Polimorfismos genéticos e endometriose: a contribuição dos genes que regulam a função vascular e o remodelamento de tecidos

Resumos

Endometriosis is a benign gynecological disease characterized by the presence and growth of endometrial cells outside the uterus. Genetic, endocrine, immunological, and environmental factors have been suggested in its pathogenesis. A great number of studies have related genetic polymorphisms as a factor that contributes to the development of endometriosis. This review presents a detailed description of the contribution of genetic polymorphisms in genes that regulate vascular function and tissue remodeling in endometriosis (alpha 2-HS glycoprotein [AHSG], epidermal growth factor receptor [EGFR], vascular endothelial growth factor [VEGF], endostatin, plasminogen activator inhibitor 1 [PAI-1], angiotensin I-converting enzyme [ACE], and matrix metalloproteinases [MMPs]). Some polymorphisms of the VEGF (-460 C/T, +405 G/C, +936 C/T), PAI, MMP-1, 2, and 3 genes were widely studied, while polymorphisms of the AHSG, EGF, endostatin, and VEGF (-1154 G/A, -2578 A/C) genes were not. In this latter case, additional studies are required to confirm the findings of the few studies that have analyzed these single nucleotide polymorphisms (SNPs). Additionally, studies that found a positive or negative association of SNP with endometriosis emphasize the relevance of studies with a large number of control cases to confirm their findings. The haplotype analysis was performed only for the VEGF (-460, +405, -1154 and -2578), ACE (-240/2350) and MMP-1, 2, 3, and 9 genes, and in most of them, there was no association with endometriosis. Of the eight works that analyzed haplotypes of the VEGF gene, five did not associate them with endometriosis. Haplotypes of ACE and MMP-2 genes were not associated with endometriosis, while those of MMP-1, 3, and 9 genes were related to a high risk for the disease.

Endometriosis; genetic polymorphisms; vascular endothelial growth factor; matrix metalloproteinases; plasminogen activator inhibitors; peptidyl dipeptidase A

ARTIGO DE REVISÃO

Polimorfismos genéticos e endometriose: a contribuição dos genes que regulam a função vascular e o remodelamento de tecidos

Alessandra Bernadete Trovó de Marqui

Doutorado em Genética, Professora Adjunta da Disciplina de Genética da Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, MG, Brasil

^{Correspondência para}

RESUMO

A endometriose é uma doença ginecológica benigna caracterizada pela presença e crescimento de células endometriais fora do útero. Fatores genéticos, endócrinos, imunológicos e ambientais têm sido sugeridos em sua patogênese. Um grande número de estudos tem relacionado polimorfismos genéticos como um fator que contribui para o desenvolvimento da endometriose. Nesta revisão, apresentamos uma descrição detalhada da contribuição de polimorfismos genéticos nos genes que regulam a função vascular e o remodelamento do tecido em endometriose (AHSG, EGFR, EGF, VEGF, endostatina, PAI-1, ACE e MMPs). Alguns polimorfismos dos genes VEGF (-460 C/T, +405 G/C, +936 C/T), PAI, MMP-1, 2 e 3 foram amplamente estudados, enquanto outros dos genes AHSG, EGF, endostatina e VEGF (-1154 G/A, -2578 A/C), não. Nesse último caso, estudos adicionais tornam-se necessários para confirmar os achados encontrados pelos poucos trabalhos que analisaram esses polimorfismos de único nucleotídeo (SNP). Além disso, os estudos que encontraram associação positiva ou negativa do SNP com endometriose enfatizam a importância de estudos com grande número de casos-controles para confirmar os achados por eles publicados. A análise por haplótipo foi realizada apenas para os genes VEGF (-460, +405, -1154 e -2578), ACE (-240/2350) e MMP-1, 2, 3 e 9, e, na maioria deles, não houve associação com endometriose. Dos oito trabalhos que analisaram haplótipos do gene VEGF, cinco deles não os associaram à endometriose. Os haplótipos dos genes ACE e MMP-2 não foram associados à endometriose, enquanto aqueles dos genes MMP-1, 3 e 9 foram relacionados a risco elevado da doença.

Unitermos: Endometriose; polimorfismos genéticos; fator de crescimento endotelial vascular; metaloproteinases da matriz; inativadores de plasminogênio; peptidil dipeptidase A.

INTRODUÇÃO

A endometriose é uma condição ginecológica complexa, caracterizada por tecido endometrial em sítios extrauterinos. Os principais sintomas clínicos incluem dismenorreia, dor pélvica crônica, dispareunia de profundidade, infertilidade e sintomas intestinais e urinários cíclicos, como dor ou sangramento ao evacuar/urinar durante o período menstrual^1,2. Pesquisa realizada por Bellelis et al.³ mostrou que a principal queixa relatada pelas pacientes com endometriose foi dismenorreia, com prevalência de 62,2%. Entretanto, quando todos os sintomas relatados foram considerados, a dor pélvica crônica foi o sintoma mais prevalente, seguido pela dispareunia de profundidade, sendo referidos por 56,8% e 54,7% das pacientes, respectivamente. A infertilidade foi referida por 39,8% das 892 pacientes. Um estudo com o objetivo de conhecer as práticas dos ginecologistas brasileiros em relação ao diagnóstico da endometriose mostrou que ocorre uma suspeita precoce de endometriose por parte do médico quando a paciente se queixa de infertilidade, dismenorreia ou dor pélvica crônica⁴. Um achado interessante deste estudo mostrou que o tempo até a indicação de um procedimento diagnóstico foi menor para médicos que participaram de congressos e aulas sobre endoscopia ginecológica e endometriose, evidenciando assim que ginecologistas mais informados suspeitam da doença mais precocemente⁴.

A endometriose exibe similaridade com o câncer uma vez que os implantes de células endometriais requerem neovascularização para se estabelecerem, crescerem e invadirem tecidos. Além disso, as teorias etiopatogênicas da endometriose envolvem fatores de crescimento e citocinas associados à regulação da multiplicação celular e a neoangiogênese que podem atuar na carcinogênese. Estima-se que 1% dos casos de endometriose esteja relacionado com câncer e para alguns tipos de endometriose o seu caráter benigno tem sido questionável^5,6.

Apesar do diagnóstico definitivo da endometriose necessitar de uma intervenção cirúrgica, denominada videolaparoscopia, diversos achados nos exames físico, de imagem e laboratoriais já podem predizer, com alto grau de confiabilidade, que a paciente apresenta essa doença. Durante esse procedimento cirúrgico é possível a visualização das lesões sugestivas da doença e a obtenção de amostra tecidual para análise anatomopatológica e confirmação do diagnóstico da endometriose⁷. A classificação utilizada para endometriose é a da American Society of Reproductive Medicine (ASRM), revisada em 1996, que gradua essa doença em mínima (estágio I), leve (estágio II), moderada (estágio III) ou severa (estágio IV)⁸. Atualmente, os tratamentos mais difundidos são a cirurgia, a terapia de supressão ovariana ou a associação de ambas^5,7.

A causa da endometriose permanece desconhecida. Entretanto, há evidências de fatores imunológicos^9,10, ambientais¹¹ e genéticos^12-14 envolvidos na sua patogênese.

Em relação à resposta imune, destaca-se o papel das citocinas no desenvolvimento da endometriose¹⁵ e níveis elevados de diversas delas foram encontrados em pacientes com endometriose^16-18. O mesmo grupo de pesquisadores^16,18, em trabalhos independentes, avaliou os níveis de citocinas envolvidas nos padrões de resposta imune Th1 [interleucina (IL)-2, fator de necrose tumoral (TNF)-alfa e interferon (IFN)-gama] e Th2 (IL-4 e IL-10) em pacientes com endometriose (n = 65) e naquelas sem a doença (n = 33). Podgaec et al.¹⁶ observaram elevação nos níveis de IFN-gama e IL-10 nas pacientes com endometriose, evidenciando coexistência de ambas as respostas. No entanto, ao se considerar a razão entre os níveis de citocinas e essas respostas houve predomínio de IL-4 e IL-10, refletindo assim uma possível mudança para o componente de resposta imune Th2. No estudo posterior¹⁸, os níveis das citocinas foram associados aos sintomas clínicos da endometriose. Pacientes com endometriose que apresentavam dispareunia de profundidade e infertilidade exibiram níveis elevados de TNF-alfa e IL-2, respectivamente. Essas citocinas são relativas à resposta imune Th1 e quase 70% das pacientes que apresentaram esses resultados exibiram endometriose profunda. Os autores concluem que, quando dados clínicos específicos associam-se a uma produção elevada de certas citocinas, ocorre um padrão de resposta Th1 que pode estar associado à endometriose profunda. Indução de resposta imune Th1 também foi relatada por Fairbanks et al.¹⁷, que mostraram níveis elevados de IL-12 em pacientes com endometriose severa.

A contribuição de fatores ambientais no desenvolvimento da endometriose foi revisada por Bellelis et al.¹¹ que relacionaram a influência desses e da dieta na gênese dessa doença. Os autores concluem que o mecanismo pelo qual a dioxina e seus símiles (2,3,7,8-tetraclorodibenzo- p-dioxina/TCDD e bifenilos policlorados/PCBs) atuam na alteração da fisiologia endometrial é incerta e especulativa. Ainda afirmam que não há evidências suficientes quanto à utilização de dietas como fatores preventivos ou mesmo adjuvantes no tratamento da endometriose.

A base genética e hereditária da endometriose foi evidenciada no estudo de Bellelis et al.3 na qual aproximadamente 5,3% das pacientes relataram antecedentes familiares de primeiro grau com história de endometriose. A agregação familial, uma alta taxa de concordância em gêmeos monozigóticos e um risco de 4-7% para parentes em 1º grau suportam uma contribuição de fatores genéticos para a patogênese desta doença¹⁴. Neste contexto, a identificação de variantes genéticos ou polimorfismos de único nucleotídeo (SNPs), responsáveis pela suscetibilidade à endometriose, tem sido alvo de investigação nos últimos anos^19-21. Foram propostas classificações distintas para os genes candidatos à endometriose (Quadro 1).

Na presente revisão bibliográfica, nós apresentamos uma descrição detalhada da contribuição de polimorfismos genéticos nos genes que regulam a função vascular e o remodelamento de tecidos para a patogênese da endometriose. Os genes que pertencem a essa categoria incluem: glicoproteína α

2-HS (AHSG), o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), endostatina, inibidor 1 do ativador de plasminógeno (PAI-1), enzima conversora da angiotensina I (ACE) e metaloproteinases de matriz (MMPs).

Para isso, foi realizada uma pesquisa bibliográfica no PubMed, sem limite de período, usando os seguintes termos (n = número de artigos encontrados na busca eletrônica):

1. endometriosis and AHSG polymorphisms (n = 1);

2. endometriosis and EGFR polymorphisms (n = 2);

3. endometriosis and VEGF polymorphisms (n = 19, sendo 14 artigos selecionados para leitura);

4. endometriosis and endostatin polymorphisms (n = 1);

5. endometriosis and PAI-1 polymorphisms (n = 6, sendo quatro artigos selecionados para leitura);

6. endometriosis and ACE polymorphisms (n = 4);

7. endometriosis and MMPs polymorphisms (n = 11, sendo nove artigos selecionados para leitura).

A seleção dos artigos foi baseada nos títulos ou resumos e foram analisados os textos completos ou resumos daqueles relacionados ao assunto. Um total de 35 publicações sobre polimorfismos nesses genes foram incluídos nessa revisão. A Tabela 1 apresenta uma síntese dos principais resultados desses estudos.

Os artigos excluídos associavam polimorfismos nesses genes a outros tipos de doença/amostra (adenomiose, pterígio e placenta, n = 4), ou associavam endometriose a polimorfismo em outro gene (IL-10, n = 1), ou pertenciam à categoria revisão (n = 3) ou eram publicados em chinês cujo abstract não estava disponível (n = 1).

Foram também pesquisados artigos que abordavam informações gerais sobre endometriose e outros citados nas referências dos estudos obtidos do PubMed por serem considerados relevantes para essa revisão.

AHSG E ENDOMETRIOSE

A glicoproteína Schmidt α

-2 Heremans (AHSG) é uma proteína do plasma humano secretada pelo fígado. O gene AHSG é expresso no endométrio de mulheres com endometriose e tais mulheres exibiram níveis elevados de AHSG no soro e fluido peritoneal, além de anticorpos anti-AHSG^22-24.

O gene AHSG está localizado em 3q27-29²⁵, consiste em sete exons e seis introns26. Dois polimorfismos denominados AHSG1 e AHSG2 têm sido descritos, e ocorrem nos exons 6 e 7, respectivamente. O alelo 1 é caracterizado por uma substituição de citosina por timina, ou seja a trinca ACG (treonina) de posição 230 foi modificada para ATG (metionina), resultando na alteração missense p.T230M (rs4917). O alelo 2 corresponde à mudança de citosina para guanina, com a respectiva alteração missense na posição 238 da proteína de treonina (ACC) para serina (AGC), ou seja, p.T238S (rs4918)²⁷.

Considerando a possibilidade de associação desses SNPs à endometriose, Kim et al.²⁸ investigaram esses polimorfismos em 79 mulheres coreanas com endometriose e 105 mulheres sem essa doença. Eles observaram que aquelas que não carregavam o alelo AHSG2 tinham duas vezes mais risco de desenvolver endometriose do que aquelas com pelo menos uma cópia deste alelo, evidenciando assim uma associação positiva entre endometriose e polimorfismos no gene AHSG nessa população.

EGFR, VEGF, ENDOSTATINA E ENDOMETRIOSE

A endometriose exibe características similares a neoplasias, tais como invasividade e neovascularização, essa última considerada um fenômeno importante na implantação de células endometriais em sítios ectópicos. Deste modo, fatores de crescimento e outros fatores angiogênicos, tais como o VEGF e o EGFR, poderiam estar relacionados ao desenvolvimento de endometriose^29-32.

O EGFR é uma glicoproteína transmembrana que desempenha papéis importantes no controle do crescimento, diferenciação e motilidade celular. O gene EGFR está localizado em 7p12 e um polimorfismo caracterizado pela troca da base A por T na posição 2073 do exon 21 tem sido relatado33. Essa modificação altera o stop códon (TGA) por sintetizar o aminoácido cisteína (TGT). Com o objetivo de avaliar se o SNP EGFR +2073A/T poderia ser usado como um marcador de suscetibilidade à endometriose, Hsieh et al.³⁴ avaliaram 122 mulheres de Taiwan com essa patologia e 139 controles e associaram os genótipos TT e AT e o alelo T a risco elevado da doença. No entanto, estudos posteriores não associaram esse SNP à endometriose na população japonesa³⁵.

O VEGF induz a proliferação celular endotelial, migração, diferenciação e formação de capilares, que contribuem para a patogênese e progressão da endometriose. Além disso, estudos têm demonstrado níveis elevados de VEGF no fluido peritoneal, soro, expressão de RNAm e proteínas em pacientes com endometriose^36-42. Esses dados reforçam o papel do VEGF na patogênese da endometriose.

O gene VEGF está localizado em 6p21.3⁴³, consiste em oito exons e exibe splicing alternativo responsável por formar diversas proteínas. Pelo menos, 30 SNPs foram descritos nesse gene⁴⁴. Com a finalidade de determinar uma predisposição genética à endometriose, alguns estudos foram desenvolvidos para investigar polimorfismos do gene VEGF em mulheres com endometriose. Essas pesquisas foram realizadas na China^45-47, Coreia^48,49, Índia⁵⁰, Japão⁵¹, Itália52, Espanha⁵³, Turquia^54,55, Austrália56, Estônia⁵⁷ e Irã⁵⁸. Os SNPs avaliados foram -460 C/T (rs833061), +405 G/C (também conhecido como -634 G/C, rs2010963), +936 C/T (rs3025039), -1154 G/A (rs1570360) e -2578 A/C (rs699947).

O polimorfismo -460 C/T foi alvo de investigação em várias pesquisas^{45-48,50,51,53-56,58}. Apenas o estudo de Hsieh et al.⁴⁵ associou o genótipo TT e o alelo T a risco elevado de endometriose.

Em relação ao polimorfismo +405 G/C, nenhuma associação entre esse SNP e endometriose foi relatada por Ikuhashi et al.⁵¹; Zhao et al.⁵⁶; Cosin et al.⁵³ e Lamp et al.⁵⁷, mas uma associação significante foi relatada em outros seis estudos^{48,50,52,54,55,58}. Entretanto, tais pesquisas apresentaram resultados divergentes quanto aos genótipos e alelos relacionados à endometriose. Considerando o genótipo e alelo, Kim et al.48; Gentilini et al.⁵²; Attar et al.⁵⁵ e Emamifar et al.⁵⁸ associaram o +405 CC e, portanto, alelo C à endometriose; Bhanoori et al.⁵⁰ e Altinkaya et al.⁵⁴ relacionaram à doença os genótipos +405 GG e +405 GC, respectivamente. Assim, alguns trabalhos associaram o alelo C à endometriose^48,52,55,58, enquanto outros associaram o alelo G^50,54 à doença. Uma associação positiva entre endometriose e o SNP de posição 405 ficou evidente, sugerindo uma contribuição efetiva deste polimorfismo para a patogênese da endometriose. A discrepância em relação aos resultados da análise do SNP VEGF +405 G/C entre os trabalhos publicados poderia ter ocorrido graças às diferentes populações estudadas, cujas diferenças étnicas explicariam as causas destes achados divergentes.

Os trabalhos realizados por Ikushashi et al.⁵¹ e Cosin et al.⁵³ investigaram os mesmos polimorfismos (-460 C/T, +405 G/C e +936 C/T) em populações de diferentes origens étnicas. Ambos referiram uma associação positiva em relação ao alelo VEGF 936 T em mulheres com endometriose, enquanto outros autores^46,49,56,57 não confirmaram essa associação.

O polimorfismo -1154 G/A foi avaliado por Liu et al.^46,47 e Lamp et al.⁵⁷. Estudos do mesmo grupo de pesquisadores^46,47 mostraram resultados diferentes, pois o genótipo AA foi associado a risco reduzido de endometriose⁴⁶ e o GG, a risco elevado da doença⁴⁷. Alelos diferentes do SNP -2578 C/A foram associados a risco reduzido de endometriose. O alelo A deste polimorfismo foi relatado ser protetor no desenvolvimento de endometriose⁴⁶ e Lamp et al.⁵⁷ associaram o alelo C. Esse polimorfismo não foi associado à endometriose em pesquisa realizada por Zhao et al.⁵⁶.

Os trabalhos de Zhao et al.⁵⁶, que avaliaram os SNPs VEGF -460 C/T, +405 G/C, -2578 A/C e +936 C/T, esse último polimorfismo também investigado por Kim et al.⁴⁹, foram os únicos a não associarem os SNPs estudados à endometriose. Apesar dos resultados um pouco divergentes em relação a alguns SNPs, nos trabalhos acima referidos pelo menos um polimorfismo foi associado à endometriose.

O polimorfismo 4349 G/A do gene da endostatina foi avaliado por Kim et al.⁴⁹. A endostatina é um fator antiangiogênico endógeno específico derivado da proteólise do colágeno tipo XVIII e induz inibição de proliferação de células endoteliais, migração e apoptose. Estudos demonstraram o papel da endostatina em lesões endometrióticas em modelos animais^59,60. Esse SNP não foi relacionado à endometriose, mas o nível de endostatina no soro foi correlacionado negativamente com o desenvolvimento dessa doença⁴⁹.

Além da análise individual por SNP do gene VEGF, alguns estudos realizaram a investigação por haplótipos. O haplótipo -460/+405 não foi associado à endometriose na pesquisa realizada por Kim et al.⁴⁸; Ikushashi et al.⁵¹ e Cosin et al.⁵³. O haplótipo -460T/+405C exibiu uma frequência mais baixa em mulheres com endometriose⁵⁰ e em outro estudo foi associado a risco elevado dessa doença55. Outros haplótipos não relacionados à endometriose foram -2578/-460/+40556 e -2578/-1154/+40557. Os haplótipos -460C/-1154A/-2578A, -460T/-1154A/-2578A, -460T/- -1154A/-2578C foram associados a risco reduzido de endometriose, enquanto o -460C/-1154A/-2578C, a risco elevado da doença⁴⁶. Deste modo, dos 14 trabalhos que avaliaram o gene VEGF, apenas oito deles fizeram análise por haplótipo, com resultado de associação positiva com endometriose para apenas três estudos.

PAI-1 E ENDOMETRIOSE

O sistema ativante de plasminógeno inclui os ativadores de plasminógeno e seus inibidores e estão envolvidos em degradação e remodelamento de tecido sob condições normais e patológicas. Dois inibidores do ativador de plasminógeno (PAI), denominados PAI-1 e PAI-2 regulam o sistema ativante de plasminógeno^61,62. O principal PAI é o PAI-1, também conhecido como PAI de células endoteliais, que também desempenha um importante papel na transdução de sinal, aderência e migração celular63.

O gene PAI-1, cujo símbolo oficial é SERPINE I, está localizado em 7q21.3-q22 e contém nove exons. Um polimorfismo inserção/deleção de guanina (G) na região promotora do gene PAI-1 na posição -675, denominado 4G/5G, têm sido descrito e está envolvido na regulação da síntese deste inibidor. Estudos in vitro mostraram que o alelo 4G está associado à expressão gênica aumentada desde que ele se liga a uma proteína ativadora enquanto o alelo 5G contém um sítio de ligação adicional para a proteína de ligação ao DNA atuando como um repressor transcricional^64-66.

Quatro estudos têm sido conduzidos em mulheres com endometriose originárias do Canadá⁶⁷, Espanha68, Itália69 e Brasil70. Uma associação positiva entre o SNP PAI-1 4G/5G foi relatada por Bedaiwy et al.⁶⁷ e Gonçalves-Filho et al.70. De acordo com Bedaiwy et al.⁶⁷, pacientes com genótipos 4G/5G e 4G/4G têm, respectivamente, 38 e 441 vezes mais chances a ter endometriose do que aquelas com genótipo 5G/5G. Nesse estudo, foram avaliadas 118 mulheres (75 com endometriose e 43 controles) e a frequência do alelo 4G foi significativamente mais alta naquelas com endometriose. Entretanto, esses achados não foram replicados em dois estudos envolvendo um grande número de pacientes e controles, um deles com 389 mulheres, sendo 170 com endometriose e 219 controles⁶⁸, e o outro com 204 mulheres com endometriose e 164 do grupo controle69. Portanto, de acordo com os estudos de Ramon et al.⁶⁸ e Gentilini et al.⁶⁹, a predisposição à endometriose não envolveu o polimorfismo PAI-1 4G/5G.

ACE E ENDOMETRIOSE

A enzima conversora da angiotensina I (ACE) catalisa a conversão de angiotensina I a angiotensina II, um potente vasoconstritor. Assim, a atividade ACE está associada à angiogênese, a qual desempenha um papel-chave na patogênese da endometriose. A presença de receptores de angiotensina tem sido demonstrada no tecido endometrial. A angiotensina II em células do estroma endometrial foi mediada via receptores da angiotensina I⁷¹ e poderia aumentar a concentração de cálcio intracelular por interação com receptor de angiotensina em células do estroma endometrial⁷². Esses achados sugerem uma contribuição da ACE para o desenvolvimento da endometriose e do endométrio.

O gene ACE está localizado em 17q23.3; três SNPs foram investigados para verificar associação com endometriose: -240 A/T (região promotora - rs4291), 2350 A/G (alteração no exon 17, Thr776Thr - rs4343) e uma inserção/deleção (I/D) de uma sequência Alu (287 pb) no intron 16.

Hsieh et al.⁷³ e Lamp et al.⁵⁷ investigaram os polimorfismos de posição 240 e 2350 e encontraram resultados discordantes. Hsieh et al. em 2005⁷³ avaliaram 150 mulheres com endometriose e 159 mulheres-controles de Taiwan/ China. Eles observaram que os genótipos e alelos relacionados ao ACE 2350G (heterozigoto AG, homozigoto GG e alelo G) e ACE -240T (heterozigoto AT, homozigoto TT e alelo T) foram associados com elevada suscetibilidade à endometriose nessa população. Entretanto, Lamp et al. em 2010⁵⁷ não identificaram qualquer associação entre esses dois SNPs e endometriose em 150 mulheres com endometriose e 199 controles da Estônia. Esses mesmos pesquisadores investigaram os haplótipos -240/2350 e não os associaram à endometriose.

Em relação ao polimorfismo no gene ACE I/D (inserção/deleção), os genótipos e alelos relacionados à ACE I foram fortemente relacionados à ocorrência de endometriose em 125 pacientes com endometriose e 128 controles⁷⁴. Entretanto, Kowalczynska et al.⁷⁵ analisaram esse mesmo SNP em 121 mulheres com e 122 sem endometriose e não o associaram à doença. Portanto, apenas estudos em populações de Taiwan/China^73,74 evidenciaram associações positivas do polimorfismo ACE de posição 2350, 240 e ACE I/D com endometriose. Quando tais polimorfismos são avaliados em populações de outra origem étnica, os resultados de associação positiva não foram confirmados^57,75.

MMPS E ENDOMETRIOSE

Metaloproteinases de matriz (MMPs) pertencem a um grande grupo de 23 proteases que regulam o remodelamento de tecidos por degradar os componentes estruturais da matriz extracelular (ECM). As MMPs também controlam funções celulares básicas (proliferação, diferenciação, motilidade e apoptose) por regular as proteínas da ECM com as quais as células interagem⁷⁶.

Altos níveis de MMPs foram encontrados em endométrio ectópico, quando comparado a endométrio eutópico em mulheres com endometriose. Portanto, a superexpressão de MMPs pode contribuir para o desenvolvimento da endometriose^77-84.

Polimorfismos genéticos localizados na região promotora dos genes MMPs poderiam aumentar os níveis de expressão gênica e estarem associados com predisposição genética a várias doenças^85-87.

Deste modo, polimorfismos nos genes MMP-188-91, MMP-291-94, MMP-388-91, MMP-791,95, MMP-994-96, MMP-1291, MMP-1391 e TIMP-292,93 foram investigados para verificar se contribuem para o desenvolvimento de endometriose.

Uma inserção/deleção (I/D) de guanina na região promotora do gene MMP1 (-1607 1G/2G) (rs112925) foi associada a risco elevado de endometriose em mulheres chinesas por Kang et al.⁸⁸ e Shan et al.⁸⁹. Ambos os estudos evidenciaram um papel do alelo 2G na patogênese da endometriose em 100 mulheres com endometriose e 150 controles. Polimorfismos nesse gene não foram associados à endometriose na população italiana⁹⁰ e francesa⁹¹.

Quatro SNPs na região promotora do gene MMP-2 têm sido descritos: -735 C/T (rs2285053), -790 T/G (rs243864), -1306 C/T (rs243865) e -1575 G/A (rs243866). O polimorfismo -735 C/T foi avaliado por Zhao et al.⁹²; Kang et al.⁹³; Saare et al.⁹⁴. Apenas no estudo de Saare et al.⁹⁴, o genótipo -735CC foi associado a risco elevado de endometriose estágio I-II. O SNP -790 T/G avaliado por Saare et al.⁹⁴; -1306 C/T por Zhao et al.⁹²; Kang et al.⁹³ e Bhorghese et al.⁹¹ e -1575 G/A analisado por Bhorghese et al.⁹¹ e Saare et al.⁹⁴ não mostraram associação significante com endometriose.

Nenhuma associação com endometriose foi relatada para os SNPs -1612 5A/6A e -1171 5A/6A do gene MMP-3^88-91.

Os haplótipos 1G/6A, 1G/5A, 2G/6A, 2G/5A referentes aos genes MMP-1 e MMP-3 foram investigados por Kang et al.⁸⁸ e Shan et al.⁸⁹ e, em ambos os estudos, o haplótipo 2G/6A foi associado a risco elevado de endometriose. Para os haplótipos -1306/-735 e -735/-790/-1575 do gene MMP- 2, nenhuma associação com endometriose foi relatada por Zhao et al.⁹²; Kang et al.⁹³ e Saare et al.⁹⁴.

Dois polimorfismos na região promotora do gene MMP-7 (-153 C/T e -181 A/G) foram investigados para verificar associação com endometriose^91,95. Apenas o alelo G do SNP -181 A/G (rs1799750) foi associado a risco elevado de endometriose e adenomiose em mulheres da China⁹⁵.

Os polimorfismos R279Q (2678G>A), P574R (4859C>G), R668Q (5546G>A) e -1562 C>T (rs3918242) do gene MMP-9 foram investigados por Han et al.⁹⁶; na análise por SNP individual não houve associação com endometriose. Entretanto, os haplótipos AC (279Q/P574), GG (R279/574R) e CA (-1562C/668Q) foram significantemente associados à endometriose. Em sua pesquisa, Han et al.⁹⁶ concluíram que a análise por haplótipo do gene MMP-9 foi mais informativa que aquela por polimorfismo estudado individualmente. Em relação ao SNP -1562 C>T, que havia sido avaliado previamente por Shan et al.⁹⁵, o resultado foi concordante com o estudo de Han et al.⁸². No entanto, em pesquisa realizada por Saare et al.⁹⁴, os genótipos -1562 TT e TC do gene MMP-9 foram associados à endometriose estágio avançado (III-IV).

O genótipo combinado MMP-12 - MMP-13 A/G-A/A dos genes MMP-12 e MMP-13 contribuiu para o desenvolvimento de endometriose superficial em mulheres francesas⁹¹.

Em relação ao SNP -418 G/C do gene TIMP-2, o genótipo -418CC foi associado a risco reduzido de endometriose nos dois estudos^92,93 e o alelo C constituiu um fator protetivo contra o desenvolvimento de endometriose em mulheres chinesas.

Com relação à análise por haplótipo, dos nove estudos dos genes MMPs, seis deles avaliaram haplótipos, sendo relatada uma associação positiva entre endometriose e os haplótipos dos genes MMP-1,3 e 9^88,89,96 e uma associação negativa para haplótipos do gene MMP-2 ^92-94.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Nessa revisão, apresentamos uma descrição detalhada da contribuição de polimorfismos genéticos nos genes que regulam a função vascular e o remodelamento de tecidos para a patogênese da endometriose. Alguns polimorfismos dos genes VEGF (-460 C/T, +405 G/C, +936 C/T), PAI, MMP-1, 2 e 3 foram amplamente estudados, enquanto outros dos genes AHSG, EGF, endostatina e VEGF (-1154 G/A, -2578 A/C), não. Nesse último caso, estudos adicionais tornam-se necessários para confirmar os achados encontrados pelos poucos trabalhos que analisaram esses SNPs. Além disso, os estudos que encontraram associação positiva ou negativa do SNP com endometriose enfatizam a importância de estudos com grande número de casoscontroles para confirmar os achados por eles publicados. A análise por haplótipo foi realizada apenas para os genes VEGF (-460, +405, -1154 e -2578), ACE (-240/2350) e MMP-1, 2, 3 e 9 e, na maioria deles, não houve associação com endometriose. Dos oito trabalhos que analisaram haplótipos do gene VEGF, cinco deles não os associaram à endometriose. Os haplótipos dos genes ACE e MMP-2 não foram associados à endometriose, enquanto aqueles dos genes MMP-1, 3 e 9 foram relacionados a risco elevado da doença. Vale ainda destacar que estudos envolvendo polimorfismos são complexos porque uma associação genética, embora válida para uma população étnica específica, pode não ser relevante para indivíduos de outra etnicidade.

Artigo recebido: 13/12/2011

Aceito para publicação: 11/05/2012

Conflito de interesse: Não há.

• 1. Giudice LC, Kao LC. Endometriosis. Lancet. 2004;364(9447):1789-99. Review.
• 2. Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med. 2009;360(3):268-79. Review.
• 3. Bellelis P, Dias JA Jr, Podgaec S, Gonzales M, Baracat EC, Abrão MS. Epidemiological and clinical aspects of pelvic endometriosis-a case series. Rev Assoc Med Bras. 2010;56(4):467-71.
• 4. Petta CA, Matos AM, Bahamondes L, Faúndes D. Current practice in the management of symptoms of endometriosis: a survey of Brazilian gynecologists. Rev Assoc Med Bras. 2007;53(6):525-9.
• 5. Baldi A, Campioni M, Signorile PG. Endometriosis: pathogenesis, diagnosis, therapy and association with cancer (review). Oncol Rep. 2008;19(4):843-6. Review.
• 6. Bassi MA, Podgaec S, Dias Júnior JA, Sobrado CW, D Amico Filho N, Abrão MS. Bowel endometriosis: a benign disease?. Rev Assoc Med Bras. 2009;55(5):611-6. Review.
• 7. Nácul AP, Spritzer PM. Current aspects on diagnosis and treatment of endometriosis. Rev Bras Ginecol Obstet. 2010;32(6):298-307. Review.
• 8. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996. Fertil Steril. 1997;67(5):817-21.
• 9. Mathur SP. Autoimmunity in endometriosis: relevance to infertility. Am J Reprod Immunol. 2000;44(2):89-95. Review.
• 10. Berkkanoglu M, Arici A. Immunology and endometriosis. Am J Reprod Immunol. 2003;50(1):48-59. Review.
• 11. Bellelis P, Podgaec S, Abrão MS. Environmental factors and endometriosis. Rev Assoc Med Bras. 2011;57(4):448-52.
• 12. Zondervan KT, Cardon LR, Kennedy SH. The genetic basis of endometriosis. Curr Opin Obstet Gynecol. 2001;13(3):309-14. Review.
• 13. Bischoff F, Simpson JL. Genetic basis of endometriosis. Ann N Y Acad Sci. 2004;1034:284-99. Review.
• 14. Simpson JL, Bischoff FZ, Kamat A, Buster JE, Carson SA. Genetics of endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Am. 2003;30(1):21-40. Review.
• 15. Harada T, Iwabe T, Terakawa N. Role of cytokines in endometriosis. Fertil Steril. 2001;76(1):1-10. Review.
• 16. Podgaec S, Abrao MS, Dias Jr JA, Rizzo LV, Oliveira RM, Baracat EC. Endometriosis: an inflammatory disease with a Th2 immune response component. Hum Reprod. 2007;22(5):1373-9.
• 17. Fairbanks F, Abrão MS, Podgaec S, Dias Jr JA, de Oliveira RM, Rizzo LV. Interleukin- 12 but not interleukin-18 is associated with severe endometriosis. Fertil Steril. 2009;91(2):320-4.
• 18. Podgaec S, Dias Junior JA, Chapron C, Oliveira RM, Baracat EC, Abrão MS. Th1 and Th2 ummune responses related to pelvic endometriosis. Rev Assoc Med Bras. 2010;56(1):92-8.
• 19. Falconer H, D'Hooghe T, Fried G. Endometriosis and genetic polymorphisms. Obstet Gynecol Surv. 2007;62(9):616-28. Review.
• 20. Montgomery GW, Nyholt DR, Zhao ZZ, Treloar SA, Painter JN, Missmer SA et al. The search for genes contributing to endometriosis risk. Hum Reprod Update. 2008;14(5):447-57. Review.
• 21. Tempfer CB, Simoni M, Destenaves B, Fauser BC. Functional genetic polymorphisms and female reproductive disorders: part II--endometriosis. Hum Reprod Update. 2009;15(1):97-118. Review.
• 22. Pillai S, Zhou GX, Arnaud P, Jiang H, Butler WJ, Zhang H. Antibodies to endometrial transferrin and alpha 2-Heremans Schmidt (HS) glycoprotein in patients with endometriosis. Am J Reprod Immunol. 1996;35(5):483-94.
• 23. Mathur SP, Holt VL, Lee JH, Jiang H, Rust PF. Levels of antibodies to transferrin and alpha 2-HS glycoprotein in women with and without endometriosis. Am J Reprod Immunol. 1998;40(2):69-73.
• 24. Mathur SP, Lee JH, Jiang H, Arnaud P, Rust PF. Levels of transferring and alpha2-HS glycoprotein in women with and without endometriosis. Autoimmunity. 1999;29(2):121-7.
• 25. Magnuson VL, McCombs JL, Lee CC, Yang F, Bowman BH, McGill JR. Human alpha 2-HS-glycoprotein localized to 3q27-q29 by in situ hybridization. Cytogenet Cell Genet.1988;47(1-2):72-4.
• 26. Osawa M, Umetsu K, Sato M, Ohki T, Yukawa N, Suzuki T et al. Structure of the gene encoding human alpha 2-HS glycoprotein (AHSG). Gene. 1997;196(1-2):121-5.
• 27. Osawa M, Umetsu K, Ohki T, Nagasawa T, Suzuki T, Takeichi S. Molecular evidence for human alpha 2-HS glycoprotein (AHSG) polymorphism. Hum Genet. 1997;99(1):18-21.
• 28. Kim JG, Kim H, Ku SY, Kim SH, Choi YM, Moon SY. Association between human alpha 2-Heremans Schmidt glycoprotein (AHSG) polymorphism and endometriosis in Korean women. Fertil Steril. 2004;82(6):1497-500.
• 29. Deguchi M, Ishiko O, Sumi T, Yoshida H, Yamamoto K, Ogita S. Expression of angiogenic factors in extrapelvic endometriosis. Oncol Rep. 2001;8(6):1317-9.
• 30. Taylor RN, Lebovic DI, Mueller MD. Angiogenic factors in endometriosis. Ann N Y Acad Sci. 2002;955:89-100; discussion 118, 396-406. Review.
• 31. May K, Becker CM. Endometriosis and angiogenesis. Minerva Ginecol. 2008;60(3):245-54. Review.
• 32. García Manero M, Olartecoechea B, Aubá M, Alcázar JL, López G. [Angiogenesis and endometriosis]. Rev Med Univ Navarra. 2009;53(2):8-13. Review.
• 33. Shintani S, Matsuo K, Crohin CC, McBride J, Tsuji T, Donoff RB et al. Intragenic mutation analysis of the human epidermal growth factor receptor (EGFR) gene in malignant human oral keratinocytes. Cancer Res 1999;59(16):4142-7.
• 34. Hsieh YY, Chang CC, Tsai FJ, Lin CC, Tsai CH. T homozygote and allele of epidermal growth factor receptor 2073 gene polymorphism are associated with higher susceptibility to endometriosis and leiomyomas. Fertil Steril. 2005;83(3):796-9.
• 35. Inagaki M, Yoshida S, Kennedy S, Takemura N, Deguchi M, Ohara N et al. Association study between epidermal growth factor receptor and epidermal growth factor polymorphisms and endometriosis in a Japanese population. Gynecol Endocrinol. 2007;23(8):474-8.
• 36. McLaren J, Prentice A, Charnock-Jones DS, Smith SK. Vascular endothelial growth factor (VEGF) concentrations are elevated in peritoneal fluid of women with endometriosis. Hum Reprod. 1996;11(1):220-3.
• 37. Donnez J, Smoes P, Gillerot S, Casanas-Roux F, Nisolle M. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in endometriosis. Hum Reprod. 1998;13(6):1686-90.
• 38. Mahnke JL, Dawood MY, Huang JC. Vascular endothelial growth factor and interleukin-6 in peritoneal fluid of women with endometriosis. Fertil Steril. 2000;73(1):166-70.
• 39. Tan XJ, Lang JH, Liu DY, Shen K, Leng JH, Zhu L. Expression of vascular endothelial growth factor and thrombospondin-1 mRNA in patients with endometriosis. Fertil Steril. 2002;78(1):148-53.
• 40. Matalliotakis IM, Goumenou AG, Koumantakis GE, Neonaki MA, Koumantakis EE, Dionyssopoulou E, et al. Serum concentrations of growth factors in women with and without endometriosis: the action of anti-endometriosis medicines. Int Immunopharmacol. 2003;3(1):81-9.
• 41. Gilabert-Estellés J, Ramón LA, España F, Gilabert J, Vila V, Réganon E et al. Expression of angiogenic factors in endometriosis: relationship to fibrinolytic and metalloproteinase systems. Hum Reprod. 2007;22(8):2120-7.
• 42. Pupo-Nogueira A, de Oliveira RM, Petta CA, Podgaec S, Dias JA Jr, Abrao MS. Vascular endothelial growth factor concentrations in the serum and peritoneal fluid of women with endometriosis. Int J Gynaecol Obstet. 2007;99(1):33-7.
• 43. Vincenti V, Cassano C, Rocchi M, Persico G. Assignment of the vascular endothelial growth factor gene to human chromosome 6p21.3. Circulation. 1996;93(8):1493-5.
• 44. Watson CJ, Webb NJ, Bottomley MJ, Brenchley PE. Identification of polymorphisms within the vascular endothelial growth factor (VEGF) gene: correlation with variation in VEGF protein production. Cytokine. 2000;12(8):1232-5.
• 45. Hsieh YY, Chang CC, Tsai FJ, Yeh LS, Lin CC, Peng CT. T allele for VEGF gene-460 polymorphism at the 5'-untranslated region: association with a higher susceptibility to endometriosis. J Reprod Med. 2004;49(6):468-72.
• 46. Liu Q, Li Y, Zhao J, Sun DL, Duan YN, Wang N et al. Association of polymorphisms -1154G/A and -2578C/A in the vascular endothelial growth factor gene with decreased risk of endometriosis in Chinese women. Hum Reprod. 2009;24(10):2660-6.
• 47. Liu Q, Li Y, Zhao J, Zhou RM, Wang N, Sun DL et al. Association of single nucleotide polymorphisms in VEGF gene with the risk of endometriosis and adenomyosis. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2009;26(2):165-9.
• 48. Kim SH, Choi YM, Choung SH, Jun JK, Kim JG, Moon SY. Vascular endothelial growth factor gene +405 C/G polymorphism is associated with susceptibility to advanced stage endometriosis. Hum Reprod. 2005;20(10):2904-8.
• 49. Kim JG, Kim JY, Jee BC, Suh CS, Kim SH, Choi YM. Association between endometriosis and polymorphisms in endostatin and vascular endothelial growth factor and their serum levels in Korean women. Fertil Steril. 2008;89(1):243-5.
• 50. Bhanoori M, Arvind Babu K, Pavankumar Reddy NG, Lakshmi Rao K, Zondervan K, Deenadayal M et al. The vascular endothelial growth factor (VEGF) +405G>C 5'-untranslated region polymorphism and increased risk of endometriosis in South Indian women: a case control study. Hum Reprod. 2005;20(7):1844-9.
• 51. Ikuhashi Y, Yoshida S, Kennedy S, Zondervan K, Takemura N, Deguchi M et al. Vascular endothelial growth factor +936 C/T polymorphism is associated with an increased risk of endometriosis in a Japanese population. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(11):1352-8.
• 52. Gentilini D, Somigliana E, Vigano P, Vignali M, Busacca M, Di Blasio AM. The vascular endothelial growth factor +405G>C polymorphism in endometriosis. Hum Reprod. 2008;23(1):211-5.
• 53. Cosín R, Gilabert-Estellés J, Ramón LA, España F, Gilabert J, Romeu A et al. Vascular endothelial growth factor polymorphisms (-460C/T, +405G/C, and 936C/T) and endometriosis: their influence on vascular endothelial growth factor expression. Fertil Steril. 2009;92(4):1214-20.
• 54. Altinkaya SO, Ugur M, Ceylaner G, Ozat M, Gungor T, Ceylaner S. Vascular endothelial growth factor +405 C/G polymorphism is highly associated with an increased risk of endometriosis in Turkish women. Arch Gynecol Obstet. 2011 Feb;283(2):267-72.
• 55. Attar R, Agachan B, Kuran SB, Toptas B, Eraltan IY, Attar E et al. Genetic variants of vascular endothelial growth factor and risk for the development of endometriosis. In Vivo. 2010;24(3):297-301.
• 56. Zhao ZZ, Nyholt DR, Thomas S, Treloar SA, Montgomery GW. Polymorphisms in the vascular endothelial growth factor gene and the risk of familial endometriosis. Mol Hum Reprod. 2008;14(9):531-8.
• 57. Lamp M, Saare M, Laisk T, Karro H, Kadastik U, Metspalu A et al. Genetic variations in vascular endothelial growth factor but not in angiotensin I-converting enzyme genes are associated with endometriosis in Estonian women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;153(1):85-9.
• 58. Emamifar B, Salehi Z, Mehrafza M, Mashayekhi F. The vascular endothelial growth factor (VEGF) polymorphisms and the risk of endometriosis in northern Iran. Gynecol Endocrinol. 2012;28(6):447-60.
• 59. Becker CM, Sampson DA, Rupnick MA, Rohan RM, Efstathiou JA, Short SM et al. Endostatin inhibits the growth of endometriotic lesions but does not affect fertility. Fertil Steril. 2005;84(Suppl 2):1144-55.
• 60. Becker CM, Sampson DA, Short SM, Javaherian K, Folkman J, D'Amato RJ. Short synthetic endostatin peptides inhibit endothelial migration in vitro and endometriosis in a mouse model. Fertil Steril. 2006;85(1):71-7.
• 61. Lijnen HR. Pathophysiology of the plasminogen/plasmin system. Int J Clin Lab Res 1996;26(1):1-6. Review.
• 62. Gilabert-Estelles J, Castello R, Gilabert J, Ramon LA, Espana F, Romeu A et al. Plasminogen activators and plasminogen activator inhibitors in endometriosis. Front Biosci. 2005;10:1162-76. Review.
• 63. Harbeck N, Krüger A, Sinz S, Kates RE, Thomssen C, Schmitt M et al. Clinical relevance of the plasminogen activator inhibitor type 1--a multifaceted proteolytic factor. Onkologie. 2001;24(3):238-44. Review.
• 64. Dawson SJ, Wiman B, Hamsten A, Green F, Humphries S, Henney AM. The two allele sequences of a common polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene respond differently to interleukin- 1 in HepG2 cells. J Biol Chem. 1993;268(15):10739-45.
• 65. Eriksson P, Kallin B, Van't Hooft FM, Bavenholm P, Hamsten A. Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92(6):1851-5.
• 66. Grancha S, Estellés A, Tormo G, Falco C, Gilabert J, España F et al. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) promoter 4G/5G genotype and increased PAI-1 circulating levels in postmenopausal women with coronary artery disease. Thromb Haemost. 1999;81(4):516-21.
• 67. Bedaiwy MA, Falcone T, Mascha EJ, Casper RF. Genetic polymorphism in the fibrinolytic system and endometriosis. Obstet Gynecol. 2006;108(1):162-8.
• 68. Ramón LA, Gilabert-Estellés J, Cosín R, Gilabert J, España F, Castelló R et al. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G polymorphism and endometriosis. Influence of PAI-1 polymorphism on PAI-1 antigen and mRNA expression. Thromb Res. 2008;122(6):854-60.
• 69. Gentilini D, Vigano P, Castaldi D, Mari D, Busacca M, Vercellini P et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and susceptibility to endometriosis in the Italian population. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009;146(2):219-21.
• 70. Gonçalves-Filho RP, Brandes A, Christofolini DM, Lerner TG, Bianco B, Barbosa CP. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism in infertile women with and without endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand. 2011;90(5):473-7.
• 71. Braileanu GT, Simasko SM, Speth RC, Daubert D, Hu J, Mirando MA. Angiotensin II increases intracellular calcium concentration in pig endometrial stromal cells through type 1 angiotensin receptors, but does not stimulate phospholipase C activity or prostaglandin F2alpha secretion. Reprod Fertil Dev. 2002;14(3-4):199-205.
• 72. Braileanu GT, Simasko SM, Hu J, Assiri A, Mirando MA. Effects of arginine- and lysine-vasopressin on phospholipase C activity, intracellular calcium concentration and prostaglandin F2alpha secretion in pig endometrial cells. Reproduction. 2001;121(4):605-12.
• 73. Hsieh YY, Chang CC, Tsai FJ, Hsu CM, Lin CC, Tsai CH. Angiotensin I-converting enzyme ACE 2350*G and ACE-240*T-related genotypes and alleles are associated with higher susceptibility to endometriosis. Mol Hum Reprod. 2005;11(1):11-4.
• 74. Hsieh YY, Lee CC, Chang CC, Wang YK, Yeh LS, Lin CS. Angiotensin I- -converting enzyme insertion-related genotypes and allele are associated with higher susceptibility of endometriosis and leiomyoma. Mol Reprod Dev. 2007;74(7):808-14.
• 75. Kowalczyńska LJ, Tomasz F, Wojciechowski M, Mordalska A, Pogoda K, Malinowski A. ACE I/D polymorphism in Polish patients with endometriosis. Ginekol Pol. 2011;82(2):102-7.
• 76. Page-McCaw A, Ewald AJ, Werb Z. Matrix metalloproteinases and the regulation of tissue remodelling. Nat Rev Mol Cell Biol 2007;8(3):221-33. Review.
• 77. Kokorine I, Nisolle M, Donnez J, Eeckhout Y, Courtoy PJ, Marbaix E. Expression of interstitial collagenase (matrix metalloproteinase-1) is related to the activity of human endometriotic lesions. Fertil Steril. 1997;68(2):246-51.
• 78. Cox KE, Piva M, Sharpe-Timms KL. Differential regulation of matrix metalloproteinase- 3 gene expression in endometriotic lesions compared with endometrium. Biol Reprod. 2001;65(4):1297-303.
• 79. Chung HW, Lee JY, Moon HS, Hur SE, Park MH, Wen Y, Polan ML. Matrix metalloproteinase-2, membranous type 1 matrix metalloproteinase, and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 expression in ectopic and eutopic endometrium. Fertil Steril. 2002;78(4):787-95.
• 80. Szamatowicz J, Laudański P, Tomaszewska I. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1: a possible role in the pathogenesis of endometriosis. Hum Reprod. 2002 Feb;17(2):284-8.
• 81. Gilabert-Estellés J, Estellés A, Gilabert J, Castelló R, España F, Falcó C et al. Expression of several components of the plasminogen activator and matrix metalloproteinase systems in endometriosis. Hum Reprod. 2003;18(7):1516-22.
• 82. Osteen KG, Yeaman GR, Bruner-Tran KL. Matrix metalloproteinases and endometriosis. Semin Reprod Med 2003;21(2):155-64. Review.
• 83. Shaco-Levy R, Sharabi S, Benharroch D, Piura B, Sion-Vardy N. Matrix metalloproteinases 2 and 9, E-cadherin, and beta-catenin expression in endometriosis, low-grade endometrial carcinoma and non-neoplastic eutopic endometrium. Eur J Obst Gynecol Reprod Biol 2008;139(2):226-32.
• 84. Di Carlo C, Bonifacio M, Tommaselli GA, Bifulco G, Guerra G, Nappi C. Metalloproteinases, vascular endothelial growth factor, and angiopoietin 1 and 2 in eutopic and ectopic endometrium. Fertil Steril. 2009;91(6):2315-23.
• 85. Ye S. Polymorphism in matrix metalloproteinase gene promoters: implication in regulation of gene expression and susceptibility of various diseases. Matrix Biol. 2000;19(7):623-9. Review.
• 86. Vairaktaris E, Yapijakis C, Yiannopoulos A, Vassiliou S, Serefoglou Z, Vylliotis A et al. Strong association of the tissue inhibitor of metalloproteinase- 2 polymorphism with an increased risk of oral squamous cell carcinoma in Europeans. Oncol Rep 2007;17(4):963-8.
• 87. Decock J, Paridaens R, Ye S. Genetic polymorphisms of matrix metalloproteinases in lung, breast and colorectal cancer. Clin Genet. 2008;73(3):197-211.
• 88. Kang S, Wang Y, Zhang JH, Jin X, Fang SM, Li Y. [Single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinases promoter is associated with susceptibility to endometriosis and adenomyosis]. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2005;40(9):601-4.
• 89. Shan K, Ying W, Jian-Hui Z, Wei G, Na W, Yan L. The function of the SNP in the MMP1 and MMP3 promoter in susceptibility to endometriosis in China. Mol Hum Reprod. 2005;11(6):423-7.
• 90. Ferrari MM, Biondi ML, Rossi G, Grijuela B, Gaita S, Perugino G et al. Analysis of two polymorphisms in the promoter region of matrix metalloproteinase 1 and 3 genes in women with endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand. 2006;85(2):212-7.
• 91. Borghese B, Chiche JD, Vernerey D, Chenot C, Mir O, Bijaoui G et al. Genetic polymorphisms of matrix metalloproteinase 12 and 13 genes are implicated in endometriosis progression. Hum Reprod. 2008;23(5):1207-13.
• 92. Zhao XW, Li Y, Wang N, Zhao J, Li XL, Liu Q et al. [Study on the association of SNPs of MMP-2 and TIMP-2 genes with the risk of endometriosis and adenomyosis]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2008;25(3):280-3.
• 93. Kang S, Zhao XW, Wang N, Chen SC, Zhou RM, Li Y. Association of polymorphisms of the MMP-2 and TIMP-2 genes with the risk of endometriosis in North Chinese women. Fertil Steril. 2008;90(5):2023-9.
• 94. Saare M, Lamp M, Kaart T, Karro H, Kadastik U, Metspalu A et al. Polymorphisms in MMP-2 and MMP-9 promoter regions are associated with endometriosis. Fertil Steril. 2010;94(4):1560-3.
• 95. Shan K, Lian-Fu Z, Hui D, Wei G, Na W, Xia J et al. Polymorphisms in the promoter regions of the matrix metalloproteinases-7, -9 and the risk of endometriosis and adenomyosis in China. Mol Hum Reprod. 2006;12(1):35-9.
• 96. Han YJ, Kim HN, Yoon JK, Yi SY, Moon HS, Ahn JJ et al. Haplotype analysis of the matrix metalloproteinase-9 gene associated with advanced-stage endometriosis. Fertil Steril. 2009;91(6):2324-30.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  17 Out 2012
• Data do Fascículo
  Out 2012

Histórico

• Recebido
  13 Dez 2011
• Aceito
  11 Maio 2012