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Revista da Associação Médica Brasileira

Print version ISSN 0104-4230

Rev. Assoc. Med. Bras. vol.57 no.3 São Paulo May/June 2011

http://dx.doi.org/10.1590/S0104-42302011000300021 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Perfil transcricional e resposta à quimioterapia neoadjuvante em câncer de mama

 

 

Maria Aparecida Azevedo Koike FolgueiraI; Igor Moyses Longo SnitcovskyII; Paulo Roberto Del ValleIII; Maria Lucia Hirata KatayamaIV; Maria Mitzi BrentaniV; René Aloisio da Costa VieiraVI

IProfessora Associada do Departamento de Radiologia, Disciplina de Oncologia, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), São Paulo, SP
IIDoutor em Oncologia; Médico-Assistente do Laboratório de Investigação Médica (LIM-24) do Hospital das Clínicas da FMUSP, São Paulo, SP
IIIBiomédico; Mestrando em Ciências, Área de Concentração em Oncologia pela FMUSP, São Paulo, SP
IVDoutora em Biologia Molecular; Bióloga do Departamento de Radiologia, Disciplina de Oncologia, FMUSP, São Paulo, SP
VProfessora Associada; Livre-Docente; Departamento de Radiologia, Disciplina de Oncologia, FMUSP, São Paulo, SP
VIDoutor em Oncologia; Médico do Departamento de Mastologia e Reconstrução do Hospital de Câncer de Barretos, Barretos, SP

Correspondência para

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Na tentativa de melhorar a acurácia dos modelos preditivos de resposta à quimioterapia neoadjuvante em câncer de mama, utilizou-se a tecnologia de cDNA microarray para determinar o perfil transcricional dos tumores. A avaliação de assinaturas gênicas, associadas à predição de resposta à quimioterapia neoadjuvante, é o objeto desta revisão.
MÉTODOS: Foi realizada busca no banco de dados eletrônico http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/, usando as palavras "breast cancer" AND "neoadjuvant/primary chemotherapy" AND "gene expression profile/microarray". Recuperaram-se 279 publicações, excluindo-se as repetições, selecionando-se para exposição aquelas consideradas mais relevantes pelos autores.
RESULTADOS: O número de publicações acerca desse assunto vem crescendo ao longo dos anos, chegando a mais de 50 em 2010, abordando resposta a diferentes quimioterápicos como antraciclinas, taxanos, isoladamente ou em associação. Os primeiros estudos são do início da década passada e utilizaram plataformas de microarray produzidas pelos pesquisadores. Trabalhos mais recentes utilizam plataformas de microarray comerciais, cujos dados são depositados em bancos públicos, permitindo análise de um número maior de amostras. Foram identificados vários perfis transcricionais associados à resposta patológica completa. Outros autores utilizaram como desfecho a resposta clínica ao tratamento, determinando, nesse caso, um painel preditivo de resistência ao esquema quimioterápico em questão. Essa questão também é fundamental, pois pode contribuir para individualizar o tratamento, permitindo que pacientes resistentes a determinado agente quimioterápico sejam submetidos a outro esquema terapêutico.
CONCLUSÃO: A identificação de pacientes responsivos à quimioterapia é de fundamental interesse e, apesar de passos importantes terem sido dados, o assunto merece estudos adicionais em vista de sua complexidade.

Unitermos: Neoplasias da mama; terapia neoadjuvante; quimioterapia; prognóstico; biologia molecular.


 

 

Introdução

A quimioterapia adjuvante reduz a mortalidade por câncer de mama, sendo a sua indicação realizada segundo características do paciente e do tumor. Estas incluem idade, estado menopausal, tamanho do tumor, comprometimento linfonodal, grau de diferenciação, expressão de receptores de estrógeno e HER2/neu. Um desafio a ser equacionado é que a vantagem de sobrevida associada à quimioterapia adjuvante é descrita em um grupo de pacientes, sendo avaliada em cada indivíduo particularmente, apenas como uma probabilidade. Dessa forma, devemos considerar o risco de um paciente individual sofrer toxicidade desnecessária, pois estaria curado após o procedimento cirúrgico isoladamente ou, por outro lado, não se beneficiaria da quimioterapia, sofrendo recidiva mesmo com sua utilização. Uma outra questão é se existe vantagem do uso de determinadas classes de quimioterápicos, como taxanos ou antraciclinas para cada paciente. Portanto, é altamente desejável a identificação de marcadores preditivos, com alta acurácia, do benefício da quimioterapia.

Nesse sentido, a quimioterapia neoadjuvante é uma excelente oportunidade para o estudo de biomarcadores, já que a resposta patológica completa (RPC) é um desfecho intermediário com alta correlação com sobrevida prolongada e, portanto, bom prognóstico1-3. Isso facilita a realização de estudos translacionais, pois torna-se desnecessário o acompanhamento dos pacientes por longos períodos. A quimioterapia neoadjuvante é uma opção para o tratamento de doença localmente avançada irressecável, carcinoma inflamatório da mama e também de doença em estágio inicial. Em pacientes com doença ressecável, T1-T3 e N0-2, esquemas de quimioterapia neoadjuvante, incluindo quatro ciclos de antraciclinas, associam-se a alta taxa de resposta clínica objetiva (resposta completa e parcial), que varia entre 49%-85%, mas baixa taxa de resposta patológica completa (4%-13%) e de progressão de doença (1%-3% das pacientes)1-3. O uso sequencial de antraciclinas e taxanos (paclitaxel ou docetaxel) eleva a taxa de resposta objetiva, bem como de resposta patológica completa, esta última chegando a 26%-34%, além de associar-se a menor porcentagem de pacientes com comprometimento linfonodal com relação a esquema baseado em antraciclinas2,4,5. Também, a administração concomitante de antraciclina e taxano (doxorrubicina e paclitaxel) ou taxano e não antracíclico (paclitaxel e cisplatina) induz alta taxa de resposta clínica objetiva (89%-91%) e taxa de resposta patológica completa em 14% e 24% dos casos, respectivamente6, 7.

Raros são os marcadores tumorais isolados que são preditivos de resposta patológica completa. Dentre esses, podemos citar a expressão tumoral de HER2, no caso de terapia com trastuzumabe. Observa-se que, em tumores com hiperexpressão de HER2/neu, a associação de trastuzumabe com a quimioterapia neoadjuvante se traduz em alta taxa de resposta patológica completa, isto é, 65%8. Outros marcadores estão associados à taxa de resposta patológica completa (RPC), entre eles a ausência de expressão de ER, histologia anaplásica, alto índice de proliferação e menor tamanho do tumor5. Demonstrou-se, ainda, que a RPC ao tratamento neoadjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) está correlacionada ao subtipo específico de câncer de mama e ocorre com maior frequência em tumores HER2(+) (36%) e basal-like (27%), em contraste a luminal B (15%) e luminal A (0). A taxa de resposta clínica objetiva (resposta completa e resposta parcial) também é variável de acordo com os subtipos, e em tumores ER(+) (receptor de estrógeno positivo) varia de 39% (luminal A) a 58% (luminal B), e em tumores ER(-) de 70% (HER2(+)) a 85% (basal-like)9.

Na tentativa de melhorar a acurácia dos modelos preditivos de resposta à quimioterapia neoadjuvante, foram conduzidas análises utilizando a tecnologia de cDNA microarray. A expectativa é de que esta metodologia, que permite a análise concomitante da expressão gênica global do tumor, ao contrário de exames imuno-histoquímicos convencionais, nos quais a expressão de apenas algumas proteínas pode ser analisada, traga avanços na identificação de pacientes responsivos à quimioterapia. A avaliação de assinaturas gênicas associadas à predição de resposta à quimioterapia neoadjuvante são o objeto desta revisão.

 

Métodos

Realizou-se uma busca no banco de dados eletrônico http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/, usado as palavras-chave 1- "breast cancer" AND "neoadjuvant chemotherapy" AND "gene expression profile", 2- "breast cancer" AND "neoadjuvant chemotherapy" AND "microarray" 3- "breast cancer" AND "primary chemotherapy" AND "microarray" 4- "breast cancer" AND "primary chemotherapy" AND "gene expression profile". Um total de 279 publicações foi recuperado desta busca, excluindo-se as repetições, sendo selecionadas para a exposição aquelas consideradas mais relevantes pelos autores desta revisão. Vale observar que foram recuperadas várias publicações referentes à quimioterapia, de um modo geral, que não quimioterapia neoadjuvante, as quais não foram consideradas neste artigo.

 

Resultados

O número de publicações acerca do tema abordado vem crescendo ao longo dos anos (Figura 1), chegando a mais de 50 em 2010. Os primeiros estudos são do início da década passada, e tentaram identificar padrões transcricionais preditivos de resposta a fármacos isolados (antraciclina ou taxano) ou em associações [AC; 5-fluorouracila, epirrubicina e ciclofosfamida, FEC; paclitaxel + FAC (5-fluorouracila, doxorrubicina e ciclofosfamida); gencitabina, epirrubicina e docetaxel] (Tabela 1). Foram utilizadas amostras tumorais obtidas antes do início da quimioterapia para análise da expressão gênica, utilizando-se plataformas de microarray customizadas, isto é, produzidas pelos pesquisadores. Nesses estudos, analisavam-se amostras em um grupo de treinamento, que eram utilizadas para identificar um padrão de expressão gênica. A seguir, esse padrão transcricional era testado em um segundo grupo, denominado validação para avaliar a acurácia do modelo na predição de resposta. Nesse contexto, podemos citar os trabalhos pioneiros realizados por Sotirou (2002)10, Chang (2003)11, Zembutsu (2009)12, Ayers (2004)13, Hess (2006)14 e Thuerigen (2006)15, que incluíram 10-81 pacientes em grupos treinamento e 6-51 pacientes em grupos de validação e identificaram diferentes perfis transcricionais associados à resposta, com acurácia de 78%-88%.

 

 

Na população brasileira, nosso grupo tentou identificar padrões de expressão gênica que permitissem classificar tumores de acordo com sua agressividade16 e resposta à quimioterapia neoadjuvante17. Neste último estudo, foram incluídas 44 pacientes com doença estádio clínico II/III que receberam quatro ciclos de AC. A determinação de resposta clínica seguiu os critérios RECIST18; 35 pacientes foram classificadas como responsivas e nove (sete no grupo de treinamento e duas no grupo de validação) como não responsivas. Foram identificados dez trios de transcritos que separavam as amostras com alta acurácia. Entre eles, incluíam-se PRSS11 (serina protease 11 ou protease de proteína ligante 5 de fator de crescimento insulina-símile), MTSS1 (supressor de metástase 1) e CLPTM1 (proteína transmembrana associada à fenda palatina e lábio leporino), cuja expressão agrupou corretamente todas as amostras do grupo de treinamento. Como desdobramento deste estudo, procurou-se determinar se a expressão desses trios de genes poderia ser avaliada por RT-PCR quantitativo, um método muito mais acessível, mantendo seu poder preditivo de resposta ao tratamento. Analisou-se, então, a expressão de nove genes, incluídos em cinco trios de genes classificadores de resposta, em outro grupo de amostras de 14 pacientes tratadas com quimioterapia neoadjuvante baseada em AC. A expressão de dois dos cinco trios conferiu classificação correta de 71% das amostras do grupo de validação biológica19 (Tabela 1), indicando que esses transcritos estão associados à resposta à quimioterapia.

Outros autores incluíram pacientes com características específicas, como por exemplo, Bertucci et al. (2004)20, que determinaram um padrão transcricional associado à resposta patológica completa à doxorrubicina em pacientes com carcinoma inflamatório. Observou-se maior expressão de CDKN1B (p27), um inibidor da progressão do ciclo celular, em tumores com resposta patológica completa, bem como de genes que codificam quimiocinas, citocinas e receptores de citocinas, como CSF1R, CCL2, CCL3, MMP9, sugerindo papel para o sistema imune do hospedeiro na erradicação do tumor após a quimioterapia20.

Nos casos anteriores, a preocupação foi a identificação de uma assinatura preditiva de resposta a um esquema de quimioterapia específico. Uma outra abordagem investigativa foi avaliar se os perfis de resposta seriam específicos ou compartilhados por diferentes esquemas de quimioterapia. Com esta finalidade, Hannemann et al. (2005)21 tentaram classificar o perfil gênico de 31 amostras tumorais de pacientes tratadas com AC ou AD (doxorrubicina e docetaxel); entretanto, não obtiveram sucesso. Seguindo esta hipótese, mas agora em subgrupo específico de tumores, isto é ER(-) (que, acredita-se, apresentem maior taxa de RPC que tumores ER(+)), Bonnefoi et al. (2007)22 tentaram estabelecer uma assinatura gênica preditiva de RPC à quimioterapia neoadjuvante consistindo de seis FEC ou TET (três ciclos de docetaxel seguidos por três ciclos epirrubicina + docetaxel). Foram estudadas 125 amostras, que foram hibridizadas em microarrays Affymetrix X3P. A análise baseou-se na combinação do perfil de sensibilidade in vitro de culturas de células a um fármaco específico, dados estes previamente publicados23. A assinatura preditiva mostrou acurácia para predição de resposta de 79% e 80% para os grupos FEC e TET, respectivamente. Entretanto, estudo semelhante realizado por outro grupo, levando em conta a mesma hipótese e utilizando painel de genes identificados por sua correlação com sensibilidade de linhagens de câncer de mama a quatro quimioterápicos isoladamente, não reproduziu os resultados de predição de resposta de pacientes tratados com a associação desses fármacos (paclitaxel seguido de FAC)24.

Trabalhos mais recentes publicados em 2009-2011 utilizam plataformas de microarrays comerciais, como Mammaprint, Affymetrix HG-U133A, para análise da expressão gênica. A partir de resultados obtidos de modo mais homogêneo e depositados em bancos públicos, estudos foram gerados com análise bioinformática de um número maior de amostras presentes nos bancos de dados. Em geral, abordam-se vias que podem estar envolvidas em mecanismos associados ao processo de proliferação, reparo de DNA, resistência à quimioterapia, entre outros.

Em um desses estudos, Bianchini et al. (2010)25 avaliaram o perfil da expressão de quinases associadas à mitose e observaram que um alto escore estava associado à maior probabilidade de RPC em tumores ER (+), mas, também, a pior prognóstico. É interessante observar que esse perfil, ao contrário do esperado, não relaciona a resposta patológica completa a bom prognóstico.

Valendo-se desse estratagema de análise de banco de dados, in silico, Rodriguez et al. (2010)26 analisaram o perfil de tumores triplo negativo com relação ao padrão de expressão de genes de reparo de DNA associados à mutação de BRCA1. Nesse caso, foram incluídas pacientes tratadas com vários esquemas de quimioterapia (FEC, AC, TET) e um padrão defeituoso de expressão desse painel de genes de reparo associou-se a resposta à doxorrubicina e resitência a taxanos. Ainda em análise in silico, Iwamoto et al. (2010)27, a partir da análise da expressão coordenada de conjuntos de genes, sugeriram que perfil associado à proliferação celular correlaciona-se resposta à quimioterapia em tumores ER(+) , mas não nos ER(-). Além disso, Farmer et al. (2009)28 demonstraram que a expressão de genes estromais associam-se à resistência de tumores ER(-) ao tratamento neoadjuvante com dois esquemas contendo antraciclinas diferentes, FEC e T-FAC. É interessante observar que essa assinatura estromal não predisse sobrevida livre de recidiva em pacientes que não receberam quimioterapia, indicando que não seja fator prognóstico e sim fator preditivo de resposta ao tratamento28.

Outro ataque experimental envolveu a análise de perfis já consagrados por sua relação com prognóstico da doença. Estudos, como o de Straver et al. (2010)29, testaram a hipótese de que a assinatura prognóstica de 70 genes "Mammaprint" seria também preditiva de resposta à quimioterapia. Para isto, foram incluídas 166 pacientes tratadas com quimioterapia neoadjuvante (vários esquemas), das quais 86% e 14% foram classificadas como de mau e bom prognóstico, respectivamente. Nenhuma paciente com assinatura de bom prognóstico (0/23) apresentou RPC, em contraste com 29/144 pacientes com mau prognóstico. Logo, a assinatura Mammaprint parece ser preditiva de benefício da quimioterapia.29

Já Ronde et al. (2010)30 analisaram se o perfil transcricional poderia trazer contribuição adicional em predição de resposta à quimioterapia nos subtipos histológicos definidos por imuno-histoquímica (tumores triplo negativos; HER2(+); luminais (ER(+)/HER2(-)). Nesse estudo, 195 tumores foram comparados quanto aos subtipos definidos por imuno-histoquímica e por perfil de expressão de mRNA (Basal, HER2(+), Luminal A, Luminal B e normal-símile) e testado quanto ao poder de predizer resposta completa à quimioterapia neoadjuvante. Os resultados demonstraram que tumores HER2(+), segundo exame imuno-histoquímico, podem não ser classificados como tal pelo perfil molecular e, quando isso ocorre, a taxa de resposta à quimioterapia é baixa (8%) versus 54% em tumores HER2(+), segundo análise de perfil gênico.

 

Discussão

Observamos que o assunto "Perfil transcricional e resposta à quimioterapia neoadjuvante em câncer de mama" é motivo de crescente interesse, em vista do número de trabalhos que vêm sendo produzidos; entretanto, inúmeras questões permanecem.

Alguns perfis de expressão gênica preditivos de resposta à quimioterapia neoadjuvante foram identificados, os quais podem contribuir para a melhor compreensão dos mecanismos envolvidos na resistência ao tratamento. Contudo, estes perfis transcricionais são heterogêneos e provavelmente refletem a complexidade biológica da resposta à quimioterapia. Resta saber se os diferentes painéis são superponíveis e identificam os mesmos tumores com relação à resposta ao tratamento, e se padrões mais homogêneos existem em outros níveis de regulação transcricional e traducional. Vale lembrar que a assinatura gênica tumoral está fortemente associada ao prognóstico da doença,31,32 e a maioria dos perfis de expressão gênica preditivos de resposta à quimioterapia neoadjuvante já descritos está baseada em resposta patológica completa, logo, parcialmente associada ao prognóstico. Apesar disso, estudos recentes indicam que a assinatura transcricional preditiva de PRC pode não estar relacionada ao bom prognóstico da doença25, 28, 29.

Por outro lado, alguns autores utilizaram como desfecho a reposta clínica ao tratamento11,17,28. Como neste caso considera-se resposta objetiva versus não resposta (doença estável e progressão de doença), determina-se um painel preditivo de resistência ao esquema quimioterápico em questão. Essa questão também é fundamental, pois pode contribuir para individualizar o esquema de tratamento, permitindo que pacientes resistentes a determinado agente quimioterápico sejam submetidos a outro esquema terapêutico.

A resistência aos quimioterápicos parece complexa. Alguns mecanismos de resistência podem ser comuns a vários fármacos, como a expressão de genes MDR1 e MRP, que codificam glicoproteína de membrana, que provoca extrusão do fármaco. Outros exemplos são alterações do maquinário da apoptose, por hiperexpressão de BCL2, menor expressão de BAX, mutação de TP53, expressão do oncogene H-RAS, expressão de MDM2. Além disso, o próprio medicamento, ao interagir com o DNA, pode provocar mutações adicionais. Para estudar resistência tumoral intrínseca e adquirida em câncer de mama, utilizamos a estratégia de avaliar a expressão gênica diferencial entre amostras de pacientes resistentes ao tratamento (doença estável e progressão de doença) e amostras residuais consideradas inicialmente responsivas (resposta parcial). Nesse caso, observamos que vias reguladas são de JNK e apoptose, as quais podem contribuir para o processo de resistência, e que maior expressão de CTGF e DUSP1 em amostras residuais pode refletir a resistência a ciclos adicionais de AC33.

 

Conclusão

Em suma, a identificação de pacientes responsivos à quimioterapia é de fundamental interesse e, apesar de passos importantes terem sido dados, o assunto merece estudos adicionais em vista de sua complexidade.

 

Referências

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Correspondência para:
Maria Aparecida Azevedo Koike Folgueira
Avenida Dr. Arnaldo, 455, sala 4112
São Paulo - SP CEP: 01246-903
Tel: (11) 3061-7165; Fax: (11) 3081-6580
makoike@lim24.fm.usp.br

Artigo recebido: 04/06/2010
Aceito para publicação: 02/03/2011
Conflito de interesse: Não há.

 

 

Trabalho realizado na Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Departamento de Radiologia, Disciplina de Oncologia, São Paulo, SP

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