Transplante renal na doença de Fabry

IMAGEM EM MEDICINA

Transplante renal na doença de Fabry

Euler Pace Lasmar^I; Marcus Faria Lasmar^II; Adalberto Fernandes Nogueira^III; Leonardo Faria Lasmar^IV; Fernando Oréfice^V; Patrícia Vasconcelos Lima^VI; Luiz Flávio Couto Giordano^VII; Heloisa Reniers Vianna^VIII

^IProfessor Titular de Nefrologia da Faculdade Ciências Médicas de Minas Gerais. Coordenador do Transplante Renal do Hospital Universitário São José e Hospital Mater Dei, Belo Horizonte, MG

^IIMédico assistente da Disciplina de Clínica Médica na Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP; Médico Nefrologista do Hospital Universitário São José da Faculdade Ciências Médicas de Minas Gerais e Médico Nefrologista e Intensivista do Hospital Mater Dei, Belo Horizonte, MG

^IIIMédico Residente em Nefrologia do Hospital Universitário Sâo José da Faculdade Ciências Médicas de Minas Gerais e Médico do Departamento de Clínica Médica do Hospital Municipal Odilon Behrens, Belo Horizonte, MG

^IVMédico Pós-Graduando em Nefrologia do Hospital da Beneficência Portuguesa de São Paulo, São Paulo, SP

^VProfessor Titular de Oftalmologia da Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG, Belo Horizonte, MG

^VIProfessora Assistente de Nefrologia da Faculdade Ciências Médicas de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG

^VIIMédico Nefrologista do Hospital Universitário São José e Hospital Mater Dei, Belo Horizonte, MG

^VIIIMédica Nefrologista do Hospital Universitário São José, Belo Horizonte, MG

INTRODUÇÃO

A doença de Anderson-Fabry (angiokeratoma corporis diffusum universale) é uma doença rara, resultante da deficiência da enzima alfa-galactosidade A (α-GAL), determinando o acúmulo progressivo de substâncias lipídicas (ceramida) no interior do endotélio e músculos lisos de vasos sanguíneos¹. Isto determina o comprometimento progressivo de vários órgãos, como rins, coração, sistema nervoso central e pele².

Herdada como caráter recessivo ligado ao cromossomo X, apresenta uma prevalência de 1: 40.000/ homens, sendo que a forma clássica ocorre em homens homozigotos^1,2.

Os sintomas surgem na infância e adolescência, como o aparecimento de acroparestesias, angioqueratomas, dores articulares, córnea verticilata e hipohidrose. Na 3ª e 4ª décadas da vida ocorre aumento dos sintomas, caracterizados pelo comprometimento progressivo do sistema vascular, levando a alterações renais, cardíacas e cerebrais^3,4.

A doença renal leva a um quadro de hipertensäo arterial, proteinúria e hematúria, podendo evoluir para insuficiência renal crônica, que constitui a principal causa de morte⁵.

O transplante renal constitue o método de escolha para a terapia renal substitutiva porque além de restaurar a função renal aumenta a eliminação da ceramida através de excreção ou degradação. Além disso, o rim transplantado pode produzir a enzima α-GAL, corrigindo o defeito metabólico^6,7,8,9. Entretanto, alguns trabalhos mais recentes mostram que o transplante apresenta elevada mortalidade, decorrente de infecções e complicações dos órgãos comprometidos, além da possibilidade da recorrência da doença no enxerto^10,11,12.

Existem poucas publicações a respeito da sobrevida do enxerto à longo prazo após transplante renal em pacientes com doença de Fabry¹⁰. Não encontramos na literatura brasileira nenhum caso publicado.

RELATO DO CASO

RMA, 42 anos, casado, dois filhos. Aos 11 anos de idade (1975) começou a apresentar dores articulares nas mãos e pés, associadas à hipohidrose. Procurou médico, que fez o diagnóstico de febre reumática, e prescreveu benzetacil.

Aos 18 anos, após sentir dores no peito, procurou cardiologista que diagnosticou através de ecocardiograma, degeneração mixomatosa e prolapso da válvula mitral (sic). Nesta época começou a observar pequenos pontos avermelhados nas mãos e quadris.

Aos 42 anos procurou vários médicos clínicos, reumatologistas e dermatologistas que não fizeram o diagnóstico e classificaram a doença como psíquica.

Em agosto de 2000, com 36 anos de idade começou a apresentar edema maleolar, náuseas, vômitos e fadiga intensa, quando foi detectada insuficiência renal. Foi submetido à biópsia renal em São Paulo, que revelou esclerose glomerular focal e encaminhado para Belo Horizonte, onde residia.

Iniciou hemodiálise em 12/05/2001 e foi submetido à transplante renal em 16/07/2001, tendo a esposa como doadora. Não apresentou qualquer anormalidade no pós-operatório imediato, tendo recebido imunossupressão com tacrolimo, azatioprina e prednisona. Um ano após transplante apresentou quadro de citomegalovirose, tratada e curada com ganciclovir.

Após o transplante renal houve acentuação das dores articulares e hipohidrose, com incapacidade para o trabalho, sendo encaminhado para vários reumatologistas, sem diagnóstico. Na perícia médica era sempre definido como neurótico.

Dois ecocardiogramas feitos antes e após o transplante mostraram insuficiência mitral decorrente à degeneração mixomatosa dessa válvula.

Em maio de 2005, foi feita a suspeita de Doença de Fabry, confirmada através da dosagem da enzima α-GAL no plasma em exame de papel de filtro (0.03 umol/l/h) e nos leucócitos (enzima não detectável). Foi encaminhado à oftalmologista que detectou presença de córnea verticilata.

Atualmente, não apresenta alterações no exame de urina e a função renal avaliada pela depuração da creatinina é de 56 ml/min.

DISCUSSÃO

A doença de Fabry é uma doença de depósito lisossômico, de herança ligada ao cromossomo X, afetando, portanto, principalmente pacientes do sexo masculino. Os homens com a doença (homozigotos) passam o gene defeituoso para todas as filhas, mas não passam para nenhum filho homem. As mulheres portadoras (heterozigotas), que às vezes têm manifestações clínicas, possuem 50% de probabilidade de transmitir o gene deficiente tanto para os filhos, como para as filhas.

A deficiência na atividade da enzima α-GAL A resulta no acúmulo progressivo da globotriaozyl-ceramida (GL-3) e dos glicoesfingolípides nos lisosomos do endotélio vascular, bem como das células epiteliais e musculares lisas de todos os vasos do corpo humano. Com o decorrer dos anos, o progressivo envolvimento endotelial dos vasos pode determinar insuficiência renal, cardiopatia e acidente vascular cerebral. O comprometimento renal inicial caracteriza-se pelo acúmulo de glicoesfingolípides nas células endoteliais e epiteliais dos glomérulos e espaço de Bowmann, e no epitélio das alças de Henle e túbulos contornados distais. Concomitantemente os vasos renais são envolvidos progressivamente, com infiltração de histiócitos e fibrócitos no interstício, até determinar a esclerose total do parênquima renal.

Na forma clássica da doença, observa-se no sedimento urinário durante a infância e adolescência, proteinúria, cilindros hialinos e lipoides birrefringentes com aspecto de "Cruz de Malta". A função renal deteriora-se gradualmente, e a uremia geralmente surge entre a 3ª e 4ª década da vida.

A insuficiência renal constitui a mais frequente e importante complicação tardia da doença e a principal causa de óbito. O transplante renal representa a melhor alternativa da terapia renal substitutiva, porque, além de restaurar a função renal pode proporcionar outro benefício: a elim inação da GL3 através da excreção em degradação, com a consequente correção do defeito metabólico¹. Entretanto, algumas publicações mostram que a doença pode recorrer nos rins transplantados^10,11,12,15.

Os sintomas da doença, como acroparestesias, dores articulares e hipohidrose também costumam melhorar após o transplante renal, o que não ocorreu nesse paciente, que passou a apresentar dores articulares mais intensas. O diagnóstico da doença é confirmado bioquimicamente pela demonstração de atividade da enzima α-GAL muito baixa ou indetectável no plasma, no soro, nos leucócitos, nas lágrimas ou no tecido biopsiado, utilizando-se um teste com um substrato sintético de α-GAL e com N-acetilgalactosamina na mistura da reação, para inibir a atividade da enzima α-galactosidade B¹⁶. Esse teste foi introduzido recentemente no Brasil, o que possibilitou o diagnóstico de certeza deste paciente.

Foram realizados exame oftalmológico e dermatológico da mãe, uma irmã, dois irmãos e dois filhos (Tabela 1), bem como dosagem da atividade da enzima α-GAL no plasma e leucócitos isolados (Tabela 2). A mãe apresenta doença renal crônica (grau III) e teve acidente vascular cerebral isquêmico há 30 anos. A irmã foi submetida à transplante renal em São Paulo em 1997 e os dois irmãos apresentam sintomas típicos da doença (Tabela 1), bem como atividade da enzima α-GAL diminuída no plasma (Tabela 2). Os dois filhos do paciente não apresentam evidências clínicas ou laboratoriais da doença.

Nesta série de casos em uma família, todos os filhos apresentam a doença. Importante ressaltar que todos com a doença apresentaram córnea verticilata (Figura 1), e alteração na dosagem em leucócitos isolados (Tabela 2).

O angioqueratoma foi observado no paciente e em outros dois irmãos (Figura 2).

Um dos diagnósticos diferenciais da doença é com a febre reumática, e, neste caso, tanto o paciente bem como os irmãos foram diagnosticados e tratados como tal. Como não havia na anamnese inicial deste paciente, história familiar da doença, o diagnóstico correto foi tardio.

Interessante observação foi que a córnea verticilata constituiu-se no único achado clínico presente em todos os pacientes. Este tipo de alteração pode ocorrer também com o uso de medicamentos como fenotiazina, cloroquina, amiodarona e indometacina e é descrita como marcador do estado portador^17,18, mas nesta família apresenta-se como marcador da doença.

Até recentemente, o tratamento da doença de Fabry era inespecífico e paliativo, dirigida apenas às complicações da doença. Após extensos estudos pré-clínicos e clínicos^19,20 foi comprovada a segurança e eficácia da agalsidade beta (α-GAL humana recombinante), tendo sido escolhido o esquema de reposição por infusão venosa²⁰.

Atualmente, o paciente apresenta função renal preservada (depuração da creatinina de 56 ml/min), ausência de alterações urinárias, hipertensão arterial ou cardiopatia grave. Persiste com dores articulares e deverá iniciar tratamento de reposição com agalsidase beta.

CONCLUSÃO

A doença de Fabry deve ser suspeitada em pacientes portadores de doença renal associada a alterações cardíacas, dores articulares, lesões dermatológicas (angioqueratomas) e córnea verticilata. O transplante renal, até o presente momento, produziu uma excelente reabilitação do paciente, sem evidências de recorrência da doença, e constitui-se na melhor opção terapêutica da insuficiência renal determinada pela doença de Fabry, em concordância com os achados da literatura, embora sejam descritos casos de recorrência da doença após alguns anos, o que não ocorreu com este paciente.

Trabalho realizado na Faculdade de Ciências Médicas - Hospital Universitário São José, Universidade Federal de Minas Gerais e Hospital Mater-Dei, Belo Horizonte, MG

* Correspondência: Rua Amparo, nº 92 - Apto.300 - Barroca. Belo Horizonte - MG. CEP: 30.430-490

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Fev 2010
• Data do Fascículo
  2009