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Anais Brasileiros de Dermatologia

On-line version ISSN 1806-4841

An. Bras. Dermatol. vol.77 no.6 Rio de Janeiro Nov./Dec. 2002

http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962002000600009 

CASO CLÍNICO

 

Síndrome de Cowden - relato de um caso *

 

 

Patrícia de Barros GuimarãesI; Adeíza de Alencar BrancoII; Elaine CarvalhoIII; Francisco Eduardo LimaIV; José Roberto AlmeidaV; Josemir Belo dos SantosVI; Luisa VillaVII; Sílvia Helena RodriguesVIII; Roberta SiqueiraVIII; Tatiana De PerreliVIII

IMédica Dermatologista / Mestranda do Departamento de Medicina Tropical -UFPE
IIMédica Dermatologista/ Professora da UFPE
IIIOdontóloga / Mestranda em Patologia Bucal
IVCirurgião Gastroenterológico/ Professor da UFPE
VGastroenterologista / Professor da UFPE
VIMédico Dermatologista/Professor da UFPE
VIIVirologista do Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer/SP
VIIIMédica Dermatologista

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

A síndrome de Cowden (SC) ou síndrome de múltiplos hamartomas (SMH) é genodermatose rara de herança autossômica dominante e expressividade variável. É caracterizada por múltiplas lesões hamartomatosas de origem ectodérmica , mesodérmica e endodérmica. O órgão mais acometido é a pele, e as lesões mucocutâneas estão presentes em proporção que varia de 99 a 100% dos casos. Esses sinais precedem o desenvolvimento do câncer em vários anos, servindo como importantes marcadores clínicos na identificação de pacientes com alto rico para desenvolver câncer da mama e tireóide. Devido a associações com malignidades internas o diagnóstico precoce é essencial. O locus gênico para SC foi identificado no cromossomo 10q22-23. As mutações no gene supressor tumoral, PTEN/MMAC1, localizado no cromossomo 10q23, têm sido implicadas no desenvolvimento do câncer mamário. Os autores relatam um caso dessa rara entidade. Trata-se de paciente do sexo masculino com quadro clínico característico dessa síndrome.

Palavras-chave: neoplasias; Síndrome do Hamartoma Múltiplo.


 

 

INTRODUÇÃO

Em sua pesquisa sobre doenças internas, o médico é, freqüentemente, auxiliado por sinais externos de um processo subjacente.3 Considerando que a difusão de seu conhecimento pode ser de utilidade no diagnóstico de anormalidades internas, apresenta-se um caso de síndrome de Cowden (SC).

A SC é genodermatose rara,4,5 de herança autossômica dominante e expressividade variável. Caracteriza-se por múltiplos hamartomas, de origem ectodérmica, mesodérmica e endodérmica.1,2,4,5-8 Embora a maioria dos tumores que se desenvolvem seja benigna, a prevalência de malignidade é maior do que na população em geral, sobretudo em carcinomas mamários e tireoideanos. Tal síndrome foi descrita pela primeira vez por Lloyd e Dennis,2,5,6 em 1963, e denominada SC em referência a sua paciente3,4 Rachel Cowden, que faleceu de carcinoma mamário.2 Weary et al.,3,7 em 1972, reportaram cinco casos adicionais e sugeriram a denominação síndrome de múltiplos hamartomas (SMH).

Desde sua primeira descrição, foram documentados menos de 200 casos.4,13 Os relatos são crescentes à medida que aumenta o conhecimento da doença. Mesmo assim, Gentry et al.3 acreditam que sua freqüência seja mais comum do que os relatos de literatura, devido à expressividade variável existente nessa genodermatose. Dessa forma, muitos casos não são corretamente diagnosticados.3,10 Os sexos são igualmente afetados,1 embora alguns autores acreditem que a doença seja mais comum no feminino.7 Os caucasianos formam a maioria dos pacientes relatados.2

 

RELATO DO CASO

Foi atendido no ambulatório de dermatologia do Hospital das Clínicas-PE, paciente com 38 anos, do sexo masculino, pele tipo III (segundo classificação de Fitzpatrick), que nunca trabalhou nem freqüentou escola, natural e procedente de Olinda, PE.

Apresentava múltiplas pápulas assintomáticas confluentes, nas gengivas, nos lábios superior e inferior e no dorso da língua, com aparência e textura semelhantes à de pequenas "pedras arredondadas" (Figura 1).

 

 

Observou-se, ainda, lipoma solitário na região frontal, fácies adenóide, aumento do diâmetro craniano e deformidades ósseas nos tornozelos, além de retardo mental moderado. O exame físico dos aparelhos cardiovascular, digestivo, genitourinário e sistema nervoso mostrou-se normal.

Em seus antecedentes pessoais registra-se na infância cirurgia ortopédica nos tornozelos. Sofreu extração dentária completa, há alguns anos, devido a cáries, segundo informações colhidas no momento do exame. A anamnese foi incompleta, pois nem o paciente, nem sua genitora respondiam adequadamente às indagações.

Os antecedentes familiares também foram prejudicados, porque o paciente não tem contato algum com seus parentes, a não ser com sua genitora, que não apresentou características clínicas da síndrome em estudo.

Exames Complementares

Os exames laboratoriais de rotina, hemograma e bioquímica, mostraram-se normais.

O RX de tórax e a tomografia axial computadorizada torácica não demonstraram alterações significativas, bem como a laringoscopia e USG das mamas.

A biópsia das pápulas orais evidenciou lesão polipóide com hiperplasia epitelial à custa de hiperqueratose e acantose. Papilomatose com estroma conjuntivo rico em vasos, com leve infiltração linfo-histiocitária, compatível com papiloma fibroepitelial (Figura 2). A microscopia eletrônica e a imuno-histologia revelaram ausência do HPV.

 

 

Na investigação tireoidiana realizou-se dosagem dos hormônios T3,T4 e TSH, que se apresentaram normais; a USG glandular evidenciou nódulo hipoecóico de 0,3cm no lobo direito; a punção - biópsia do nódulo com o exame citológico - revelou tireoidite de Hashimoto.

Na avaliação do trato gastrointestinal (TGI) realizou-se a esofagogastroduodenoscopia, que demonstrou polipose esofagiana, gástrica e duodenal, além de hérnia de hiato e esofagite erosiva grave (Figura 3). O exame histopatológico revelou gastrite crônica ativa e pólipo com características de hamartoma vascular.

 

 

Na colonoscopia foram encontrados pólipos no reto, no cólon transverso, no cólon ascendente e ceco (Figura 4); o estudo histopatológico das lesões intestinais demonstrou pólipo hiperplásico e pólipo adenomatoso.

 

 

Na ressonância magnética encefálica com contraste encontrou-se imagem sugestiva de angioma cavernoso (cavernoma), localizado na região frontal esquerda e com o clássico aspecto popcorn-like. Não foi encontrada lesão sugestiva de hamartoma (Figura 5).

 

 

Com base nesses achados clínicos e patológicos, o paciente foi diagnosticado como portador da síndrome de Cowden e está sendo acompanhado nas clínicas dermatológica, endocrinológica, gastroenterológica e neurológica.

 

DISCUSSÃO

A SC é genodermatose rara com penetrância autossômica dominante e expressividade variável.4 É representada por múltiplas lesões hamartomatosas e neoplasias da pele, mucosas, mamas, tireóide, trato gastrointestinal, entre outras anormalidades congênitas.2,4,6 Os hamartomas são definidos como malformações de aspecto tumoral, compostos por elementos que normalmente fazem parte do organismo daqueles que se desenvolvem, mas que têm uma disposição errônea.10

O órgão que mais freqüentemente manifesta sintomas dessa síndrome é a pele,3 sendo os achados mucocutâneos os mais característicos1,2 e constantes,2,4,5,6 reportados em proporção que varia de 99 a 100% dos casos. Como precedem em muitos anos o desenvolvimento do câncer, servem como importantes marcadores clínicos na identificação de pacientes com alto risco de malignidades nas mamas e tireóide.1,4,5,8,13

As lesões mucocutâneas mais características são múltiplos triquilemomas faciais, papilomas orais e queratose acral.

Os triquilemomas, que representam hamartomas de folículos pilosos,2,4,12,13 atingem preferencialmente a face7 e podem ser tão numerosos, que coalescem ao redor dos orifícios e contornos faciais, tornando-se cosmeticamente inaceitáveis por parte do paciente.2 Caracterizam-se por pápulas e nódulos de 1 a 4mm e, na maioria dos casos, manifestam-se antes da segunda ou terceira década de vida,1,2 embora possam ocorrer entre os quatro e os 75 anos.2 Esses tumores, quando múltiplos, são patognomônicos e freqüentemente presentes antes das manifestações internas.2 Também ocorre distribuição das pápulas nas extremidades distais,2,7 incluindo palmas das mãos, plantas dos pés, pescoço e antebraços.4 No caso relatado, o paciente não apresentou os triquilemomas característicos.

Os papilomas orais típicos usualmente têm entre um e 3mm e afetam as gengivas, o dorso da língua, a mucosa bucal, o palato, o endotélio alveolar e a fossa tonsilar,4 assumindo com freqüência aspecto semelhante ao de "pedras arredondadas".1,2,9 As lesões verrucosas dos ângulos da boca e mucosa oral podem mimetizar perleche hipertrófica ou hiperplasia gengival benigna.3 O quadro histológico das lesões orais é bastante inespecífico, representando essencialmente hiperplasia fibroepitelial. 2,9 A despeito da predisposição para neoplasia, carcinoma escamoso oral é complicação muito rara.5,13 As lesões papilomatosas orais do caso eram múltiplas e características da síndrome.

A queratose acral está presente em mais da metade dos pacientes,2,4,5 ocorrendo na superfície dorsal das mãos e pés, assemelhando-se a queratoses puntadas com depressão central.2 Aparenta, clinicamente, verruga vulgar,2,13 porém, o papiloma vírus humano não foi detectado até o momento.13

Em adição a esses achados mucocutâneos característicos, uma variedade de lesões tem sido descrita com regularidade na SC,2,5 incluindo acrocórdons,5 lipomas, angiolipomas, hemangiomas, xantomas, vitiligo e manchas café-au-lait.1 No caso relatado observou-se a presença de um lipoma solitário na região frontal.

A importância dessa doença decorre dos achados cutâneos e alterações malignas ou benignas presentes em outros sistemas e órgãos,3 em particular glândula tireóide, mama, trato gastrointestinal, sistema nervoso. Esses achados extracutâneos estão presentes em 90% dos pacientes, e várias anormalidades congênitas também estão envolvidas.6

A mais freqüente manifestação extracutânea é a doença da tireóide,2,7 que pode ocorrer em aproximadamente 65% dos pacientes,4,7,14 afetando igualmente ambos os sexos.13 Apesar de as lesões serem usualmente de natureza benigna,6,7 como bócio, adenomas, tireoidite, hipo e hipertireoidismo e cisto de ducto tireoglosso, o câncer de tireóide ocorre em proporção que varia de três a 10% de todos os indivíduos afetados.15,16,19 O tipo histológico mais freqüente nessa neoplasia é o folicular; mais raramente, encontra-se o papilar.20 Na investigação tireoidiana do presente caso evidenciou-se nódulo hipoecóico no lobo direito da glândula.

A afecção mamária traduz-se por doença fibrocística2,4,5 e tem sido encontrada em todos os pacientes do sexo feminino.3 Os fibroadenomas também são muito comuns, ocorrendo em torno de 80% dos casos.2,3,4,7,13 O carcinoma da mama é a mais séria conseqüência na SC,2 acometendo proporção que varia de 30 a 50% das mulheres afetadas;7,13,15,19 25% das pacientes têm risco de acometimento bilateral da neoplasia.13 A idade média de aparecimento do câncer mamário é 40 anos, o que é mais precoce do que a malignidade não associada à síndrome.2,13 A doença fibrocística é sempre precedente nas pacientes que desenvolvem carcinoma da mama. No caso original, descrito por Lloyd e Dennis, a paciente foi submetida a mastectomia bilateral devido a uma doença fibrocística inflamatória ulcerativa. Exames microscópicos do tecido excisado revelaram focos de proliferação indistinguíveis de carcinoma intraductal.3 Papilomatose florida intraductal e hiperplasia ductal atípica, marcadores de alto risco para câncer da mama, freqüentemente são reportados nos substratos histopatológicos mamários em mulheres com SC. Pacientes com a síndrome devem ser acompanhadas por mastologista e, freqüentemente, submetidas a autoexames e exames especializados, incluindo mamografia. Alguns autores indicam a mastectomia bilateral profilática.2,4,13 Nos pacientes do sexo masculino pode ser encontrada ginecomastia,2 porém nenhum caso de câncer da mama em homens foi descrito associado à SC.2,13

As anormalidades no TGI compreendem lesões polipóides que podem desenvolver-se em qualquer parte de seu segmento, como cólon, retossigmóide, estômago, duodeno, intestino delgado e esôfago, em ordem decrescente de acometimento;14 o ânus também pode ser afetado.2,13 Tais pólipos são tipicamente pequenos, múltiplos e sésseis. O quadro histológico das lesões gastrointestinais pode ser hamartomatoso, lipomatoso, linfomatoso, inflamatório, hiperplásico e, ocasionalmente, adenomatoso.7 O potencial degenerativo desses pólipos é pequeno.2,8 Poucos casos de carcinoma colônico têm sido reportados, e ainda não foi estabelecido um status pré-maligno nessa síndrome, com relação ao TGI.14 A esofagogastroduodenospia e a colonoscopia realizadas na avaliação do caso relatado demonstraram polipose esofagiana, gástrica, duodenal, colônica, cecal e retal.

O diagnóstico diferencial da polipose na SC inclui polipose familiar, síndrome de Gardner, síndrome de Peutz Jeghers, síndrome de Turcot, síndrome de Cronkit Canada e múltiplos pólipos adenomatosos. Outros achados incluem divertículos colônicos, hamartomas e cistos hepáticos.3,13

O sistema nervoso pode ser acometido de diversas maneiras: 3,4 ganglioneuromas e neurofibromas sintomáticos ou assintomáticos, que podem ser encontrados incidentalmente ou em associações com lesões cutâneas.3 Recentemente a doença de Lhermitte-Duclos (DLD) foi considerada manifestação neurológica da SC.7,12,13,15,19 Caracteriza-se pela proliferação peculiar de células ganglionares no cerebelo, levando à substituição de células granulares e células de Purkinje, o que representa um hamartoma do tecido neural.2 Os pacientes costumam apresentar sinais de hipertensão intracraniana, hidrocefalia, disfunção cerebelar e de nervos cranianos.12,13 Koch et al.12 recomendam o exame de ressonância magnética do crânio em todos os pacientes, principalmente os que apresentam megaloencefalia.12 Outros achados neurológicos incluem pseudotumor cerebral, hemorragia subaracnoídea, malformação arteriovenosa, meningeoma e alterações eletroencefalográficas. As seqüelas neurológicas compreendem baixa inteligência, distúrbio de coordenação e convulsão.12

Em crianças podem ser encontrados apenas macrocefalia e retardo mental. Na ressonância magnética realizada encontrou-se imagem sugestiva de angioma cavernoso na região frontal esquerda, porém sem repercussões clínicas.

As anormalidades no trato genitourinário feminino abrangem, comumente, irregularidades menstruais,2,3 cistos ovarianos e leiomiomas.2 Outros tumores menos freqüentes são teratomas, fibromas uterinos, adenocarcinomas, carcinomas de uretra e cérvix, cistos vaginais, adenocarcinomas de rim e pólipos benignos da uretra.2,13 No trato genitourinário masculino podem ser encontrados ainda hidrocele, varicocele e testículos hipoplásicos.13

Um terço dos pacientes com SC tem defeitos esqueléticos, entre eles, aumento da circunferência do crânio,2,4 que caracteriza um dos achados extracutâneos mais comuns. Outras alterações esqueléticas encontradas são fácies adenóide,5,7 cifose, cifoescoliose, pectus excavatum, mãos e pés grandes e sindactilia.2,13 Anormalidades estruturais da cavidade oral incluem hipoplasia mandibular e maxilar, palato de arco alto,7 microstomia, hipoplasia do palato mole e úvula, língua escrotal, periodenite e cáries dentárias extensas.9,13

Como alterações oculares podem ocorrer opacificidade lenticular, hipertelorismo, anormalidade vascular congênita do fundo de olho, glaucoma, estrias angióides, pseudotumor cerebral, glioma de retina5 e miopia.2 Yang et al.5 relatam um caso de SC associado a nistagmo congênito.

Em relação ao sistema cardiovascular,2,7 verificam-se hipertensão, defeitos no septo atrial, prolapso de válvula mitral e insuficiência aórtica e mitral.7 Entretanto, é difícil saber se esses achados são parte da síndrome ou apenas coincidentes.2

Anormalidades do trato respiratório associadas com a SC são raramente descritas. Os achados consistem em hamartomas, pólipos de laringe, cistos pulmonares e malformações arteriovenosas.6 Solli et al.6 descreveram um caso de lipomatose pulmonar múltipla bilateral. A tomografia axial computadorizada torácica realizada não demonstrou alterações significativas.

Associações com a SC menos freqüentemente descritas incluem carcinoma de células de Merckel, carcinomas de células renais, carcinomas cutâneos de células escamosas, carcinomas de células de transição da bexiga, adenocarcinoma do endométrio, linfomas.4,5 leucemias5 e melanoma maligno.13,17

Apesar da riqueza de manifestações clínicas, o que mais caracteriza a SC são as lesões mucocutâneas, traduzidas pela combinação de hamartomas orofaciais e queratose acral.4,5,6 Muitos pacientes, porém, não apresentam o quadro completo, devido à penetrância variável nessa síndrome.

Com base nesses aspectos, Salem e Steck,2,5,18 em 1983, propuseram os critérios diagnósticos, dividindo-os em critérios maiores, menores e história familiar (Tabela 1).

 

 

O diagnóstico foi considerado definitivo na presença de dois critérios maiores; um critério maior e um menor; um critério maior e história familiar positiva ou dois critérios menores e história familiar positiva.

Os aspectos genéticos e moleculares têm sido investigados em profundidade na SC.6,7 Recentemente o gene PTEN/MMAC1, um gene supressor tumoral, foi localizado no cromossomo 10q 22-2312,13,16,19 e responsabilizado pelas malignidades da mama e da tireóide encontradas na SC. As mutações no gene PTEN identificadas em familiares e pacientes com SC podem ser a causa da tendência à proliferação desordenada dos tecidos, levando à formação de hamartomas.12,15,19

A síndrome é herdada com traço autossômico dominante, mostrando alto grau de penetrância e grande variação de expressividade,1 o que permite encontrar manifestações discretas nos familiares desses pacientes ou mesmo casos de história familiar negativa. A identificação do gene envolvido na SC possibilita o diagnóstico pré-sintomático da doença.15

O tratamento da SC é controverso e visa principalmente à melhora do aspecto estético das lesões e à busca ativa de neoplasias associadas.

Os triquilemomas faciais e papilomas orais podem ser excisados com bisturi,2,21 eletrocirurgia, dermoabrasão ou nitrogênio líquido,21 que traz mais beneficios ao paciente, porém todas as lesões removidas recorrem rapidamente. Aplicações tópicas de tretinoína têm pouco sucesso terapêutico.21

Da mesma forma que na pele, a experiência de Gentry et al.3 demonstrou que a excisão de pólipos, com fulguração da base, não erradica essas lesões. O segmento com exame sigmoidoscópico em dois casos evidenciou a recorrência de lesões benignas nos mesmos sítios dos neoplasmas anteriores.3

Cnudde et al.10 relataram um caso de SC associado a psoríase, no qual foi introduzida acitretina na dose de 0,75mg/kg/dia para tratamento desta última. Detectou-se regressão das lesões cutâneas, tanto psoriáticas como as relacionadas à SC, num período de três meses. Não foi realizado, entretanto, o acompanhamento das lesões digestivas. As manifestações mucocutâneas mostraram sensibilidade particular aos retinóides orais,10 porém a regressão das lesões foi transitória, com o reaparecimento do aspecto inicial quando se diminuiu a dose dos retinóides ou o tratamento foi interrompido.

Thivolet et al.,11 por sua vez, relataram um caso de paciente com SC tratado com 30mg/dia de etretinato durante nove meses, comprovando o desaparecimento espetacular das manifestações cutâneas e a diminuição marcante das poliposes retais.

Certamente, os médicos e odontólogos devem estar aptos a reconhecer a presença dos sinais e sintomas da SC como marcadores clínicos para a identificação de pacientes com alto risco de desenvolver neoplasias internas. A possibilidade de carcinoma da mama e tireóide deve estar sempre em mente. Sendo assim, todos os pacientes devem ser rigorosamente submetidos à busca de malignidades ocultas, com ênfase para mama, glândula tireóide, trato gastrointestinal e sistema nervoso. O reconhecimento precoce e o manuseio dessas associações podem reduzir a morbidade e mortalidade presentes na síndrome de Cowden.5

 

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Endereço para correspondência
Patricia de Barros Guimarães
Rua da Harmonia 430/804
Casa Amarela Recife PE 52051-390
Tel/Fax: (81) 3441-5792
E-mail: patriciagui@ig.com.br

Recebido em 12.03.2001.
Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 23.03.2002.

 

 

* Trabalho realizado no Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco.