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Anais Brasileiros de Dermatologia

On-line version ISSN 1806-4841

An. Bras. Dermatol. vol.77 no.5 Rio de Janeiro Sept./Oct. 2002

http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962002000500004 

INVESTIGAÇÃO CLÍNICA, LABORATORIAL E TERAPÊUTICA

 

Aspectos clínicos da epidermodisplasia verruciforme*

 

 

Walmar Roncalli Pereira de OliveiraI; Cyro Festa Neto II; Stephen K TyringIII

IPós-graduando - nível doutorado do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e do Departamento de Microbiologia e Imunologia da Universidade do Texas Medical Brunch, Galveston, Texas, EUA
IIProfessor Doutor da Disciplina de Dermatologia da Faculdade de Medicina da USP
IIIProfessor Doutor do Departamento de Dermatologia e do Departamento de Microbiologia e Imunologia da Universidade do Texas Medical Branch, Galveston, Texas, EUA

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

FUNDAMENTOS: A epidermodisplasia verruciforme (EV) é genodermatose rara, caracterizada por infecção disseminada por tipos específicos de vírus papiloma humano (HPV), desenvolvimento de tumores cutâneos malignos e distúrbios imunológicos.
OBJETIVOS: Correlacionar aspectos clínicos em 13 doentes com EV, na tentativa de contribuir para melhor conhecimento da enfermidade.
MÉTODOS:Avaliação clínica de 13 doentes com EV durante o período de três anos. O diagnóstico clínico foi confirmado pelo exame histopatológico e imuno-histoquímico.
RESULTADOS: A EV teve início na infância com lesões de verruga plana-símile e/ou máculas eritematosa na face e região cervical. A consangüinidade foi observada na maioria dos doentes (12/13). Clinicamente, o polimorfismo das lesões foi intenso, caracterizado por lesões de verruga plana-símile, pitiríase versicolor-símile, máculas eritematosas e lesões de queratose seborréica-símile. A transformação maligna das lesões foi observada em oito doentes (62%). O crescimento tumoral provocou perda tecidual importante em 50% dos casos, e em 25% foi registrado óbito pelas metástases.
CONCLUSÃO: A EV apresenta alta incidência familiar e provável transmissão autossômica recessiva. O intenso polimorfismo clínico das lesões não afeta o couro cabeludo e mucosas. A apresentação clínica "maligna" foi a mais freqüente (62%), seguida pela "benigna" (23%) e "mista" (15%). Os tumores cutâneos malignos são freqüentes, múltiplos, destrutivos, geram metástases e provocam morte.

Palavras-chave: Epidermodisplasia verruciforme; papillomavirus humano.


 

 

INTRODUÇÃO

A epidermodisplasia verruciforme (EV) é genodermatose rara, caracterizada pela susceptibilidade à infecção por tipos distintos de papilomavírus humanos (HPV).1,2,3 Os vírus encontrados na EV são em sua maioria específicos da doença, sendo denominados HPVs associados à EV (HPVEV).4,5 A enfermidade inicia-se usualmente na infância, entre os cinco e os 11 anos de idade, manifestando-se por múltiplas lesões de verrugas planas-símile e/ou máculas semelhantes à pitiríase versicolor (PV).6,7,8 Após a terceira década de vida, cerca de 30 a 50% dos doentes podem desenvolver câncer da pele, freqüentemente múltiplos e preferencialmente nas áreas de intensa exposição solar.5,8,9 A doença apresenta alterações imunológicas sobretudo da imunidade mediada por células.4,10 Essa deficiência imunológica parece ser local e específica, e a presença de polimorfismos genéticos no complexo maior de histocompatibilidade (MHC) determina apresentação inadequada de antígenos específicos do HPV a suas células de defesa.11-15 Os doentes desenvolvem infecção disseminada e de longa duração pelo HPV, a qual tardiamente pode desencadear distúrbios inespecíficos de sua imunidade celular.2,16,17 Neste trabalho, os autores realizaram o estudo clínico de 13 doentes de EV no Ambulatório de Oncologia Cutânea do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP).

 

PACIENTES E MÉTODOS

No Ambulatório de Oncologia Cutânea do HCFMUSP, foram acompanhados 13 doentes de EV durante o período de três anos.

O diagnóstico foi realizado por meio de anamnese, exame clínico, exame anatomopatológico e imuno-histoquímica.

 

ANAMNESE E EXAME FÍSICO

A história clínica de cada doente foi realizada procurando identificar os principais fatores que poderiam influenciar o curso da enfermidade. Mediante as informações obtidas foram feitos os heredogramas.

 

Heredrogramas

 

Foi realizado, inicialmente, exame físico geral, seguido por exame dermatológico completo. Os doentes foram examinados mensalmente.

 

EXAME HISTOPATOLÓGICO

As lesões cutâneas benignas de morfologia variada e os tumores cutâneos foram total ou parcialmente retirados por excisão cirúrgica ou punch de 4mm e submetidos ao exame anatomopatológico, tendo os preparados sido corados pela técnica da hematoxilina-eosina.

 

IMUNO-HISTOQUÍMICA (IHQ)

O método empregado foi o de Streptavidina-Biotina. Utilizou-se o anticorpo Rabbit Antibovine Papillomavirus (BPV-1), por não causar reação falso-positiva com o DNA tecidual humano.

Os achados da IHQ mostraram que os antígenos do HPV estão localizados no núcleo das células do terço superior do epitélio, observando-se precipitados de cor castanho-dourada conferida pelo cromógeno no núcleo dessas células.18

É método sensível nas lesões benignas produtivas, porém apresenta menor sensibilidade nos tecidos displásicos,18 o que se deve ao fato de grande quantidade de DNA viral livre presente nas lesões benignas ser progressivamente incorporada ao DNA da célula do hospedeiro no processo de transformação carcinomatosa.1,33

Esse método foi realizado em 23 amostras da pele dos doente de EV.

 

RESULTADOS

Avaliação clínica - A faixa etária dos doentes estava entre 14 e 40 anos. A consangüinidade foi observada em 12 enfermos, dos quais 10 apresentavam pelo menos um irmão afetado pela doença. Doze doentes apresentaram exposição crônica ao sol, estimada em superior a 10 anos de duração. A doença teve início na infância, com lesões tipo verruga plana ou mácula eritematosa, principalmente na face e região cervical.As lesões mostraram intenso polimorfismo clínico com distribuição difusa, porém poupando couro cabeludo e mucosas. As lesões de queratose seborréica-símile, presentes em 46% dos casos, estavam localizadas principalmente na fronte, na região cervical e no tórax. Prurido e ardor foram referidos ocasionalmente e associados com a exposição solar. Foi observado retardo mental em três doentes (23%). Esses dados estão resumidos na tabela 1.

Os tumores cutâneos malignos foram detectados em oito doentes (62%), sendo a média de idade para o aparecimento da primeira lesão 25 anos. Em todos, as lesões malignas iniciais desenvolveram-se na fronte, com quadro clínico e histopatológico de carcinoma espinocelular. Os doentes desenvolveram múltiplos tumores e numerosas lesões de queratose actínica-símile nas áreas cutâneas de maior exposição solar. Em 50% dos casos foi observado crescimento tumoral invasivo com perda tecidual importante, e em 25%, presença de metástases para linfonodos e mama. Esses dados estão resumidos na tabela 2.

Achados histopatológicos - Nas lesões da forma benigna, observou-se a presença de grandes células claras, displásicas, com núcleos vacuolizados e citoplasma com proeminentes grânulos de querato-hialina (efeito citopático viral), nas camadas superiores do epitélio. Nas lesões de verruga plana-símile da forma maligna o efeito citopático viral foi semelhante, porém iniciava-se na camada suprabasal e estendia-se às camadas superiores do epitélio.

As lesões de queratose seborréica-símile tinham o efeito citopático viral da EV associado aos achados histopatológicos característicos desse tipo de lesão. As lesões malignas mostraram principalmente quadro histológico de disqueratose de Bowen e carcinoma espinocelular.

Imuno-histoquímica (IHQ) - As verrugas planas-símiles de todos os doentes tiveram resultados positivos. As lesões de queratose seborréica-símile e de carcinoma escamoso do doente número 9 e a lesão de doença de Bowen do doente número 12 também obtiveram resultados positivos.

 

DISCUSSÃO

A EV é uma genodermatose caracterizada por infecção disseminada pelo HPV, freqüente transformação maligna de suas lesões e alterações imunológicas.4,15 É considerada o primeiro modelo no homem de carcinogênese cutânea induzida pelo HPV.1,4

A doença não apresenta distribuição preferencial quanto a sexo ou raça.7,9,19 Neste estudo houve distribuição igual entre os sexos e maior incidência na raça branca, porém o grupo é pouco numeroso para inferências sobre esses aspectos.

A EV pode ser familial ou esporádica.1,2 É pertinente a participação de fatores genéticos na EV, determinando a infecção por tipos distintos de HPV (HPVEV e HPV 3 e/ou 10). A elevada incidência familiar, as ligações consangüíneas freqüentes, a ocorrência entre irmãos e o infreqüente acometimento em gerações sucessivas levaram grande parte dos autores a considerar a doença de transmissão autossômica recessiva, embora haja relatos de possível herança recessiva ligada ao cromossomo X.6,20,21

Dos 13 doentes estudados, eram irmãos os de número 1 e 2, 8 e 9, e 10, 11 e 12, perfazendo o total de oito casos familiares. Os doentes 4 e 6 referiram irmãos com EV. Apesar de Androphy et al.21 considerarem a forma esporádica a de maior ocorrência, ela só foi encontrada em três doentes.

Cerca de 10% dos doentes de EV são fruto de casamentos consangüíneos.6,20 Neste estudo, entretanto, os autores observaram que apenas o doente6 não era fruto de casamento consangüíneo. Não houve relato de acometimento em ascendentes, sugerindo que a forma de transmissão dos casos aqui relatados é provavelmente autossômica recessiva.

A doença inicia-se freqüentemente na infância, embora tenham sido descritos inícios mais precoces (após ao nascimento) e mais tardios (terceira e quarta décadas).6,7,17 Nos doentes analisados, o início variou dos três aos 12 anos de idade.

A lesão inicial mais freqüente é do tipo verruga plana-símile, localizada principalmente no dorso das mãos.6,22 As máculas tipo PV, características da doença, desenvolvem-se alguns anos após a primeira lesão.6 São inicialmente eritematosas, porém hipocrômicas nos estágios tardios da doença.20,23 No seguimento aqui apresentado, 46% dos doentes tiveram como lesões iniciais tanto verrugas planas-símiles como máculas eritematosas, localizadas principalmente na face e região cervical.

O quadro clínico da EV pode apresentar-se só com verrugas planas, associadas aos HPV não-oncogênicos 3 e/ou 10, sendo denominada de "forma benigna", ou expressar-se de modo polimorfo com tendência à malignização, associada a múltiplos HPVEVs (alguns oncogênicos), denominando-se "forma maligna".3,4,5,7 A presença inicial de verrugas planas, seguida pelo aparecimento do polimorfismo característico da forma maligna, define a "forma mista".17,24 A avaliação clínica dos doentes aqui focalizados foi realizada segundo essa classificação.

A forma benigna foi observada nos doentes 2, 4 e 6 (23%), que só apresentavam lesões de verrugas planas disseminadas. Algumas dessas lesões confluíram, formando grandes placas pigmentadas na fronte, no tronco e nos membros. O isomorfismo foi achado freqüente (Figura 1). Não apresentaram tumores cutâneos, nem mesmo a doente número 4, de 37 anos, cor branca e história de exposição crônica ao sol, fatores potencialmente oncogênicos.

 

 

Essa forma clínica apresenta difícil diagnóstico diferencial com verrugas planas não EV. Nesses doentes, essa possibilidade foi descartada, pois os três doentes apresentaram consangüinidade e história familiar da doença. Clinicamente, as lesões eram maiores, formando grandes placas fortemente pigmentadas.8

A forma maligna foi observada na maioria dos doentes (62%), que apresentou intenso polimorfismo clínico, com lesões tipo verruga plana, tipo PV, placas eritêmato-escamosas, queratose seborréica-símile, queratose actínica-símile e cânceres cutâneos (Figura 2).

 

 

A forma mista foi observada nos doentes 3 e 8 (15%) (Figura 3). A possível explicação para o desenvolvimento dessa forma em alguns doentes seria uma importante deficiência da imunidade celular causada pela infecção disseminada e de longa duração pelo HPV-3, tornando-os susceptíveis aos HPVEVs.17,24

 

 

Não existe, até o momento, explicação para o fato de a população estudada ter obedecido a essa freqüência de distribuição de suas formas clínicas, como também não existem relatos dessa freqüência nos trabalhos revisados.

A presença das lesões de queratose seborréica-símile apenas nas formas clínicas maligna e mista (Figura 4) sugere sua associação aos HPVEVs. Chama atenção a alta incidência (46% dos casos) dessas lesões nos doentes aqui analisados, pois não é freqüente tal descrição na literatura.25,26

 

 

As mucosas e o couro cabeludo foram poupados. Encontraram-se lesões de verrugas palmoplantares em 38% dos doentes, fato divergente dos casos revisados, em que essa localização é excepcional.8,27,28

A doença cursa sem sintomas ou com discreto prurido.3,7 Cerca de 38% dos doentes referiram discreto prurido, ocasionalmente, após exposição solar, o que leva os autores a acreditar que tenha pouca importância no quadro clínico da doença.

São relatados casos de regressão espontânea das lesões na forma benigna da EV.5,7,29 No seguimento, observou-se evolução progressiva das lesões em todas as formas da doença, sem tendência à remissão. Os enfermos também não apresentavam doenças consuntivas (ou estavam recebendo terapia imunossupressora) que justificasse uma infecção generalizada pelo HPV e câncer cutâneo (síndrome semelhante à EV).12,13,14,27

Em três irmãos (23%) foram observados grau variados de retardo mental, apresentando índice maior do que os 10% referidos na literatura.9

O exame histopatológico é importante método diagnóstico da doença, sendo possível individualizar nas lesões o efeito citopático da infecção viral,1,7,16,30 que foi demonstrado em todas as lesões de verrugas, independente da forma clínica.

Nas lesões de verrugas planas-símiles da forma maligna, o efeito citopático viral foi observado desde a camada suprabasal até as camadas superiores da epiderme, o que é característico das lesões causadas pelo HPVEV (principalmente o HPV 5 e 8).12 Nas lesões da forma benigna, o efeito citopático viral só foi observado nas camadas superiores do epitélio, conferindo o aspecto de "olhos de pássaros", característico dessa forma da doença.8,13

Os resultados imuno-histoquímicos positivos nas amostras de verrugas de todos os doentes de EV indicam a presença do antígeno do HPV. Os resultados negativos nas lesões do tipo queratose seborréica e actínica e nos tumores cutâneos poderiam ser justificado pela diminuição da sensibilidade do método empregado nos tecidos displásicos.1,13

A EV é aceita como condição pré-maligna. A transformação maligna ocorre em torno de 30 a 50% dos casos e está associada aos HPVEVs oncogênicos, fatores genéticos do hospedeiro e à ação de co-carcinógenos extrínsecos, principalmente UVB e radioterapia.1,5,8,12,28,31,32

Os doentes podem apresentar, precocemente, elastose solar e numerosas lesões de queratose actínica-símile nas áreas de maior fotoexposição.8,28,33 Essas lesões demonstram características clínicas iguais às observadas na população geral, porém com maior poder de malignização.8,12,13,28 Não foi observada elastose solar nesses doentes, porém todos os que desenvolveram tumores cutâneos apresentaram previamente lesões de queratose actínica-símile.

Todos os doentes com a forma maligna desenvolveram tumores cutâneos, apresentando índice de malignização de 62%. Esse índice pode estar subestimado devido ao curto período de observação deste estudo (três anos) e pelo fato de os doentes 7 e 9, sem tumores, estarem em idade inferior à preconizada para o início de desenvolvimento de tumores cutâneos na EV (de 24 a 30 anos).6,23

Os doentes com a forma mista, um pardo e um negro, não desenvolveram tumores, apesar do comprometimento por HPVEVs oncogênicos e intensa exposição solar. A ausência de tumores deve-se provavelmente ao papel protetor da melanina e ao menor tempo de exposição aos HPVEVs nessa forma clínica da doença.

O desenvolvimento de tumores na EV é processo de múltiplas etapas, iniciando-se principalmente na pele exposta ao sol.13,30 Nesta casuística, o menor período observado, entre 11 e 25 anos, poderia ser justificado pela maior exposição solar a que esses doentes foram submetidos.

A maioria dos tumores malignos (em torno de 50%) desenvolveu-se na fronte dos doentes, o que poderia ser justificado pela ação conjunta ou isolada dos seguintes fatores: 1) área de grande exposição aos raios ultravioleta; 2) presença das células de longa vida, steem cells, dos folículos pilosos, prováveis reservatórios do HPVEV;34 3) ação sinérgica dos carcinógenos químicos (esqualenos e ácidos graxos do sebo).8,28

Os enfermos desenvolveram múltiplas lesões tumorais, sendo a maioria do tipo carcinoma espinocelular e doença de Bowen, o que está de acordo com a literatura pesquisada.1,5,6,7

É descrito na EV o comportamento invasivo dos tumores malignos, porém de crescimento lento e bom prognóstico, exceto quando tratados com radioterapia, situação em que se associam a doença metástatica,30 usualmente invadindo os gânglios linfáticos regionais.8,9,28

Os autores observaram neste estudo um comportamento bastante agressivo por parte dos tumores cutâneos, que comprometeram tecidos muscular, cartilaginoso e ósseo, órbitas e meninges. A agressividade tumoral pela aplicação prévia de radioterapia poderia ser justificada nos doentes número 2, 6 e 13. A radioterapia provoca a liberação de grande quantidade da citocina imunossupressora TNFa (fator a de necrose tumoral), o que determina o comportamento tumoral mais agressivo, com formação de metástases.12,13,14,30 Nos demais pacientes, o comportamento agressivo poderia ser explicado pelo prolongado tempo de exposição solar associado ao tipo da pele II de Fitzpatrick.

Embora existam relatos de óbitos por EV devidos a tumores malignos avançados, não há casos de morte de doentes jovens.2,23 Nesta casuística, entretanto, os doentes 2 e 10, com 34 e 32 anos de idade, respectivamente, foram a óbito devido ao desenvolvimento de carcinoma espinocelular agressivo da face com comprometimento tardio de tecido cerebral.

 

CONCLUSÕES

A análise dos dados permitiu concluir que a EV é genodermatose de alta incidência familiar, presente sobretudo em filhos de casamentos consangüíneos, e provavelmente de transmissão autossômica recessiva. Inicia-se como verruga plana e/ou mácula eritematosa, em geral na face e região cervical. Desenvolve intenso polimorfismo das lesões cutâneas com distribuição difusa, poupa o couro cabeludo e mucosas, e os sintomas subjetivos são infreqüentes e irrelevantes. A apresentação clínica mais comum da doença é a forma "maligna" (62%), seguida pelas formas "benigna" (23%) e "mista" (15%).

As lesões de queratose seborréica-símile provavelmente são causadas pelos HPVEVs, pois só foram identificadas nos portadores das formas "maligna" e "mista" da doença e apresentaram ao exame histopatológico o efeito citopático viral da doença.

Os tumores cutâneos malignos são muito freqüentes. Predominantemente múltiplos (75% dos doentes), desenvolvem-se nas áreas de maior exposição solar, em especial na fronte. São sobretudo do tipo carcinoma espinocelular invasivo e in situ, seguido pelo carcinoma basocelular. Apresentam comportamento muito agressivo, invadem tecidos subjacentes (65%), geram metástases (38%) e provocam morte (25%).

 

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Endereço para correspondência
Walmar Roncalli Pereira de Oliveira
Rua Capote Valente, 640 apto 154 - Pinheiros
São Paulo SP 05409 000
Tel.: (11) 3081-3701
Fax (11) 3675-6422
E-mail:walmarroncalli@uol.com.br

Recebido em 19.01.2001
Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 02.04.2002

 

 

*Trabalho realizado no Ambulatório de Oncologia Cutânea do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo