Eficácia da associação de dexametasona à antibioticoterapia em pacientes pediátricos com meningite bacteriana

Resumos

OBJECTIVE: To evaluate the efficacy of the association of corticosteroids and the standard treatment of bacterial meningitis in pediatric patients. METHODS: A systematic review of the literature was conducted through the MEDLINE database. Only randomized controlled trials comparing dexamethasone with placebo in the treatment of pediatric patients with bacterial meningitis were included. RESULTS: Eight articles met the inclusion criteria and were selected for analysis. There were no difference in mortality (p = 0.86), and incidence of neurological (p = 0.41) and auditory (p = 0.48) sequelae between the groups. CONCLUSION: There are no benefits in associating corticosteroids with the standard treatment of bacterial meningitis in pediatric patients.

bacterial meningitis; dexamethasone; mortality

ARTIGO ORIGINAL

Eficácia da associação de dexametasona à antibioticoterapia em pacientes pediátricos com meningite bacteriana

Wanderley Marques Bernardo^I; Felipe Toyama Aires^II; Fernando Pereira de Sá^III

^IDoutor em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; Coordenador do Projeto Diretrizes ABM/CFM; Professor de Medicina Baseada em Evidências, Faculdade de Medicina de Santos, Centro Universitário Lusíada (UNILUS), Santos, SP, Brasil

^IIAluno do Curso de Graduação em Medicina,UNILUS, Santos, SP, Brasil

^IIIEspecialista pela Sociedade Brasileira de Pediatria; Professor de Clínica Pediátrica, UNILUS, Santos, SP, Brasil

^{Correspondência para}

RESUMO

OBJETIVO: Avaliar a eficácia da associação de corticoide ao tratamento padrão da meningite bacteriana em pacientes pediátricos.

MÉTODOS: Realizou-se revisão sistemática da literatura através da base de dados MEDLINE. Foram incluídos apenas ensaios clínicos controlados e randomizados que comparassem a dexametasona ao placebo no tratamento de pacientes pediátricos com meningite bacteriana.

RESULTADOS: Oito artigos preencheram os critérios de inclusão e foram selecionados para análise. Não houve diferença nas taxas de mortalidade (p = 0,86) ou de incidências de sequelas neurológicas (p = 0,41) e audiológicas (p = 0,48) entre os grupos.

CONCLUSÃO: Não existem benefícios na associação de corticoide ao tratamento da meningite bacteriana em pacientes pediátricos.

Unitermos: meningite bacteriana; dexametasona; mortalidade.

INTRODUÇÃO

A meningite bacteriana é importante causa de morte e deficiência neurológica permanente apesar dos avanços da terapia antimicrobiana, das técnicas diagnósticas e da melhora dos cuidados gerais. A fisiopatologia da lesão neurológica na meningite se correlaciona com a gravidade da inflamação no líquido cefalorraquidiano (LCR), que pode ser atenuada com o uso de corticosteroides sistêmicos.

A terapia adjuvante com dexametasona baseia-se na observação de que a resposta inflamatória do hospedeiro, especialmente após o início da administração de antibióticos, pode prevenir resultados adversos. Seu uso é controverso em pacientes maiores de dois meses e proscrito em pacientes abaixo dessa idade.

O objetivo do presente estudo é avaliar a eficácia da associação de corticoide ao tratamento padrão da meningite bacteriana em pacientes pediátricos.

MÉTODO

Empreendeu-se a revisão sistemática da literatura por meio das bases de dados MEDLINE, EMBASE e Lilacs. Utilizou-se a seguinte combinação de descritores pela interface Clinical Queries (Therapy/Narrow): meningitis AND (adrenal cortex hormones OR dexamethasone). A pesquisa foi encerrada em 8 de outubro de 2011. Os artigos foram selecionados a partir da leitura de seus respectivos títulos e resumos.

Foram incluídos apenas ensaios clínicos controlados e randomizados que comparassem a dexametasona ao placebo no tratamento de pacientes pediátricos com meningite bacteriana. Os desfechos analisados foram mortalidade e incidências de complicações neurológicas e audiológicas.

A avaliação da qualidade metodológica dos estudos incluídos foi realizada através dos critérios propostos por Jadad et al.¹. Este avalia a descrição e a adequação da randomização, a descrição e a adequação do cegamento, e a descrição de perdas de seguimento numa escala que varia de zero a cinco pontos. Apenas estudos com pontuação igual ou superior a três foram incluídos nesta revisão.

A análise univariada dos dados dicotômicos foi realizada através de tabela 2 x 2 e comparada através do teste quiquadrado (Mantel-Haenzel), adotando-se o valor de 0,05 como o nível de rejeição da hipótese de nulidade. Todos os dados foram analisados por intenção de tratamento. Também calculou-se o poder de cada estudo, considerando-se o valor mínimo de 80% como substancial. Para todos os desfechos, realizou-se metanálise dos dados obtidos.

RESULTADOS

Foram recuperados 73 artigos através da ferramenta de busca. Dez artigos preencheram os critérios de inclusão e foram selecionados para análise^2-11. Destes, dois estudos foram excluídos, pois foram classificados como Jadad < 3^5,8. Assim, esta revisão incluiu dados de oito estudos primários, totalizando 1.460 pacientes (743 no grupo dexametasona e 717 no grupo controle).

Todos os estudos descreveram de forma adequada a sequência de alocação dos pacientes, assim como a descrição de cegamento e de perdas de seguimento. Logo, receberam escore cinco de acordo com os critérios de Jadad.

As idades dos pacientes variaram entre dois meses e 16 anos de idade. Os esquemas antibióticos utilizados foram cefotaxima 200 mg/kg/dia², ampicilina 200 mg/kg/dia + sulbactam 100 mg/kg/dia⁶, ampicilina 300 mg/kg/dia + cloranfenicol 100 mg/kg/dia⁷, penicilina benzatina 200.000 UI/kg/dia + cloranfenicol 100 mg/kg/dia⁹, ceftriaxona 80-100 mg/kg/dia^3,4,10,11. A posologia da dexametasona variou entre 0,6-0,8 mg/kg/dia por 2-4 dias.

O diagnóstico foi confirmado por meio de cultura no LCR em todos os ensaios. Sobre os agentes etiológicos, 180 casos (12%) foram causados por Neisseria meningitidis, 429 casos (29%) por Streptococcus pneumoniae, 535 casos (37%) por Haemophilus influenzae tipo B, em 239 casos (16%) não houve agentes isolados e 77 casos (5%) foram causados por outros micro-organismos.

MORTALIDADE

A taxa de mortalidade no grupo de estudo foi de 18,0% (134 de 743 pacientes) enquanto no grupo controle foi de 17,6% (126 de 717 pacientes). Não houve diferença estatística entre os grupos (p = 0,86; I² = 0%; Figura 1).

SEQUELA NEUROLÓGICA

A incidência de sequela neurológica no grupo intervenção foi de 16,8% (104 de 618 pacientes) enquanto no grupo controle foi de 18,5% (110 de 595 pacientes). Não houve diferença estatística entre os grupos (p = 0,41; I² = 18%; Figura 2).

SEQUELA AUDIOlÓGICA

A incidência de sequela audiológica no grupo intervenção foi de 28,2% (174 de 618 pacientes) enquanto no grupo controle foi de 29,9% (178 de 595 pacientes). Não houve diferença estatística entre os grupos (p = 0,48; I² = 45%; Figura 3).

PODER (ERRO TIPO II)

Nenhum dos estudos primários incluídos nesta revisão teve poder acima de 80% e, portanto, nenhum foi capaz de evidenciar diferença entre os grupos analisados.

DISCUSSÃO

Os corticoides têm sido usados, em larga escala, em pacientes pediátricos com meningite bacteriana, mas a literatura sobre o real benefício dessas drogas na redução de mortalidade e, principalmente, de sequelas neurológica e audiológica é conflitante.

A justificativa para o emprego de corticoides centra-se na inibição de citocinas e de inflamação no líquido cefalorraquidiano, e no fato de que, quando administrados 15-20 minutos antes de antimicrobianos, os corticoides podem inibir a resposta inflamatória após a lise bacteriana por essas drogas. Entretanto, estudos experimentais in vitro demonstraram que os corticoides podem ser tóxicos para as culturas em neurônios corticais e hipocampais. Em animais, os neurônios estriatais e hipocampais são particularmente vulneráveis à dexametasona. A corticoterapia aumenta a apoptose hipocampal e também o déficit de aprendizado¹².

Vários estudos publicados nos últimos anos têm avaliado o beneficio da administração de dexametasona em doentes com meningite bacteriana, porém o uso adjunto de esteroides permanece controverso. Duas metanálises de estudos controlados com placebo chegaram a conclusões diferentes. Havens et al.¹³ mostraram que a dexametasona não reduziu a mortalidade nem as anormalidades neurológicas na alta hospitalar ou no seguimento tardio, enquanto Geiman e Smith¹⁴ concluíram que a dexametasona não reduz a mortalidade, mas diminui as sequelas neurológicas e a perda auditiva bilateral até seis semanas após a alta. A diferença de sequelas neurológicas nos grupos tratados com dexametasona foi mantida seis meses após a alta.

Algumas explicações para os resultados díspares são abordadas na literatura e incluem: (i) diferentes populações de pacientes; (ii) vários esquemas antibióticos; (iii) falta de padronização dos testes diagnósticos para avaliar a perda auditiva em lactentes; (iv) duração da doença e do tratamento antimicrobiano antes da admissão.

Nenhum dos estudos incluídos teve poder suficiente para detectar uma diferença significativa na mortalidade e na morbidade entre os pacientes tratados com dexametasona em associação e aqueles tratados com placebo. Esses dados devem ser considerados pelos pediatras, intensivistas, neurologistas e todos os que atendem pacientes com meningite na tomada de decisão da prescrição ou não de corticoides.

CONCLUSÃO

A partir dos resultados desta revisão, pode-se inferir que não existem benefícios na associação de corticoides ao tratamento da meningite bacteriana em pacientes pediátricos.

Artigo recebido: 10/10/2011

Aceito para publicação: 20/01/2012

Conflito de interesse: Não há.

Trabalho realizado no Núcleo Acadêmico de Estudos e Pesquisas em Medicina Baseada em Evidências da Faculdade de Medicina de Santos, Centro Universitário Lusíada (UNILUS), Santos, SP, Brasil

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  21 Jun 2012
• Data do Fascículo
  Jun 2012

Histórico

• Recebido
  10 Out 2011
• Aceito
  20 Jan 2012