Imiquimod 5% cream in the treatment of superficial and nodular basal cell carcinomas: study of 10 cases

Tratamento tópico do carcinoma basocelular superficial e nodular pelo imiquimod creme a 5%: observação de 10 casos

Abstracts

BACKGROUND: Topical treatment with 5% imiquimod cream has been demonstrated to be effective in patients with basal cell carcinoma. OBJECTIVES: In the present study, efficacy and tolerability of this treatment was analyzed in 10 patients with 13 different types of superficial and nodular basal cell carcinomas. METHODS: Imiquimod cream was applied daily for a mean period of 23 days. RESULTS AND CONCLUSIONS: All patients responded favorably to the drug with healing of the lesions. No recurrence was observed during two to three months of follow up.

adjuvants, immunologic; carcinoma, basal cell

INVESTIGAÇÃO CLÍNICA, LABORATORIAL E TERAPÊUTICA

Tratamento tópico do carcinoma basocelular superficial e nodular pelo imiquimod creme a 5%: observação de 10 casos^*

Cyro Festa Neto

Professor Doutor Assistente do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTOS: O uso tópico do imiquimod 5% em creme para o tratamento de carcinomas basocelulares tem-se mostrado eficaz.

OBJETIVOS: Com base nesse fato o autor analisa a efetividade e tolerabilidade desse método em 10 doentes com 13 carcinomas basocelulares dos tipos superficial e nodular.

MÉTODOS: As aplicações foram diárias, e o número médio de dias de tratamento foi 23.

RESULTADOS E CONCLUSÕES: Todos os doentes responderam à medicação com desaparecimento das lesões e são seguidos a cada dois ou três meses, até o momento sem recidiva do quadro.

Palavras-chave: adjuvantes imunológicos; carcinoma basocelular.

INTRODUÇÃO

O carcinoma basocelular (CBC) constitui a forma mais comum de câncer do ser humano. É responsável por 70% do número de casos de cânceres cutâneos não melanoma.¹ Embora de crescimento lento e com pouca possibilidade de levar a metástases, por vezes, sua extensão e localização oferecem grandes dificuldades terapêuticas. Essas dificuldades são evidenciadas pelas múltiplas variações existentes no tratamento desses tumores, entre elas excisão cirúrgica, curetagem e eletrocoagulação, aplicação de laser, terapia fotodinâmica, criocirurgia, interferon intralesional e quimioterapia.²

O imiquimod é um modificador da resposta imune local. Seu uso tópico foi aprovado nos casos de verruga genital e perianal causada pelo papiloma vírus humano (HPV).³ Estudos recentes têm avaliado sua ação em outras entidades virais (molusco contagioso)⁴ ou tumorais, como o CBC⁵ e a doença de Bowen.⁶

Com base nisso e na falta de relatos na literatura nacional, decidiu-se realizar um estudo-piloto para examinar a eficácia e a tolerabilidade dessa droga no tratamento de carcinomas basocelulares do tipo clínico superficial e nodular.

CASUÍSTICA E MÉTODOS

Foram selecionados 10 doentes portadores de CBC que recusavam, como primeira opção, o tratamento cirúrgico de seus tumores, alguns por terem sido submetidos a cirurgias prévias de múltiplos CBCs com cicatrizes inestéticas, outros por medo do ato cirúrgico.

Todos foram informados de que se tratava de um estudo-piloto, experimental, com pouco substrato na literatura e, portanto, de resultado incerto.

Foram realizados biópsias prévias com punch e exames histológicos para confirmação do diagnóstico de CBC.

Uma vez diagnosticados, todos os doentes foram submetidos a tratamento local com creme de imiquimod a 5%, uma aplicação ao dia em nove deles e em, apenas um, duas a três aplicações ao dia.

Esses doentes foram seguidos a cada duas semanas até o aparecimento de sinais clínicos de reação irritativa local. No momento em que as lesões se tornavam exulceradas ou ulceradas com formação de crostas, a medicação tópica era suspensa.

Os doentes continuaram sendo seguidos a cada duas semanas até cicatrização local e, posteriormente, a cada dois ou três meses até o momento.

RESULTADOS

Dos 10 doentes selecionados, sete eram do sexo feminino e três do masculino, todos da raça branca. A idade variou de 29 a 70 anos. A maioria dos doentes apresentava lesões únicas (oito deles), em um havia dois e em outro, três CBCs associados, perfazendo 13 tumores tratados. A localização mais freqüente foi o colo (seis doentes) (Gráfico 1). Clinicamente nove se apresentavam como CBCs superficiais, e quatro nodulares, e os tamanhos variaram de 0,5 a 3,5cm de diâmetro (Gráfico 2) Histologicamente nove tumores eram do tipo CBC superficial multicêntrico, e quatro sólidos.

O número total de aplicações (que coincide com o número de dias de tratamento) foi no mínimo de 10 e máximo de 47 (Gráfico 3). O início dos efeitos irritativos nos locais das aplicações variou de três a 30 dias. Todas as lesões cicatrizaram deixando no local mácula eritematosa leve, que foi progressivamente desaparecendo. Raramente se observou hiper ou hipocromia residual.

O seguimento desses doentes permanece, e o tempo de acompanhamento está variando de dois a 19 meses (Gráfico 4) sem nenhuma evidência de recidiva clínica das lesões.

DISCUSSÃO

Numerosos estudos demonstram respostas imunológicas cutâneas naturais e adaptativas na presença do CBC.⁷ Nos CBCs, há expressão de citocinas Th2, especialmente IL-4 e IL-10. O aumento de produção dessas citocinas, especialmente a IL-10, levaria à imunossupressão epidérmica pela diminuição da atividade antitumoral dos linfócitos T.⁸

A comprovação desse fato está na resposta terapêutica dos CBCs ao interferon intralesional. Existiria aumento da expressão do RNA mensageiro da IL-2 e diminuição da expressão do RNA mensageiro da IL-10 dentro dos tumores, demonstrando a importância dessas citocinas nas respostas dos CBCs aos modificadores da resposta imune.⁹

O imiquimod (1-(2-metilpropil)-1H-imidazol[4,5-c]quinolina-amina) é uma imidazoquinolina amina com propriedade de modificar a resposta imune e foi aprovada no tratamento tópico de verrugas genitais externas e perianais.

Enquanto a maioria dos agentes imunomoduladores existentes ou em desenvolvimento inibe vias de ativação imune, o imiquimod é o único que ativa a função imune.¹⁰

O mecanismo exato de sua atividade antiviral e antitumoral é ainda desconhecido; entretanto, seus efeitos considerados imunomoduladores. Apesar de estudos in vitro não demonstrarem ação direta de efeito antiviral, in vivo a droga pode exibir efeitos antivirais e antitumorais por meio da indução de citocinas e intensificação da atividade citolítica mediada por células.⁸

O imiquimod estimula a resposta imune natural por meio da indução de citocinas e do braço imunológico celular da imunidade adquirida, por meio da indução de interferon alfa, interferon gama, IL-12 e fator de necrose tumoral alfa. Quando aplicado topicamente, a indução dessas citocinas leva a fenômenos inflamatórios locais.⁸

Outro possível mecanismo imune da ação do imiquimod seria sua capacidade de modular a função das células de Langerhans, aumentando sua migração dos linfonodos para a pele.¹¹

Com base nessas evidências, foram realizados estudos para avaliar a possível resposta terapêutica do CBC ao uso de imiquimod tópico.

Surpreendentemente essas respostas foram excelentes e, dependendo da forma de aplicação, levaram a percentual de cura que variou de 87 a 100%.^5,12,13,14

Motivados pelos resultados, os autores resolveram utilizar em alguns doentes o imiquimod tópico nos portadores de CBC que, por condições especiais, recusavam o tratamento cirúrgico como primeira opção terapêutica para seu tumor.

Atualmente são bem conhecidos os aspectos clínicos e histológicos, assim como o comportamento biológico dos CBCs. Tumores de padrão histológico agressivo (micronodular, esclerodermiforme) não foram tratados por nenhum outro autor,^5,12,13,14 mas apenas os padrões não agressivos (principalmente os superficiais). Foram tratados nove CBCs do tipo histológico superficial multicêntrico (clinicamente superficial) e quatro de padrão sólido (clinicamente nodulares).

Da mesma forma, nenhum trabalho^5,12,13,14 tratou áreas anatômicas consideradas de alto risco de recidiva (predominantemente centro facial e periorbital). Dos doentes dois apresentavam CBC que poderiam ser considerados de alto risco. Um deles era um CBC superficial sobre cicatriz de queimadura na região temporal, o outro na asa nasal, vizinho à cicatriz cirúrgica de exerese de outro CBC (era histologicamente do tipo sólido, e não foi confirmado tratar-se de recidiva). Grande parte tratada era de tumores pequenos chegando até um centímetro de diâmetro; só três deles eram maiores.

Até o momento permanece indefinida a maneira ideal de aplicação do imiquimod. Alguns fatores, como concentração, freqüência de aplicação e duração no curso do tratamento, são importantes.

A concentração e o veículo empregado (creme a 5%) foram os mesmos em todos os ensaios e representam a apresentação comercial do medicamento.

A freqüência de aplicação foi muito variável. Beutner⁵ empregou esquemas de comparação da eficácia da droga utilizando duas aplicações ao dia, uma aplicação ao dia, três, duas e uma aplicação por semana, obtendo a cura em todos os casos nos três primeiros esquemas. Kagi¹² empregou-a uma vez ao dia com cura total. Sterry¹³ utilizou a medicação três vezes por semana e duas vezes por semana com e sem oclusão, obtendo índices de cura de 87%, 76%, 43% e 50%, respectivamente. Marks¹⁴ utilizou duas aplicações ao dia, uma aplicação ao dia de maneira contínua, duas aplicações ao dia e uma aplicação ao dia, três vezes por semana, com índices de remissão de 100%, 87,9%, 73,3% e 69,7%, respectivamente. Parece que quanto maior o número de aplicações maior a possibilidade de cura em menos tempo, porém, maior a intensidade de efeitos colaterais irritativos locais que podem levar ao abandono do tratamento.

Optou-se por utilizar uma aplicação ao dia sem oclusão. Voluntariamente um dos doentes aplicou de duas a três vezes ao dia.

Igualmente difícil foi avaliar o período de tratamento e qual o parâmetro a ser utilizado na suspensão da medicação. A maioria dos esquemas terapêutica durou de seis a 18 semanas. Partindo do princípio de que os fenômenos inflamatórios locais seriam responsáveis pelo desaparecimento das células tumorais, optou-se por retirar a medicação assim que o local do tumor se apresentava ulcerado.

O início dos fenômenos inflamatórios locais variou de três a 30 dias, com média de 7,7 dias. O período de 30 dias foi exceção e, curiosamente, tratava-se do CBC superficial e de menor tamanho.

A duração do tratamento (até que a área tratada se ulcerasse) variou de 10 a 47 dias (média de 23 dias). Quando isso ocorria, seguia-se o doente a cada duas semanas até a cicatrização das lesões. A área tratada tornava-se de imediato levemente eritematosa, efeito que desaparecia progressivamente. Poucas lesões tornaram-se hipo ou hiperpigmentadas, voltando de maneira vagarosa ao aspecto normal. Nos trabalhos revisados,^5,12,13,14 os autores trataram os doentes durante seis semanas em média.

O critério de cura utilizado na maioria dos trabalhos^5,13,14 foi a técnica de excisão da área tratada com exame histológico seis semanas após considerada a cura clínica da lesão. Embora criteriosos, ainda são sujeitos a críticas, pois nenhum deles mostrou seguimento prolongado desses casos para se avaliar a possibilidade de recidivas.

O autor limitou-se, dadas as peculiaridades dos casos aqui apresentados (doentes que negavam como primeira opção a intervenção cirúrgica de seus tumores), a seguir clinicamente esses doentes após a cura clínica, só optando por nova biópsia se fossem apresentados sinais locais de recidiva. Esse, evidentemente, é o ponto mais discutível e vulnerável deste trabalho, porém, trata-se de um estudo-piloto, e a medicação foi usada como alternativa terapêutica pautada nos demais relatos e não como motivo de estudo. Por outro lado, mantém-se o seguimento dos doentes a cada dois ou três meses, sem que se tivessem verificado recidivas locais até o momento; embora com casos recentes, conta-se com alguns de 13 e 15 meses de acompanhamento pós-tratamento.

CONCLUSÕES

Independente dos resultados promissores, o imiquimod tópico no tratamento do CBC ainda não deve ser utilizado como rotina antes de ser avaliado por estudos multicêntricos e protocolos bem estruturados, principalmente no seguimento desses doentes por maior tempo.

Mesmo assim, segundo a opinião do autor, é sempre interessante saber que existe uma droga imunomoduladora que possa substituir um tratamento cirúrgico de maneira conservadora e com resultados estéticos favoráveis. Talvez aqueles doentes com múltiplos CBCs ou os casos em que a cirurgia levasse a resultados cosméticos desagradáveis possam se beneficiar do método, quando já perfeitamente padronizado.

Recebido em 9.11.2001.

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 26.07.2002.

* Trabalho realizado na clínica privada do autor.

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Publication Dates

• Publication in this collection
  03 Nov 2005
• Date of issue
  Dec 2002

History

• Accepted
  26 July 2002
• Received
  09 Nov 2001