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Revista da Associação Médica Brasileira

Print version ISSN 0104-4230

Rev. Assoc. Med. Bras. vol.56 no.2 São Paulo  2010

http://dx.doi.org/10.1590/S0104-42302010000200022 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Hemoglobinúria paroxística noturna: da fisiopatologia ao tratamento

 

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: from physiopathology to treatment

 

 

Martha Mariana de Almeida Santos ArrudaI; Celso Arrais RodriguesII; Mihoko YamamotoIII; Maria Stella FigueiredoIV,*

IResidência médica em Hematologia e Hemoterapia pela Escola Paulista de Medicina - Universidade Federal de São Paulo - EPM/UNIFESP, e aluna do Programa de Pós-Graduação, Doutorado em Medicina - Hematologia da Universidade Federal de São Paulo EPM/UNIFESP, São Paulo, SP
IIPós-doutorado em Hematologia pela Université de Paris e Pesquisador da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP, São Paulo, SP
IIIProfessora associada da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP, São Paulo, SP
IVProfessora Associada Livre-Docente da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP, São Paulo, SP

 

 


RESUMO

Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma anemia hemolítica crônica adquirida rara, de curso clínico extremamente variável. Apresenta-se frequentemente com infecções recorrentes, neutropenia e trombocitopenia, e surge em associação com outras doenças hematológicas, especialmente com síndromes de falência medular, como anemia aplásica e síndrome mielodisplásica. É considerada ainda um tipo de trombofilia adquirida, apresentando-se com tromboses venosas variadas, com especial predileção por trombose de veias hepáticas e intra-abdominais, sua maior causa de mortalidade. A tríade anemia hemolítica, pancitopenia e trombose faz da HPN uma síndrome clínica única, que deixou de ser encarada como simples anemia hemolítica adquirida para ser considerada um defeito mutacional clonal da célula-tronco hematopoética (CTH). A mutação ocorre no gene da fosfaditilinositolglicana classe-A, e resulta no bloqueio precoce da síntese de âncoras de glicosilfosfaditilinositol (GPI), responsáveis por manter aderidas à membrana plasmática dezenas de proteínas com funções específicas. A falência em sintetizar GPI madura gera redução de todas as proteínas de superfície normalmente ancoradas por ela. Dentre elas estão o CD55 e o CD59, que controlam a ativação da cascata do complemento. Assim, na HPN há aumento da susceptibilidade de eritrócitos ao complemento, gerando hemólise. Revisa-se aqui sua fisiopatologia, curso clínico, os tratamentos disponíveis com ênfase para o transplante de células-tronco hematopoéticas alogênicas e para o eculizumab, um anticorpo monoclonal humanizado que bloqueia a ativação do complemento terminal no nível C5 e previne a formação do complexo de ataque à membrana, a primeira droga a demonstrar eficácia no tratamento da HPN.

Unitermos: Resultado de tratamento. Hemoglobinúria paroxística. Revisão. Sintomas clínicos.


SUMMARY

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is a rare disorder, an acquired chronic hemolytic anemia, often associated with recurrent nocturnal exacerbations, recurrent infections, neutropenia, thrombocytopenia, and episodes of venous thrombosis. Its clinical course is highly variable. It frequently arises in association with bone marrow failure, particularly aplastic anemia and myelodysplastic syndrome. It is also an acquired thrombophilia, presenting with a variety of venous thrombosis, mainly manifested with intra-abdominal thrombosis, here the major cause of mortality. The triad of hemolytic anemia, pancytopenia, and thrombosis makes a truly unique clinical syndrome of PNH, which was reclassified from a purely acquired hemolytic anemia to a hematopoietic stem cell mutation defect of the phosphatidyl inositol glycanclass-A gene. This mutation results in an early block in the synthesis of glycosylphosphatidylinositol (GPI) anchors, responsible for binding membrane functional proteins. Among these proteins are the complement inhibitors, especially CD55 and CD59, that play a key role in protecting blood cells from complement cascade attack. Therefore, in PNH occurs an increased susceptibility of red cells to complement, and consequently, hemolysis. We here review PNH physiopathology, clinical course, and treatment options, especially eculizumab, a humanized monoclonal antibody that blocks the activation of terminal complement at C5 and prevents formation of the terminal complement complex, the first effective drug therapy for PNH.

Key words: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Treatment outcome. Clinical symptoms. Review.


 

 

INTRODUÇÃO

Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma anemia hemolítica crônica adquirida rara, de curso clínico extremamente variável. Apresenta-se freqüentemente com infecções recorrentes, neutropenia e trombocitopenia, e surge em associação com outras doenças hematológicas, especialmente com síndromes de insuficiência medular, como anemia aplásica e síndromes mielodisplásicas1. É considerada ainda um tipo de trombofilia adquirida, apresentando-se com tromboses venosas variadas, com especial predileção por trombose de veias hepáticas e intra-abdominais, sua principal causa de mortalidade2, 3. Pela grande variedade de sintomas observados ao longo de seu curso, já foi chamada de "o grande imitador". A tríade anemia hemolítica, pancitopenia e trombose faz da HPN uma síndrome clínica única, que deixou de ser encarada como uma simples anemia hemolítica adquirida para ser considerada um defeito mutacional clonal da célula-tronco hematopoética4.

Casos compatíveis com HPN já haviam sido relatados em 1793, porém a descrição da doença como síndrome clínica foi feita apenas em 1882 por Paul Strubing5. O epônimo síndrome de Marchiafava-Micheli caiu em desuso pelo relato tardio e pequena contribuição destes autores para o entendimento da doença6. O termo hemoglobinúria paroxística noturna refere-se à descrição de destruição de eritrócitos com liberação de hemoglobina na urina, notada principalmente por coloração marrom-escura na primeira urina da manhã7. O termo "noturna" se refere à crença inicial de que a hemólise seria desencadeada por acidose durante o sono; esta ativaria o complemento, que destruiria eritrócitos com membrana celular desprotegida8. Sabe-se hoje que a hemólise acontece durante todo o dia, mas a observação de hemoglobinúria ocorre pela manhã por causa do aumento da concentração urinária durante a noite.

Sua incidência não é totalmente conhecida, não só pela sua raridade como pela dificuldade diagnóstica que ela impõe. Nos Estados Unidos estima-se um a cinco casos a cada milhão de habitantes, incidência cinco a 10 vezes menor que a de anemia aplásica. É provavelmente mais frequente no sul da Ásia e dentre os orientais. Pode ocorrer em qualquer idade, mas a maioria dos pacientes abre o diagnóstico entre a quarta e a quinta década de vida9. Crianças e adolescentes perfazem 10% dos casos e se apresentam mais frequentemente com bicitopenia ou pancitopenia, enquanto a trombose ocorre com igual frequência em todos os grupos etários1, 4. Afeta homens e mulheres na mesma proporção, e não foi observada predisposição familiar9.

Sua história natural parece ser diferente entre americanos e europeus quando comparados com asiáticos. No geral, as manifestações de falência medular são mais comuns em asiáticos, enquanto trombose e infecção são mais frequentes em europeus e americanos. As bases destas diferenças fenotípicas não são conhecidas, mas é importante levá-las em consideração quando se tenta estabelecer um plano terapêutico1.

Fisiopatologia

HPN é causada pela expansão clonal não-maligna de uma ou mais células-tronco hematopoéticas que adquiriram mutação(ões) somática(s) no gene da fosfaditilinositolglicana classe-A (phosphatidyl inositol glycan-class A, PIG-A), localizado no cromossomo X10-12. Estas mutações resultam no bloqueio precoce da síntese de âncoras de glicosil-fosfaditilinositol (GPI), responsáveis por manter aderidas à membrana plasmática dezenas de proteínas com funções específicas2. A falência em sintetizar uma molécula madura de GPI gera ausência de todas as proteínas de superfície normalmente ancoradas por ela (Figura 1)13. Consequentemente, as células sanguíneas advindas do clone HPN têm algum grau de deficiência destas proteínas, que pode ser parcial (células PNH tipo II, com cerca de 10% da expressão normal) ou total (células HPN tipo III, com ausência completa da proteína)10.

 

 

Dentre as proteínas ancoradas pela GPI estão os CD5514 e CD5915, que têm o importante papel de controlar a ativação da cascata do complemento. Assim, a hemólise da HPN resulta do aumento da susceptibilidade de eritrócitos clonais ao complemento, pela redução ou ausência completa das proteínas regulatórias na superfície celular16. O sistema complemento consiste em mais de 20 proteínas séricas que interagem em sequências precisas de ativação enzimática e ligação à membrana celular, gerando produtos com propriedades imunoprotetoras, imunorregulatórias, pró-inflamatórias e citolíticas. Pode ser ativado por três vias: via clássica, via da lecitina e via alternativa, sendo que as três resultam na geração de complexos C3-convertase, que mediam a quebra de C3 em C3a e C3b17 (Figura 2). Células HPN são vulneráveis à ativação do complemento por qualquer das três vias; como a via alternativa mantém um estado de ativação baixa, porém contínua, isto explica porque os pacientes com HPN têm hemólise crônica contínua.

O CD55 (ou decay accelerating factor) inibe o complemento no nível de C3, acelerando a taxa de destruição de C3-convertase ligada à membrana e reduzindo a quantidade de C3 dissociada a C3a e C3b (Figura 3). Já o CD59 (ou membrane inhibitor of reactive lysis) é uma glicoproteína que interage diretamente com o complexo de ataque à membrana (também chamado de complexo de complemento terminal - C5b-9) para impedir a formação do poro lítico na superfície celular a partir da agregação de C9 (Figura 4)13. A ausência de CD59 na superfície dos eritrócitos os torna susceptíveis à lise mediada pelo complexo de complemento terminal, o que explica a hemólise intravascular crônica com exacerbações, manifestação clínica primária da doença18. Das duas proteínas, CD59 é a mais importante na proteção contra lise celular mediada por complemento16.

 

 

O óxido nítrico (NO) é o maior regulador da fisiologia vascular, e muitas das manifestações clínicas da HPN são facilmente explicadas pela depleção tecidual de NO. Normalmente, a óxido nítrico sintetase do endotélio utiliza oxigênio e arginina para produzir NO. Este age na parede vascular para manter tônus e limitar ativação plaquetária. Hemoglobina livre tem enorme afinidade pelo NO e o retira de circulação19. Na HPN, a falência em regular o complemento na superfície eritrocítica leva à ampla hemólise intravascular, com liberação de grandes quantidades de hemoglobina livre e arginase eritrocitária no plasma, que depletam o NO e também a arginina, substrato para a sua síntese. A haptoglobina normalmente capta hemoglobina livre, mas suas altas concentrações em surtos hemolíticos acabam por exceder a capacidade de captação e clearance13.

Depleção tecidual de NO se manifesta clinicamente como astenia, dor abdominal, espasmo esofagiano, disfagia, impotência sexual masculina e possivelmente trombose. Todas estas manifestações clínicas são mais comuns no paciente com grandes populações de clone HPN1.

Em contraste com o conhecimento abundante em relação à hemólise, pouco se sabe sobre o mecanismo fisiopatológico da trombofilia1, 11. Há evidência de que hemólise contribua para os episódios tromboembólicos, especialmente porque pacientes com clones HPN maiores também apresentam maior incidência de tromboembolismo, e estes eventos se correlacionam temporalmente com os surtos hemolíticos20. Apesar de o mecanismo não estar completamente esclarecido, hemólise foi implicada na inicialização de ativação e agregação plaquetárias. Estudos in vitro sugerem ainda que o complemento terminal possa ativar diretamente as plaquetas de pacientes com HPN2. Além disto, ativação do complemento induz alteração das membranas de eritrócitos com formação de microvesículas, o que potencialmente contribui para a trombogênese21.

A ausência de proteínas normalmente ancoradas pela GPI também pode contribuir para o aumento de incidência de trombose. Citam-se o receptor do ativador de plasminogênio uroquinase, cuja ausência gera redução da fibrinólise local, e o inibidor da via do fator tecidual que, se ausente, permitiria o aumento da atividade pró-coagulante deste fator22.

Na HPN, a hematopoese ineficaz é secundária à redução da produção de células sanguíneas por hipoplasia medular23. Sabe-se que estes pacientes estão sob risco aumentado de desenvolverem anemia aplásica, e porcentagem significativa dos pacientes com diagnóstico estabelecido de anemia aplásica podem ser portadores de clones de HPN sem manifestações clínicas4. Anemia aplásica é considerada doença imunomediada, com destruição ativa das células-tronco hematopoéticas por linfócitos T autorreativos24. Existe evidência experimental que células deficientes de proteínas ancoradas pela GPI sejam mais resistentes ao ataque de células NK e linfócitos T21, o que daria ao clone HPN uma vantagem adaptativa, num contexto de destruição imunomediada de células-tronco normais12. Especula-se ainda se as células com mutação da PIGA teriam papel no desenvolvimento da hipoplasia medular. A relação fisiopatológica definitiva entre estas duas doenças ainda não está bem determinada25, mas acredita-se que os processos envolvidos no desenvolvimento de ambas as doenças sejam semelhantes23.

 

DIAGNÓSTICO

Todos os pacientes com anemia hemolítica crônica adquirida e teste de Coombs negativo, especialmente aqueles com hemoglobinúria, devem ser investigados para HPN.

Pacientes com anemia aplásica e síndromes mielodisplásicas, especialmente as de baixo risco (anemia refratária, síndrome da deleção do 5q, citopenia refratária com displasia de múltiplas linhagens) devem ser avaliados, mesmo que não apresentem hemólise clinicamente manifesta. Recomenda-se identificar HPN subclínica porque há evidência de respostas melhores à terapêutica imunossupressora em pacientes com falência medular e clones HPN, mesmo que pequenos26.

Observa-se tromboembolismo como evento inicial na HPN em apenas 5% dos casos; assim, não se recomenda a pesquisa em todos os pacientes com trombose. No entanto, pacientes com tromboses sem causa aparente, em sítios pouco usuais, ou associadas a citopenias e/ou hemólise devem ser avaliados sempre1.

Para o diagnóstico, inicialmente eram utilizados ensaios que avaliam hemólise de eritrócitos submetidos a condições que normalmente não geram hemólise. O teste da hemolisina ácida (teste de Ham) é um teste fácil e prontamente disponível que pesquisa hemólise em eritrócitos incubados com plasma levemente ácido (pH 6,2)8. A acidificação do plasma ativa o complemento, que hemolisa células sensíveis. Sua especificidade é de 100%, porém tem baixa sensibilidade e não pode ser utilizado para medir tamanho de clone. O teste de lise por sacarose também é de fácil realização. A adição de sacarose a soro normal ativa o circuito clássico do complemento, com hemólise de eritrócitos sensíveis27. É pouco mais sensível que o teste de Ham, mas perde em especificidade. Apesar de sua boa especificidade ambos os testes têm baixa sensibilidade e podem estar falsamente negativos em pacientes com clones pequenos, que sofreram hemólise recente ou que receberam transfusão de sangue28. Atualmente sua importância é apenas histórica, não sendo mais recomendados na triagem de HPN1.

O teste da sensibilidade à lise por complemento utiliza um número conhecido de eritrócitos sensibilizados com anticorpo tratados com soro normal e quantidades conhecidas crescentes de complemento. A quantidade de complemento necessária para lisar 50% dos eritrócitos é utilizada como índice para a quantificação da sensibilidade pelo complemento29. A descrição deste teste possibilitou a observação de duas populações em pacientes com HPN: uma com grande sensibilidade à lise por quantidades ínfimas de complemento, atualmente chamado de clone HPN III, e outra com sensibilidade pouco aumentada em relação a células normais (clone HPN II). Apesar de ser um teste muito preciso, é de grande dificuldade técnica, não estando disponível na maior parte dos laboratórios.

A citometria de fluxo é o exame de escolha na investigação de HPN, por ser capaz de avaliar a expressão de proteínas ancoradas pela GPI com alta sensibilidade e especificidade30. Esta tecnologia está amplamente disponível, laboratórios de hematologia e imunologia utilizam citometria de fluxo tanto em pesquisa como na clínica diária. Como trata-se de ferramenta fundamental para diagnóstico de leucemias agudas, todos os serviços que atendem pacientes com leucemias agudas têm capacidade de rastreio de HPN, embora seja necessária uma adequada padronização. Para diagnóstico, a fim de se evitar falsos resultados, se utilizam pelo menos dois anticorpos monoclonais, direcionadas contra duas proteínas ancoradas pela GPI diferentes, em pelo menos duas linhagens celulares13. Transfusões recentes não alteram o diagnóstico, tendo em vista que podem ser avaliados granulócitos e monócitos, células que não têm sua meia-vida alterada por transfusões ou pela presença da mutação31. A porcentagem de células com deficiência de proteínas GPI-ancoradas é reflexo direto do tamanho do clone HPN32, e este dado tem importância clínica e prognóstica33.

Curso clínico

A hemólise crônica traz grande morbidade para os pacientes afetados34. Eles se queixam de letargia, astenia, mialgia difusa e perda da sensação de bem-estar, o que significativamente reduz a qualidade de vida35. Durante os surtos de hemólise intravascular aguda, os chamados paroxismos, ocorre hemoglobinúria, notada por urina marrom-escura, que pode vir acompanhada de sintomas gastrointestinais, náuseas, icterícia, dor abdominal (inclusive simulando abdome agudo2), disfagia, espasmo esofagiano, disfunção erétil masculina e piora da astenia19. Os sintomas de HPN são geralmente desproporcionais ao grau de anemia10. Existe ainda evidência de redução de função renal pelo depósito de hemossiderina no parênquima renal36 e, como já foi dito, parece haver correlação entre hemólise e episódios tromboembólicos.

A hemólise pode ser monitorada pelos níveis séricos da enzima desidrogenase láctica (DHL), liberada em situações de destruição de hemácias. Esta enzima está tipicamente aumentada em pacientes com HPN, podendo chegar a até 20 vezes o limite superior da normalidade durante paroxismos graves37.

A história natural da HPN foi definida a partir de várias series de casos analisadas retrospectivamente, em diferentes populações. Não há nenhuma publicação em relação à história natural da HPN em pacientes brasileiros. Os trabalhos publicados estudando pacientes brasileiros analisaram as mutações do gene PIG-A, buscando identificar o perfil de mutação no Brasil. O perfil encontrado foi semelhante nos dois trabalhos: predomínio de mutações de ponto com presença de mutações novas, não anteriormente relatadas38, 39. Estes dados confirmaram estudos prévios em relação à grande variabilidade das mutações de PIG-A encontradas em HPN nas diferentes populações e também o fato de que elas não apresentam correlação com o curso clínico da doença40-42.

O maior grupo de estudo de história natural da HPN já publicado vem do Registro de Pacientes da Sociedade Francesa de Hematologia. Este é um estudo retrospectivo envolvendo 220 pacientes que receberam diagnóstico de HPN na França entre 1950 e 1995, e é considerado grande o suficiente para estabelecer curso clínico e prognóstico da doença9. Em 2008 ele foi expandido e atualizado, somando 460 pacientes, com mediana do tempo de acompanhamento de sete anos25.

Complicações trombóticas são clássicas, podendo ocorrer em mais da metade dos pacientes após 15 anos do diagnóstico, com incidências maiores em latinos e afro-americanos que em orientais43. Estima-se que cerca de 40% dos pacientes com HPN apresentarão algum evento trombótico ao longo da vida11, sendo que aqueles com clones maiores estão sob maior risco de desenvolver tromboembolismo32,33,44. Embora haja evidência de incidência aumentada desta complicação em leitos arteriais11, ela é pronunciadamente mais frequente em territórios vasculares venosos, envolvendo principalmente veias hepáticas, cerebrais e sistemas venosos profundos dos membros1.

A associação entre HPN e anemia aplásica foi inicialmente levantada por Dacie45 e Lewis46 e hoje é sabido que a maior parte dos pacientes com HPN tem alguma evidência de falência medular. Os estudos de história natural confirmaram esta associação, com detecção de clone HPN em pacientes com antecedente de anemia aplásica variando entre 23%25 e 38%32. Por outro lado, observou-se aparecimento de trombocitopenia, neutropenia em associação à anemia em mais de 65% dos pacientes franceses com HPN. Em 15% deles foi observada evolução para pancitopenia, com a incidência cumulativa estendida desta complicação em torno de 20% em oito anos9.

Síndromes mielodisplásicas e leucemia aguda também são complicações clássicas da HPN. A incidência de leucemia varia de 1% a 3%9, mas já foi relatada incidência de até 7,5% (série de casos japoneses)47. Considerando-se os estudos de história natural, nos quais nem sempre foi possível a utilização de citometria de fluxo de alta sensibilidade, a incidência de síndrome mielodisplásica é próxima a 5%9. No entanto, com o advento de citômetros com capacidade de detectar clones GPI-deficientes de até 0,003%, tem-se observado a presença de clones HPN em até 20% dos pacientes com síndrome mielodisplásica de baixo risco48.

Outras complicações observadas: hemocromatose nos pacientes politransfundidos que não espoliam ferro pela urina, infecções transmitidas por hemotransfusão e maior incidência de tumores sólidos em relação à população geral corrigida para idade e gênero9.

As maiores causas de morte dos pacientes com HPN são trombose, infecção e doenças malignas, podendo ainda ocorrer hemorragia fatal nos pacientes plaquetopênicos. As estimativas de sobrevida em 10 anos foram de 66% na série de casos francesa9, 50% na série inglesa49 e 71% na série japonesa47.

Por meio de análises multivariadas, foram definidos sete fatores capazes de influenciar independentemente sobrevida em pacientes com HPN. São eles: complicações trombóticas, independentemente da localização (risco relativo - RR 10.2), desenvolvimento de pancitopenia (RR 5.5), desenvolvimento de síndrome mielodisplásica ou leucemia aguda (RR 19.1), idade maior que 55 anos, necessidade de tratamentos adicionais e trombocitopenia ao diagnóstico (RR 2.2)9.

Por outro lado, autores ingleses observaram até 15% de remissão clínica espontânea, sem definição dos mecanismos prováveis ou dos fatores identificadores da evolução destes pacientes50.

Tratamentos disponíveis

Pacientes com HPN são com frequência ferropênicos, pela perda constante de ferro na urina (hemossiderinúria e hemoglobinúria). Assim, muitas vezes é necessária a reposição deste elemento, já que a deficiência de ferro limita a eritropoese51. Além disso, recomenda-se também a reposição de folatos, que são espoliados pela eritropoese aumentada secundária à hemólise crônica52.

A associação entre hemólise contínua e hematopoese ineficaz pode levar à dependência transfusional. Além de aumentar a concentração de hemoglobina, transfusões podem reduzir hemólise a partir da supressão da eritropoese normal e clonal. Apesar de toda a tecnologia envolvida nos processos de hemoterapia da atualidade, com a crescente preocupação em evitar as principais complicações transfusionais, incluídas aí infecções crônicas passíveis de transmissão pelo sangue, hemotransfusão ainda é um procedimento de risco. Assim, o ideal é restringir as transfusões ao mínimo necessário. Em pacientes com grande componente de hematopoese ineficaz, a sobrecarga de ferro passa a ser um problema relevante, inclusive com necessidade de uso crônico de quelantes1.

Anticoagulação pode ser indicada profilaticamente para pacientes com grandes clones e outros fatores de risco para complicações trombóticas33. Por outro lado, pacientes que já apresentaram um evento tromboembólico deverão ser anticoagulados por toda a vida, ou enquanto houver persistência do clone HPN1.

Em pacientes com anemia aplásica grave e sintomas mais relacionados a esta doença que à própria HPN, indica-se em primeira linha tratamento imunossupressor ou transplante de células-tronco hematopóeticas alogênicas (TCTHa). Os corticosteroides e os andrógenos, abordagens primariamente utilizadas no tratamento de anemia aplásica, não têm comprovação de eficácia clínica que contrabalance os riscos1, mas ainda são muito utilizados pela sua disponibilidade.

Até recentemente não se conhecia tratamento eficaz de baixo risco que bloqueasse a hemólise crônica e/ou reduzisse sintomas em pacientes com HPN. Os tratamentos disponíveis eram primariamente de suporte e as demais opções eram limitadas, com índice-terapêutico desfavorável e resultados insatisfatórios, além de resposta ruim ou com alto perfil de toxicidade34.

Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas

O único tratamento curativo para HPN é o TCTHa, porém este está associado a morbimortalidade considerável28. Em um grupo de pacientes submetidos a TCTHa aparentado entre 1975 e 1995, com mediana de idade de 28 anos, observou-se 56% de sobrevida em dois anos53. Não há complicações especificamente relacionadas à HPN; observou-se falha de pega do enxerto em cerca de 6% e doença do enxerto-versus-hospedeiro aguda e crônica em 15% a 30% e 20% a 35% dos pacientes transplantados, respectivamente23, 54. Por outro lado, a possibilidade de utilização de células-tronco de cordão umbilical, da avaliação de compatibilidade de doadores não-aparentados no nível molecular, além da disponibilidade de condicionamentos menos tóxicos e a melhoria do suporte clínico pós-transplante vem aumentando suas taxas de sucesso23.

Há relatos bem sucedidos de transplantes mieloablativos55 e não-mieloablativos56, tanto de doadores aparentados quanto de doadores de banco de doadores57. As taxas de cura parecem ser maiores nos transplantes alogênicos que nos singênicos, o que indica que o efeito "enxerto-versus-clone HPN" deva ser importante para o sucesso desta modalidade terapêutica58.

Atualmente indica-se transplante apenas para os pacientes com fatores de risco para pior evolução de doença e morte1, especialmente nos casos de síndromes de falência medular com citopenias graves. Ainda, alguns autores consideram o TCTHa o primeiro tratamento para crianças e adolescentes com HPN e anemia aplásica, considerando-se que pacientes mais jovens, apesar de apresentarem boa resposta ao tratamento imunossupressor, apresentam sobrevida curta por recaída23.

Infelizmente, ainda hoje a maioria dos pacientes não é candidata ao TCTHa, ou por não terem condições clínicas de serem submetidos ao procedimento, ou pela ausência de doadores13. Além disso, pelo fato de a doença não ter um curso definido de progressão, inclusive com possibilidade de remissão espontânea9, 50, e com a recente evidência de eficácia do eculizumab em relação à hemólise e na prevenção de tromboembolismo, há dúvidas em relação ao melhor momento para realizá-lo1.

Eculizumab

Em 2002 foram publicados os primeiros trabalhos descrevendo o eculizumab (Soliris®; Alexion Pharmaceuticals, Cheshire, CT)59, 60. Trata-se de um anticorpo monoclonal humanizado que bloqueia a ativação do complemento terminal no nível C5 e previne a formação de C5a e o complexo de ataque à membrana C5-961. Foi a primeira droga a demonstrar eficácia no tratamento de HPN e por isto foi aprovada pela Comissão Europeia e pelo Departamento de Alimentos e Drogas americano em 200713.

O eculizumab já foi avaliado em dois estudos fase III, o estudo TRIUMPH10, multicêntrico, internacional, duplo-cego, randomizado e o ensaio SHEPHERD34, open label, não-controlado. TRIUMPH demonstrou que o eculizumab é capaz de estabilizar os níveis de hemoglobina e reduzir as necessidades transfusionais em pacientes com HPN clássica. Foram incluídos 87 pacientes, com necessidade transfusional mínima de quatro unidades de concentrados de hemácias no ano anterior ao do estudo, com DHL de pelo menos 1,5 vezes o limite normal superior e contagem plaquetária maior que 100 x 109 células/L. Eles foram randomizados para receber placebo (n = 44) ou eculizumab (n = 43) na dose de 600 mg/semana por quatro semanas, 900 mg/semana por uma semana e 900 mg a cada duas semanas por seis meses. A estabilização da hemoglobina ocorreu em 48,8% dos pacientes no grupo eculizumab e 0% no grupo placebo (p < 0,001). A mediana de unidades de concentrados de hemácias foi de zero no grupo eculizumab e 10 no grupo placebo (p = 0,001). O grupo eculizumab também apresentou melhora significativa em índices que medem qualidade de vida e redução dos níveis de DHL. Os efeitos adversos mais comuns observados no grupo eculizumab foram cefaleia, nasofaringite, dor lombar e infecções do trato respiratório superior.

O estudo SHEPHERD foi desenhado para avaliação de segurança e eficácia da droga numa população de pacientes com HPN maior e mais heterogênea34. Noventa e sete pacientes de mais de 30 centros internacionais foram selecionados, dentre eles alguns com necessidades transfusionais mínimas e plaquetopenia até 30 x 109 plaquetas/L. Eculizumab foi administrado por 52 semanas utilizando-se as doses descritas acima. Efeitos adversos foram semelhantes aos observados no TRIUMPH e observou-se redução significativa da hemólise, com aumento dos níveis de hemoglobina, redução da dependência transfusional, menos fadiga e aumento da qualidade de vida. Esses dados confirmaram a eficácia e a segurança observada no estudo TRIUMPH, em pacientes menos selecionados.

O bloqueio do complemento no nível de C5 teoricamente preserva a atividade dos componentes prévios da cascata, necessários para a opsonização de micro-organismos e clearance de complexos imunes. No entanto, como o bloqueio do complemento terminal pode estar associado com aumento de infecções por Neisseria meningitidis, todos os pacientes tratados até os dias atuais com eculizumab foram previamente vacinados contra N. meningitidis. Não se observou aumento de incidência de infecções nos pacientes tratados com eculizumab quando comparados com os tratados com placebo, inclusive considerando-se infecções sérias ou múltiplas.

Dos 195 pacientes envolvidos nestes dois ensaios fase III e em um ensaio fase II37, 187 completaram o tempo de observação e foram incluídos num outro estudo open label fase III para receber eculizumab por dois anos, desenhado para avaliar a incidência de trombose nos pacientes antes e durante o tratamento com eculizumab20. A taxa de tromboembolismo nos tratados foi de 1,07 eventos/100 pacientes-ano, comparados com 7,37 eventos/100 pacientes-ano (p < 0,001) antes do tratamento. Isso se traduz numa redução de risco absoluto de trombose de 85%20. Idealmente deveria ser conduzido um estudo randomizado placebo-controlado para determinar se eculizumab é capaz de prevenir trombose. Porém, dada a raridade da doença, provavelmente este estudo nunca será realizado13. Por outro lado, a evidência disponível mostra redução importante do risco de trombose nos pacientes utilizando a droga, o que ajuda a justificar seu uso e leva alguns autores a encarar tromboembolismo como indicação absoluta para se iniciar tratamento com eculizumab28. Por outro lado, ainda não está definido para quais pacientes deve-se oferecer anticoagulação profilática33 e se é seguro suspender anticoagulação de pacientes com antecedente de trombose utilizando eculizumab.

No Brasil o eculizumab está em processo de regulamentação pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária e deve estar disponível no mercado ainda em 2010. A grande desvantagem da droga é seu custo, que gira em torno de 400.000 dólares por ano por paciente nos Estados Unidos23, e a necessidade de tratamento contínuo para manutenção do efeito. Além disso, a droga a princípio não tem efeito sobre a alteração mutacional da célula-tronco hematopoética e sobre a falência medular. Assim, pacientes com HPN associada a anemia aplásica ou síndromes mielodisplásicas como manifestações primárias terão sua melhor chance terapêutica em esquemas de imunossupressão e no TCTHa25.

 

CONCLUSÃO

Pacientes com anemia hemolítica adquirida Coombs-negativa, tromboses inexplicadas especialmente em sítios pouco comuns, citopenias e síndromes de falência medular, disfagia, odinofagia, dores abdominais e impotência sexual masculina sem causa aparente devem ser submetidos à pesquisa para HPN. Tendo em vista os avanços recentes no entendimento da doença, sua alta morbimortalidade e a disponibilidade de tratamentos eficazes, inclusive com potencial de cura, é fundamental que os médicos pensem neste diagnóstico. Os portadores de HPN podem se beneficiar amplamente dos tratamentos disponíveis, com redução do risco de sequelas graves e melhora considerável da qualidade de vida.

 

SUPORTE FINANCEIRO:

FAPESP, projeto 04/12342-4

Conflito de interesse: não há

 

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Artigo recebido: 30/7/09
Aceito para publicação: 12/11/09

 

 

Trabalho realizado na Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP, São Paulo, SP
* Correspondência: Rua Botucatu, 740, 3º andar - Vila Clementino São Paulo – SP CEP: 04023-900 Telefone: (11) 5579-1550 - Fax: (11) 5571-8806 stella.figueiredo@unifesp.br

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