam a não reperfusão 36,37,38.

Uma vez estabelecida a trombose da microcirculação, a pressão arterial do animal parece não ser suficiente para levar as drogas até o tecido isquêmico, o que pode ter sido a causa da pequena melhora, quando utilizado este trombolítico nesta série.

Pesquisas com diferentes esquemas terapêuticos bem como períodos de isquemia e diferentes tecidos tornam-se cada vez mais necessárias para entender e minimizar a lesão de isquemia e reperfusão, obtendo melhores resultados cirúrgicos e, desta forma, o prognóstico dos pacientes com este tipo de lesão.

 

CONCLUSÃO

A administração sistêmica da estreptoquinase após 8 horas de isquemia mista normotérmica resultou em aumento da sobrevivência de retalhos epigástricos em ilha em ratos, quando comparado à administração de alopurinol, associação do alopurinol e estreptoquinase e do grupo controle.

Conflito de interesse: não há

 

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Artigo recebido: 19/06/08
Aceito para publicação: 23/01/09

 

 

Trabalho elaborado na Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - Disciplina de Cirurgia Plástica, São Paulo, SP
* Correspondência: Rua Dr. Arnaldo, 455, Laboratório de Microcirurgia 1º andar, sala 1360, CEP: 01246-903. Tel: 3066-7316 / 3088-9729

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