O papel das selenoproteínas no câncer

Resumos

There are evidences that metabolic disorders are common in tumoral cells, leading to increased oxidative stress. The rising in the production of reactive oxygen species associated to low antioxidant activity have been associated to different types of cancer. Selenium, an antioxidant micronutrient can work as an anti-cancer agent preventing malignant modification in healthy cells. A literature review was carried out in the period 2000-2009 in the database PubMed selecting 39 articles which assessed the relationship between cancer, oxidative stress, and supplementation with selenium. The protective effect of selenium is specially associated to the presence of glutathione peroxidase and of thioredoxin reductase enzymes and with other cell components which protect the tissues against the oxidative damage caused by reactive oxygen species - ROS. Several studies have shown a decrease of these enzymes in many types of cancer, mainly when associated with low selenium consumption, increasing the damage caused by ROS. Selenium supplementation seems to reduce the risk of some types of cancer by stress oxidative reduction and by limiting the damage to DNA. Nevertheless, more studies are necessary to clarify the adequate selenium doses in each situation (gender, geographic localization and type of cancer).

Selenium; Selenoproteins; Neoplasms; Oxidative stress; Supplementary feeding

ARTIGO DE REVISÃO

O papel das selenoproteínas no câncer

Kaluce Gonçalves de Sousa AlmondesI, ^*; Greisse Viero da Silva Leal^II; Silvia Maria Franciscato Cozzolino^III; Sonia Tucunduva Philippi^IV; Patrícia Helen de Carvalho Rondó^IV

^IGraduação em Nutrição - mestranda em Nutrição Experimental no departamento de Alimentos e Nutrição Experimental da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

^IIMestre em Saúde Pública - doutoranda em Nutrição e Saúde Pública no departamento de Nutrição da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

^IIILivre-Docente em Nutrição - professora titular e chefe do departamento de Alimentos e Nutrição Experimental da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

^IVLivre-Docentes em Nutrição - professoras associadas do departamento de Nutrição da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

RESUMO

Evidências têm demonstrado que distúrbios do metabolismo são comuns em células tumorais, levando ao aumento do estresse oxidativo. A elevação na produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) associada à baixa atividade antioxidante tem sido relacionada a vários tipos de câncer. O selênio, micronutriente antioxidante, pode funcionar como um agente antimutagênico, prevenindo transformações malignas de células normais. Realizou-se um levantamento bibliográfico no período 2000 a 2009 mediante consulta à base de dados PubMed (National Library of Medicine´s Medline Biomedical Literature, USA), selecionando-se 39 artigos que avaliaram a relação entre câncer, estresse oxidativo e suplementação com selênio. O efeito protetor desse mineral é especialmente associado à sua presença na glutationa peroxidase e na tioredoxina redutase, enzimas protetoras do DNA e outros componentes celulares contra o dano oxidativo causado pelas EROs. Vários estudos têm demonstrado a expressão reduzida destas enzimas em diversos tipos de câncer, principalmente quando associados a uma baixa ingestão de selênio, que pode acentuar os danos causados. A suplementação de selênio parece ocasionar redução do risco de alguns tipos de câncer diminuindo o estresse oxidativo e o dano ao DNA. No entanto, mais estudos são necessários para esclarecer as doses de selênio adequadas para cada situação (sexo, localização geográfica e tipo de câncer).

Unitermos: Selênio. Selenoproteínas. Suplementação alimentar. Neoplasias. Estresse oxidativo.

INTRODUÇÃO

Evidências têm demonstrado que distúrbios do metabolismo são comuns em células tumorais, levando ao aumento do estresse oxidativo. Segundo Cutler¹, este é definido como um desequilíbrio entre antioxidantes e espécies reativas de oxigênio (EROs) a favor dos últimos. As EROs, que incluem radicais livres, são continuamente produzidas no corpo e têm importante papel fisiológico em baixas concentrações.

Em altas concentrações, devido a sua alta reatividade, as EROs causam lesões irreversíveis através de alterações oxidativas em lipídios, proteínas e no DNA. Suspeita-se que alterações nestas estruturas estejam ligadas ao desenvolvimento de várias patologias humanas incluindo o câncer¹.

Para limitar os efeitos maléficos das EROs, um sistema antioxidante de alta performance composto por um sistema enzimático e não enzimático pode interagir com EROs e regular sua produção, diminuindo a limites fisiológicos. Se esta defesa antioxidante for superada pela produção de EROs ou não suficientemente provida via dieta ou suplementação, ocorre o estresse oxidativo¹.

O selênio (Se), um micronutriente com importante ação antioxidante, funciona como um agente antimutagênico, prevenindo transformações malignas de células normais. Este efeito protetor do selênio foi primeiramente associado com sua presença na glutationa peroxidase e na tioredoxina redutase, enzimas que são conhecidas por proteger o DNA e outros componentes celulares do dano oxidativo^2,3.

Alguns mecanismos têm sido sugeridos para explicar o efeito anticarcinogênico do selênio: a ação de selenoenzimas na redução de danos ao DNA, redução do estresse oxidativo, redução de inflamação, detoxificação, melhora da resposta imune, aumento da proteína supressora de tumor p53, inativação da proteína C quinase, alteração na metilação do DNA, bloqueio do ciclo celular, indução da apoptose de células cancerígenas e inibição da angiogênese^3-6.

Este trabalho tem como objetivo reunir informações a respeito da relação entre câncer, estresse oxidativo e suplementação com selênio. Para tanto, foi feita uma abordagem geral sobre o selênio e as principais selenoproteínas, seus comportamentos ante a determinados tipos de cânceres e questões relacionadas à suplementação.

Metodologia

Realizou-se levantamento bibliográfico no período 2000 a 2009 mediante consulta à base de dados Pubmed (National Library of Medicine´s Medline Biomedical Literature, USA) utilizando "selenium" e "cancer" como termos livres. Localizou-se 1263 artigos, selecionando-se os artigos em inglês, em animais e humanos, que se referiam à ação antioxidante do selênio e sua suplementação no câncer, totalizando-se 39 artigos.

Selenoproteínas e suas ações

O selênio é um elemento traço essencial para as funções normais do corpo e pode apresentar-se na forma inorgânica, metálica (Se⁰) ou oxiânions como selenito (SeO(OH)₂) e selenato (SeO₂(OH)₂), e também na forma orgânica, selenocisteína (Sec) e selenometionina (SeMet), análogos dos aminoácidos sulfurados cisteína e metionina, respectivamente⁷.

Uma vez que os compostos de selênio são reconhecidas como espécies de selênio, eles são transformados em selenido, um metabólito intermediário em comum, e então, utilizados para a síntese de selenoproteínas (selenoenzimas) ou excretados após serem gradualmente metilados. A SeMet é um composto de selênio excepcional, pois quando é reconhecido como espécie de selênio, ela pode ser transformada para selenocisteína por meio de uma trans-selenação, e então ser lisada por β-liase ou y-liase para selenido. Entretanto, ao mesmo tempo, SeMet pode ser utilizada para a síntese de proteínas sem distinção no organismo entre selenometionina e metionina⁷, pela metionina-tRNA⁸.

A selenocisteína está presente como um resíduo de aminoácido em selenoproteínas em plantas e animais, a qual é incorporada dentro de uma sequência de aminoácidos de selenoproteínas por um códon específico para o resíduo. A selenometionina está presente na forma de um resíduo de SeMet em proteínas em geral. Assim, proteínas contendo selênio na forma de Sec são chamadas de selenoproteínas, enquanto que aquelas que contêm selênio na forma de SeMet são chamadas simplesmente de proteínas contendo selênio⁷.

Atualmente, cinco isoenzimas glutationa peroxidase (GPx) humanas contendo selenocisteínas são conhecidas, exibindo expressões tecido-específico e diferentes especificidades a substratos⁹. São elas: GPx-1, encontrada no citosol; GPx-2, enzima específica do trato gastrointestinal; GPx-3, secretada em proteínas encontradas no plasma, GPx-4; atua em lipídios oxidizados, é chamada de glutationa peroxidase fosfolipídio hidroperóxido e a GPx-sn, enzima específica do núcleo de espermas¹⁰. Todas estas isoenzimas GPx têm em comum uma tríade catalítica no seu centro ativo consistindo de selenocisteína, glutamina e resíduos de triptofano¹¹. Sua capacidade antioxidante é devido a redução de peróxidos de hidrogênio, hidroperóxidos orgânicos e fosfolipídio hidroperóxido (somente a GPx-4), usualmente requerendo dois equivalentes de glutationa (GSH) como cossubstrato¹².

Em adição a glutationa peroxidase, a família de selenoenzimas da tioredoxina redutase (TrxRs) é também capaz de degradar hidroperóxidos, como demonstrado pela redução de peróxido de hidrogênio e hidroperóxidos de lipídios pela TrxR da placenta humana¹³. A TrxR catalisa a redução principalmente da tioredoxina, mas em humanos ela pode também reduzir outros substratos, como a vitamina C. A tioredoxina catalisa a redução de proteínas dissulfitos e está envolvida em inúmeros processos vitais, como a síntese de DNA e a regulação da apoptose¹⁴. Todas as três isoenzimas TrxR humanas contêm um resíduo de selenocisteína essencial no seu carbono-terminal: a TrxR-1 citosólica, TrxR-2 mitocondrial e a TrxR-3 glutationa/tioredoxina redutase específica de testículo^15,16.

Independente da redução direta de hidroperóxidos, TrxRs estão envolvidas na proteção contra espécies reativas de oxigênio por meio do controle do estado redox da tioredoxina¹⁷. Portanto, a tioredoxina reduzida pode servir como um doador de elétrons de hidrogênio de inúmeras enzimas antioxidantes intra e extracelulares: tioredoxina reduz muitas peroxiredoxinas oxidadadas, uma larga família de enzimas citoprotetoras que degradam hidroperóxidos e peroxinitritos, e por meio disso, restaurando sua atividade enzimática¹⁸. A metionina sulfóxido redutase, que repara resíduos de metionina oxidada em proteínas¹⁹, requer tioredoxina para sua subsequente redução²⁰.

No ambiente extracelular, onde os níveis de glutationa são geralmente baixos em comparação ao compartimento intracelular²¹, a tioredoxina pode substituir a glutationa como um doador de elétrons de hidrogênio para reações redox¹⁰. A glutationa peroxidase plasmática (GPx-3), a mais importante selenoenzima de detoxificação das EROs no plasma humano, cataliza a redução extracelular de peróxido de hidrogênio e hidroperóxidos de lipídios e pode aceitar a tioredoxina bem como a glutationa como cossubstrato de redução²².

A selenoproteína P (SeP), a segunda selenoproteína a ser descoberta, foi designada "P" por ser encontrada no plasma sanguíneo. Isoformas incompletas desta proteína foram encontradas e podem conter de 1 a 17 Secs, dependendo da espécie animal. A SeP é expressada em muitos tecidos, mas é produzida primeiramente no fígado e é secretada dentro do plasma. SeP é a maior forma de selênio no plasma e está envolvida em seu transporte^23,24. Há indicações que ela também atua como um antioxidante no espaço extracelular. É localizada no endotélio, ligada a heparina e associada a carboidratos²⁴. Ela pode reduzir peroxinitritos e hidroperóxidos de fosfolipídios^25,26, pode também formar complexos com mercúrio e cádmio²⁷, e pode estimular a sobrevivência de células de nervos em cultura²⁸.

Há evidências experimentais para um papel adicional da SeP como enzima de detoxificação de EROs. Duas atividades enzimáticas da SeP foram demonstradas in vitro: SeP reduziu hidroperóxidos de fosfolipídios usando glutationa ou tioredoxina como cossubstrato^26,29 e protegeu proteínas plasmáticas contra oxidação e nitração induzido por peroxinitritos ou peroxidação de lipoproteínas de baixa densidade (LDL)^25,30. Além disso, foi mostrado que SeP também protege astrócitos humanos e células endoteliais contra danos oxidativos^31,32.

Selenoproteínas e a prevenção contra o câncer

Como o dano genotóxico causado pela acumulação de modificações oxidativas nas bases do DNA e a quebra da vertente única ou dupla da coluna vertebral do DNA são características marcantes no desenvolvimento de muitas formas de câncer, o selênio tem sido sugerido para exercer suas funções anticarcinogênicas por meio de selenoenzimas de detoxificação das EROs. Em humanos, evidências indiretas para a ligação entre o risco de câncer e um padrão de expressão alterada de selenoproteínas têm sido providas por dados genéticos como a proliferação de expressões de tecidos de câncer⁹.

Uma variante alélica do gene da GPx1, com alta prevalência entre caucasianos causada por um polimorfismo no nucleotídeo simples no códon 198, foi associado com o risco aumentado do câncer de pulmão³³. Em adição, a perda de um alelo na GPx-1 (perda de heterozigosidade) é frequentemente observada no DNA de tecidos com câncer de pulmão³⁴. Uma redução significante na regulação dos níveis de RNAm da selenoproteína P foi encontrada em tecidos cancerígenos colorretal e na próstata^35,36. Durante a progressão do câncer colorretal, a expressão da GPx-1, GPx-3 e selenoproteína P reduzem, enquanto a expressão da GPx-2 aumenta³⁷. A expressão elevada da TrxR-1 é também característica de várias formas de câncer³⁸.

Estudos em animais e em culturas celulares corroboraram com o papel anticarcinogênico de várias selenoenzimas. A carcinogênese da próstata acelerada foi observada em ratos transgênicos exibindo prejudicada biossíntese de selenoproteínas³⁹, e o status de selênio foi demonstrado estar inversamente correlacionado com o dano na extensão do DNA na próstata de cachorros de caça com idade avançada⁴⁰. A expressão elevada de GPx-1 bem como a suplementação com selênio protegeu as células de mamíferos contra o dano do DNA causado pela indução de raios UV⁴¹. A expressão elevada de GPx-4 suprimiu o crescimento do tumor sólido de células de fibrossarcoma L929 tumorigênico e aumentou a sensibilidade de células de melanona B16BL6 tumorigênica na terapia angio destrutiva⁴².

O papel anticarcinogênico GPx-1, GPx-4 e selenoproteína P parece contar em sua maior parte com suas funções como enzimas de degradação de hidroperóxidos. Em contraste, GPx-2 e TrxR-1 certamente atuam como uma "faca de dois gumes" exibindo propriedades anti e procarcinogênicas. Este duplo papel da GPx-2 foi recentemente destacado por uma abordagem utilizando uma pequena interferência do RNA (siRNA) para enfraquecer a expressão de GPx-2, a qual inibiu a migração e invasão de células adenocarcinoma humanas, mas suportou o crescimento de tumores em ratos⁴³.

A mesma abordagem experimental foi usada antes para avaliar o papel da TrxR-1 na carcinogênese: o enfraquecimento da TrxR-1 induzido por uma pequena interferência no RNA em células de carcinoma de pulmão de ratos causou uma reversão do fenótipo do tumor e uma inibição do crescimento e metástase⁴⁴. Por outro lado, TrxR-1 auxilia na prevenção do câncer pela degradação de hidroperóxidos¹³, pelo fornecimento de tioredoxina reduzida para a redução de peroxiredoxinas oxidadas¹⁸, bem como pelo controle do estado redox de muitos fatores de transcrição^45,46.

Outros selenocompostos afetam o trajeto dos sinais de transdução em células tumorais, como foi demonstrado pelo ácido metilselênico (MSeA). Em células de fibrossarcoma, MSeA inibiu a ativação da matriz metaloproteinase 2 (MMP-2) pela promoção de 12-O-tetra-decanoilforbol-13-acetato (PMA) no tumor por meio da supressão do trajeto de sinais do fator nuclear kappa B (NF-™B)⁴⁷. A proteína C quinase (PKC), que é ativada pela PMA e envolvida na carcinogênese, foi mostrada ser inativada pela MSeA gerada localmente⁴⁸.

A redução de PKC é ligada a hidroperóxidos de lipídios pelo selenocomposto metilselenol gerado por MSeA, o qual inativa a PCK por meio da oxidação específica do agrupamento do grupo sufidril no seu domínio catalítico. A modificação redox de PKC pode ser reversível pela TrxR-1 usando tioredoxina como um cossubstrato de redução. Este modelo sofisticado explica a inter-relação entre as ações de selenocompostos e a selenoenzima TrxR-1 no controle da atividade da PKC, e pode futuramente contribuir para o entendimento do complexo efeito anti e pro-oxidativo do selênio da prevenção do câncer⁴⁸.

Suplementação de selênio como agente quimiopreventivo

O selênio é um nutriente essencial com potencial anticarcinogênico, particularmente quando suplementado. As principais formas de suplementos encontradas são selenometionina e selenocisteína. Em pequenas doses, o selênio funciona como um componente essencial da Sec em várias selenoproteínas específicas e promove proliferação celular, importante para a resposta imune. Em altas doses, mas ainda não tóxicas, o selênio pode reduzir o risco de câncer, impedindo o ciclo celular tumoral, estimulando a apoptose e inibindo a migração e invasão celular tumoral⁴⁹.

Em revisão realizada por Navarro-Alcarón et al.,⁵⁰ foram encontrados 14 trabalhos mostrando níveis significativamente baixos de selênio em pacientes com câncer quando comparados ao grupo controle. Baixa concentração de selênio sérico também foi correlacionada com maior risco de câncer. Além disso, Czeczot et al.⁵¹ encontraram uma redução da atividade da GPx no carcinoma hepato celular quando comparado ao tecido normal adjacente. Esta diminuição pode causar a intensificação da peroxidação lipídica e aumento de produtos finais da peroxidação como o malondialdeído (MDA). Concomitantemente, níveis aumentados de MDA em tecidos carcinogênicos também foram encontrados. Portanto, alguns pesquisadores recomendam Se como uma profilaxia nutricional contra o câncer nas doses de 50 a 100 μg Se/dia. O Se tem sido também recomendado como coadjuvante para a quimioterapia no tratamento de câncer em altas doses de 200 μg Se/dia^{52, 53}.

O primeiro estudo duplo-cego utilizando selênio como agente quimiopreventivo, Nutritional Prevention of Cancer (NPC), foi publicado em 1996 por Clark et al.⁵⁴. Foram estudados 1312 indivíduos de ambos os sexos e não foi observado efeito significativo na incidência de câncer de pele não-melanoma após suplementação diária com 200 mcg/dia de selênio. Utilizando dados deste mesmo estudo comparou-se 457 homens que receberam esta suplementação de Se com 470 homens que receberam placebo (estudo de seguimento por sete anos), observou-se incidência significativamente menor de câncer de próstata, pulmão, cólon e reto entre aqueles suplementados^55,56.

Dados mais recentes utilizando-se a suplementação com selênio relacionada ao câncer têm sido observados. Em estudo randomizado duplo-cego com indivíduos com alto risco de desenvolver câncer de próstata, os pacientes receberam suplementação de selênio por seis meses. Após este período, observou-se um aumento de 80% da atividade da tioredoxina redutase. No entanto, não houve alteração na atividade da glutationa peroxidase⁵⁷.

Observando o efeito da suplementação de selênio na expressão da glutationa peroxidase em diferentes linhagens de células de câncer de pulmão (H460, H1703, H1944), Romanowska et al.⁵⁸ encontraram que para a expressão completa da GPx-1 e GPx-4 nestas células é necessária a presença de pelo menos 100nM de selênio. O impacto da suplementação de selênio variou conforme o tipo de célula carcinogênica pulmonar e o tipo de GPx. Em duas linhagens de células carcinogênicas a deficiência de selênio reduziu os níveis da GPx-1, mas não teve efeito sobre a GPx-4. Em uma terceira linhagem, a GPx-1 apresentou expressão mínima independente da concentração de selênio, mas a GPx-4 foi altamente responsiva à suplementação.

Estudos em animais têm mostrado efeito protetor de várias formas de selênio contra muitos tipos de cânceres, incluindo de fígado, pele, glândula mamária e cólon. Em particular, o desenvolvimento de câncer de mama induzido pelo 7,12-dimetilbenzantraceno (DMBA) e câncer de pele induzido por raios ultravioleta foram significativamente reduzidos em animais alimentados com selênio^59,60. Em ratos modelos, a suplementação de selênio também reduziu significativamente o processo carcinogenético em câncer de fígado induzido quimicamente quando administrado durante as fases de promoção e progressão⁶¹.

Em revisão realizada por Bardia et al.⁶², os autores concluíram que a suplementação de Se parece reduzir o risco de câncer, principalmente entre os homens, mas os resultados devem ser interpretados com cautela devido às variações nas concentrações de Se segundo gênero e localização geográfica. Homens apresentaram níveis de selênio sérico superiores ao das mulheres após suplementação e a maioria dos estudos foi realizada em áreas com indivíduos que apresentavam deficiência nutricional de selênio.

Um maior número de estudos epidemiológicos de intervenção utilizando a suplementação com selênio no tratamento do câncer poderá fornecer subsídios para uma melhor definição a respeito dos benefícios e riscos de diferentes tipos e doses de selênio a serem utilizados¹⁴.

Além disso, os estudos que avaliam a importância do selênio no tratamento do câncer em humanos referem-se mais ao papel desse mineral no câncer de próstata e colorretal^63-69 sendo menos referenciado nos casos de câncer de bexiga^70,71.

CONCLUSÃO

Baixas concentrações de Se bem como a reduzida expressão de selenoproteínas são associadas com um alto risco de câncer.

Estudos com animais e humanos têm demonstrado que o selênio tem efeito protetor na prevenção e no tratamento do câncer, observando-se que a suplementação com esse mineral tem mostrado bons resultados na redução do processo carcinogênico. No entanto, é necessário um maior número de estudos para elucidar o efeito de selenoproteínas nos diversos tipos de câncer, não enfatizando apenas os de próstata e colorretal, os mais citados na literatura. Além disso, deve-se investigar as doses de Se adequadas para cada situação (sexo, localização geográfica e tipo de câncer).

Conflito de interesse: não há

AGRADECIMENTO

Agradecemos à Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) pelo apoio financeiro.

Artigo recebido: 8/10/09

Aceito para publicação: 12/4/10

Trabalho realizado na Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  12 Nov 2010
• Data do Fascículo
  2010

Histórico

• Recebido
  08 Out 2009
• Aceito
  12 Abr 2010