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Anais Brasileiros de Dermatologia

On-line version ISSN 1806-4841

An. Bras. Dermatol. vol.78 no.1 Rio de Janeiro Jan./Feb. 2003

http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962003000100011 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Os histiócitos e as histiocitoses não Langerhans em dermatologia*

 

 

Flávio Barbosa LuzI; Antônio Pedro GasparII; Neide Kalil-GasparIII; Márcia Ramos-e-SilvaIV

IMestre em Dermatologia - UFF, doutorando em Dermatologia - UFRJ
IIProfessor Adjunto - Serviço de Dermatologia, HUAP-UFF

IIIProfessora Titular - Serviço de Dermatologia, HUAP-UFF
IVProfessora Adjunta - Serviço de Dermatologia, HUCFF-UFRJ

Endereço para correspondência

 


RESUMO

Atualmente, os histiócitos não são mais compreendidos como células únicas, mas como um grupo heterogêneo de células com o mesmo aspecto histológico, mas com características e funções distintas entre si. Várias doenças proliferativas de histiócitos, conhecidas como histiocitoses, são descritas. Tais doenças são raras, e seu estudo costuma ser difícil. Este artigo objetiva simplificar o entendimento desse grupo de doenças, adequando-o a esse novo paradigma da heterogeneidade dos histiócitos.

Palavras-chave: Histiocitoses; histiocitoses não Langerhans; histiócitos; macrófagos.


 

 

INTRODUÇÃO

As histiocitoses formam um grupo de doenças extremamente raras e incompreendidas. Tão poucos foram os estudos realizados sobre essas entidades, que raras perguntas podem ser facilmente respondidas. Grande parte das informações é isolada, e estudos prospectivos duplo-cego, controlados, randomizados ou comparativos são de realização virtualmente impossível. Desconhecem-se modelos animais experimentais. As investigações etiopatogênicas e terapêuticas, sobretudo, sofrem com o viés das amostras, extremamente reduzidas.

Atualmente, inúmeros avanços têm sido feitos no campo da imunologia da pele, em particular no que tange ao sistema monocítico-macrofágico e às células dendríticas cutâneas. O entendimento do histiócito - enquanto uma grande família de células, e não como célula única - é fundamental para compreensão mais abrangente das ditas doenças histiocíticas.

A visão dessa doença sob o paradigma da heterogeneidade dos histiócitos é um dos norteadores deste trabalho.

Este estudo consta de uma revisão bibliográfica, na qual poderão ser encontradas informações sobre os histiócitos e as histiocitoses não Langerhans de interesse dermatológico.

 

DISCUSSÃO

Os Histiócitos

Em 1913, Aschoff e Kiyono1 descreveram como histiócitos grandes células mononucleares fagocíticas encontradas nos tecidos. Em 1924, Aschoff2 utilizou o mesmo termo para denominar determinadas células do tecido conjuntivo, que possuíam algumas características morfológicas em comum, considerando-as pertencentes ao sistema reticuloendotelial, com função fagocítica. Em maio de 1986, Headington3 chamou atenção para o fato de o termo histiócito, na realidade, referir-se a células com características morfológicas em comum, mas com origem e funções bastante distintas. Ele sugeriu que o termo histiócito fosse abandonado devido à heterogeneidade desse grupo celular. Mais atualmente, Wood e Haber4 utilizaram o termo histiócito para se referir a todos os tipos de macrófagos derivados da medula óssea e demais células dendríticas relacionadas ao sistema imune.

A percepção da heterogeneidade dos histiócitos não parece depor contra e existência desse termo, principalmente se se considerar que não há outro disponível para substituição adequada.

Além disso, as histiocitoses passam a ter maior identidade entre si sob o contexto dos vários subgrupos de células histiocitárias. A denominação histiócito para se referir morfologicamente a um grupo celular parece ser válida e apropriada. Neste trabalho será utilizado o termo histiócito tal como apregoado por Wood e Haber.4

A dificuldade na definição de termos como macrófago e histiócito é grande, e vários autores divergem em suas utilizações. Ackerman,5 em seu livro Histologic diagnosis of inflammatory skin diseases, preferiu manter-se longe dessa discussão, considerando macrófagos e histiócitos sinônimos e definindo-os do ponto de vista puramente morfológico. Parish6 também considera macrófago e histiócito sinônimos, ressaltando que o termo histiócito é usualmente reservado para os macrófagos que são "fixos" ao tecido. Novamente citando Aschoff,2 os histiócitos seriam as células do sistema reticuloendotelial que se localizam nos tecidos conjuntivos. Morfologicamente, tais células apresentam um núcleo oval ou reniforme com diâmetro celular que varia de 10 a 25mm e relação núcleo/citoplasma de 1:1. Os macrófagos, segundo Doval e Toribio,7 são as células derivadas do monócito que deixam a circulação e se diferenciam adquirindo grande capacidade fagocítica.

Em 1990, Foucar e Foucar8 utilizaram a expressão sistema mononuclear fagocítico e imunorregulador (M-PIRE, Mononuclear phagocyte and immunoregulatory effector system) para se referir ao conjunto de células mononucleares do sistema imune, antes denominado sistema reticuloendotelial.2 O M-PIRE seria composto pelos macrófagos e pelas células dendríticas (ou células imunes acessórias). Utilizar-se-á o termo histiócito para referência às células pertencentes ao sistema M-PIRE (macrófagos e dendrócitos).

A definição dos termos adotados para as células histiocíticas encontra-se resumida no quadro 1.

Macrófagos

Os macrófagos podem ser indistinguíveis, pelas colorações de rotina, de fibroblastos e células endoteliais, exceto por sua localização e atividade fagocítica. Seus diâmetros variam de 20 a 80mm, e eles possuem um núcleo vesiculoso, pobremente corado e alongado, com membrana nuclear facilmente visível.9 Entre os anticorpos que reagem com os macrófagos, Doval e Toribio7 citam MAC 387, CD11c (Ki-M1), CD68 (Ki-M1P, Ki-M6, Ki-M8, Kp-1, PG-M1), Max.1, Max.2, Max.3, Max.11 e HAM56. Segundo Wallace e Smoller,10 os macrófagos também reagem com os anticorpos vimentina, fator XIIIa (apenas os macrófagos alveolares) e CD4. A função principal dos macrófagos é a fagocitose de corpos estranhos, podendo também atuar como célula apresentadora de antígenos.7

Células dendríticas da pele

As células dendríticas de Langerhans foram identificadas em 1868 por Paul Langerhans e consideradas células neurais. Só mais recentemente é que sua origem histiocítica e seu papel imunológico na pele foram evidenciados (Silberg-Sinakin et al., 1976, apud Teunissen et al., 1997).11

Em 1982, o Comitê de Nomenclatura da Sociedade Reticuloendotelial (Tew et al., 1982, apud Wood et al., 1985)12 considerou células dendríticas do ser humano as células cutâneas indeterminadas, interdigitantes paracorticais, dendríticas foliculares e de Langerhans.

Em 1975, Steinman, apud Doval e Toribio,7 identificou na epiderme de rato um grupo de células distintas dos macrófagos e dos linfócitos, com morfologia dendrítica, capacidade pequena para fagocitose e grande poder para ativação de linfócitos "T" nativos, denominando-as "células dendríticas". De acordo com Wood et al.,12 as células dendríticas, provavelmente, possuem origem comum com os macrófagos e monócitos. Em 1986, Headington13 identificou no ser humano uma célula dérmica com características que sugeriam ter importante função imunológica e fagocítica, denominando-a "dendrócito dérmico". Tal célula apresentava-se indistinguível, pela microscopia óptica, de um fibroblasto, mas, imunofenotipicamente, assemelhava-se às células do sistema monocítico-macrofágico.

Desde então, vários autores vêm estudando os dendrócitos dérmicos e seu papel na imunologia da pele.11,14-28

Doval e Toribio7 supõem que tais células possam representar tanto uma única célula com vários subtipos quanto células distintas. Segundo esses mesmos autores, existem vários tipos de células dendríticas, além das células de Langerhans, dos dendrócitos dérmicos tipo I (fator XIIIa+) e tipo II (CD34+) e de outros extracutâneos, como as células dendríticas foliculares (S-100- e CD1a-, localizadas nos folículos linfáticos), as interdigitantes (S-100+ e CD1a-, localizadas nas regiões paracorticais dos linfonodos), as células linfóides esplênicas, sinoviais, tireoideanas, cardíacas, pulmonares, circulantes (presentes no sangue) e aquelas que se localizam nos vasos aferentes linfáticos, as células em véu.

Mais recentemente, Cuzzi-Maya et al.29 descreveram um novo tipo de célula dendrítica da pele, caracterizada imuno-histoquimicamente pela expressão de trombomodulina e pela ausência dos marcadores para CD68, CD34 e fator XIIIa. Estudando essas células em pele normal e psoriásica, esses autores sugeriram que elas participem do processo de reparação tissular, atuando conjuntamente com os dendrócitos dérmicos tipo I na regulação da homeostase da trombina extravascular, em condições normais e patológicas.

As histiocitoses não Langerhans

Várias denominações e definições têm sido adotadas para as histiocitoses. A mais ampla considera que o termo histiocitose identifica um grupo de doenças caracterizado pela proliferação de células do sistema mononuclear-fagocítico e dendrítico (van Furth, 1970, apud Goyal et al., 1998).30 Gianotti e Caputo31 e Ringel e Moschella,32 entre outros, denominam, síndromes histiocíticas e dermatoses histiocíticas primárias, respectivamente, limitando as histiocitoses àquelas de causa desconhecida. Mesmo adotando esse conceito mais restrito, permanecem algumas contradições, pois doenças tão distintas, como o dermatofibroma e a sarcoidose, preenchem critérios de inclusão nesse grupo, ao passo que as doenças incluídas diferem amplamente entre si.

De acordo com o consenso da Sociedade Histiocítica,33 são separados três grupos de histiocitoses, compreendendo as constituídas por células de Langerhans, as malignas e as não Langerhans. Neste trabalho, serão abordadas as histiocitoses não Langerhans de interesse para o dermatologista (Quadro 2).

 

 

Desses três grupos de histiocitoses, talvez o mais intrigante, controverso e desconhecido seja o das histiocitoses não Langerhans. Várias doenças enquadram-se nessa denominação, grande parte delas rara, e muitas de comprovação duvidosa, todas consideradas idiopáticas. Atualmente, são aceitas nesse grupo as seguintes doenças com manifestação predominantemente cutânea:31
- xantogranuloma juvenil
- xantoma disseminado
- xantoma papuloso
- retículo-histiocitoma e sua forma sistêmica, a retículo-histiocitose multicêntrica
- histiocitose benigna cefálica
- histiocitoma eruptivo generalizado
- histiocitose nodular progressiva
- histiocitose sinusal com linfadenopatia maciça.

O próprio dermatofibroma apresenta semelhanças com essas doenças, porém, por ser mais aceito como tumoração benigna, é assim enquadrado.

Apesar de não ser idiopática e de manifestações cutâneas raras, Chu et al.33 incluem a linfo-histiocitose eritrofagocítica (familiar e reativa) nesse grupo.

Ringel e Moschella32 propõem outra classificação para as histiocitoses, na qual consideram três outros grupos, compreendendo variedades malignas, pseudomalignas e benignas (Quadro 3). Essa classificação, embora de grande utilidade prognóstica, não leva em consideração a natureza das doenças, mantendo em um mesmo grupo doenças distintas do ponto de vista de sua origem imunofenotípica.

Esses mesmos autores propõem também uma classificação baseada em suas manifestações clínicas (Quadro 4), mantendo o mesmo problema verificado na classificação anteriormente citada, ao reunir doenças com origens imunofenotípicas e etiologias distintas sob um mesmo grupo. Por outro lado, esta última é extremamente útil para auxiliar na formulação dos diagnósticos diferenciais.

Essas duas classificações, apesar de possuírem valor limitado para fins de pesquisa e para o estudo dessas doenças, são bastante úteis na investigação e na condução de um caso em particular.

Burgdorf34 desenvolveu sua própria classificação (Quadro 5), baseado na do Writting Group of the Histiocytic Society,33 considerando dois grupos adicionais, o da doença relacionada às células dendríticas indeterminadas - a histiocitose de células indeterminadas (S-100+, CD1+ sem grânulos de Birbeck) - e o da doença relacionada às células dendríticas processadoras de antígenos nos linfonodos - a histiocitose sinusal com linfadenopatia maciça (S-100+, CD1- sem grânulos de Birbeck).

Mais recentemente, Zelger et al.35 propuseram uma subclassificação para as histiocitoses não Langerhans, baseada no aspecto histológico, imunofenotípico e de microscopia eletrônica das lesões (Quadro 6). Essa classificação parece ser útil tanto do ponto de vista do diagnóstico diferencial histopatológico quanto de estudo, devido à correlação encontrada pelos autores entre os aspectos da microscopia óptica e os achados da microscopia eletrônica e da imuno-histoquímica.

Histiocitose benigna cefálica

Descrita originalmente por Gianotti et al.,36 é doença autolimitada caracterizada clinicamente por lesões papulonodulares, eritêmato-amareladas, variando de dois a três milímetros de diâmetro, acometendo sobretudo crianças em seu primeiro ano de vida. Suas lesões localizam-se preferencialmente no couro cabeludo, podendo progredir em movimento descendente até os ombros e membros superiores (MMSS), sempre poupando as mucosas (Figura 1). Histologicamente, há predomínio de histiócitos vacuolados e linfócitos esparsos, sendo que, em lesões mais antigas, aumenta a quantidade de linfócitos e surgem algumas células gigantes. O infiltrado é bem circunscrito e intimamente relacionado à epiderme.37 Apesar de diferir do xantogranuloma pela ausência de lipídios no interior de suas células, Zelger et al.35 acreditam que a histiocitose benigna cefálica seja uma variante daquele.

 

 

Xantogranuloma

Descrito em 1905 por Adamson,38 o xantogranuloma é considerado a mais comum das histiocitoses não Langerhans, segundo Hernandez-Martin et al.39 A maior parte dos xantogranulomas surge durante o primeiro ano de vida, apesar de não ser rara sua observação já ao nascimento. Mais raramente, pode-se observar seu aparecimento na idade adulta, com pico de incidência entre a terceira e a quarta décadas de vida. Usualmente, o xantogranuloma apresenta-se como pápula cupuliforme amarelada, bem delimitada, única ou múltipla e com diâmetro variando de cinco a 20mm, que, com o tempo, se torna amarelo-acastanhada com telangiectasias em sua superfície (Figura 2). As localizações mais comuns são a cabeça e o pescoço, apesar de já terem sido descritos em praticamente todas as regiões do corpo. Raramente acomete mucosas. Na maioria dos casos, o xantogranuloma é doença exclusivamente cutânea. As lesões extracutâneas localizam-se sobretudo nos olhos, pulmões e fígado.

 

 

Zvulonov et al.40 confirmaram a observação de associação acima do acaso entre xantogranuloma, neurofibromatose tipo I e leucemia mielóide crônica juvenil, situação considerada indicativa da necessidade de investigação de possível leucemia subjacente em crianças com xantogranuloma e estigmas ou história familiar de neurofibromatose. As lesões de xantogranuloma usualmente regridem após período que varia de três a seis anos, deixando cicatriz atrófica e hipercrômica. Do ponto de vista histopatológico, o xantogranuloma é considerado o padrão das histiocitoses não Langerhans, apresentando-se como denso infiltrado histiocítico pleomórfico, com predomínio de células vacuoladas no início e xantomatosas posteriormente. À medida que a lesão envelhece, torna-se mais fácil encontrar as características, mas não específicas, células xantomatosas multinucleadas tipo Touton, com disposição de seus núcleos em cocar.

Newman et al.41 caracterizaram, histopatológica e imuno-histoquimicamente, uma variedade de xantogranuloma não lipidizada que pode ser confundida com nevo melanocítico ou histiocitose de Langerhans. Eles concluíram que, além da histopatologia e da proteína S-100, a presença do fator XIIIa auxilia a diferenciação entre o xantogranuloma e essas outras entidades.

Zelger et al.42 não observaram diferenças significativas, tanto do ponto de vista histopatológico quanto imuno-histoquímico, que justificassem serem consideradas doenças distintas.

Histiocitoma eruptivo generalizado

Em 1963, Winkelmann e Muller43 descreveram uma histiocitose que se apresenta como pápulas eritêmato-hipercrômicas firmes, dispersas no tronco, face e superfícies proximais dos membros, medindo entre três e 10mm e que surgiam em surtos. As mucosas são habitualmente poupadas, bem como as vísceras. A doença costuma perdurar por alguns anos, desaparecendo de maneira espontânea. Histopatologicamente, pode-se observar infiltrado histiocítico monomórfico na derme superior e média, sem células espumosas ou gigantes, mas com alguns linfócitos. Zelger et al.35 e Winkelmann44 consideraram o histiocitoma eruptivo generalizado o estágio inicial indiferenciado de várias síndromes histiocíticas, podendo preceder a apresentação clássica de um xantogranuloma, xantoma disseminado, histiocitose nodular progressiva, retículo-histiocitose ou histiocitose de células indeterminadas. Padilla e Sierra45 consideram a retículo-histiocitose multicêntrica e o histiocitoma eruptivo generalizado variantes de uma mesma entidade.

Histiocitose sinusal com linfadenopatia maciça

Descrita em 1969 por Rosai e Dorfman46, é doença benigna e autolimitada, caracterizada por linfadenopatia cervical usualmente acompanhada por febre, leucocitose com neutrofilia e hipergamaglobulinemia policlonal. A linfadenopatia é bilateral, indolor e maciça, podendo também acometer outras cadeias linfáticas. Manifestações cutâneas ocorrem em 10% dos casos, usualmente como pápulas eritêmato-acastanhadas ou eritêmato-amareladas, localizadas ou disseminadas e sem localização particular (Figura 3).47 É raramente observada após a segunda década de vida e não tem predileção por sexo. Apesar de a maior parte dos casos ser observada nas áreas mais pobres do globo terrestre, nenhum agente etiológico foi isolado. A resolução espontânea costuma ocorrer em poucos anos, apesar de existirem relatos de casos crônicos e até fatais. A microscopia ótica das lesões da pele revela denso infiltrado dérmico com histiócitos misturados a plasmócitos e linfócitos. Os histiócitos têm aparência usualmente espumosa, podendo ser multinucleados e efetuar emperipolese. Na emperipolese, diferentemente da linfofagocitose, os linfócitos são capturados pelos histiócitos mas não digeridos, encontrando-se intactos no interior dos mesmos. Os linfonodos apresentam fibrose capsular e seios nodais dilatados preenchidos por histiócitos espumosos.

Tanto seu perfil imuno-histoquímico e ultramicroscópico (S-100+, CD1- sem grânulos de Birbeck) quanto sua localização primordial (linfonodos) levam a crer que a histiocitose sinusal com linfadenopatia maciça seja uma proliferação de células dendríticas interdigitantes processadoras de antígeno nos linfonodos.34 Entretanto, essa não é matéria definida, conforme os trabalhos de Perrin et al.48 e Paulli et al.,49 que sugeriram, origem superposta com as histiocitoses de Langerhans e com os dendrócitos dérmicos, respectivamente.

Xantoma papuloso

Descrito em 1980 por Winkelmann,50 traduz-se por lesões papulosas, planas e amareladas, que ocorrem mais freqüentemente nas pálpebras, pescoço, tronco e extremidades de indivíduos normolipidêmicos. Inicialmente considerado específico do adulto, o xantoma papuloso pode ser observado também em crianças, em especial a partir dos cinco anos.37 Do ponto de vista histopatológico, as lesões apresentam-se com abundância de histiócitos xantomizados, desde o início, localizados perivascularmente e sem fibrose ou células gigantes. Seu curso é tipicamente crônico e sempre benigno.31

Chen et al.51 detectaram presença do marcador CD68 nas células xantomatosas e ausência de proteína S-100, CD1a, CD56, lisozima, alfa 1- antitripsina e fator XIIIa.

Winkelmann44 acredita que o xantoma papuloso possa representar uma variedade de xantogranuloma do adulto.

De acordo com Magnin et al.,52 alguns casos estão associados a disproteinemias, leucemias, mieloma múltiplo ou RM.

Xantoma disseminado

Descrito em 1938 por Montgomery e Osterberg,53 é forma rara e benigna de histiocitose que acomete a pele e as mucosas, estando inalterado o perfil lipídico (apesar de aumento transitório nos valores do colesterol e dos triglicerídeos séricos poder ser observado). Associa-se à diabetes insípida em 39% dos casos.54 De acordo com Caputo et al.,55 a erupção de centenas de pápulas, de início eritêmato-acastanhadas, que evoluem para lesões francamente amareladas e espalhadas de forma simétrica por tronco, face, extremidades proximais e dobras, constitui a apresentação típica dessa doença. Pálpebras, conjuntivas, lábios, faringe e laringe podem estar infiltrados por placas amarelas ou eritematosas, sendo raro o acometimento de outros órgãos. Apesar de poder ocorrer em qualquer idade, 60% dos casos surgem antes dos 25 anos de idade. Tanto as lesões cutâneas quanto a diabetes insípida resolvem-se espontaneamente em alguns anos. O aspecto histopatológico inicial é de infiltrado histiocítico com células espumosas e inflamatórias, predominando, posteriormente, as células espumosas. Seu perfil imuno-histoquímico é de células xantomatosas fator XIIIa e CD68 positivas, células gigantes CD68 positivas e ambas negativas para proteína S-100, MAC387, lisozima, alfa 1- antitripsina, CD34 e LN3 (HLA-DR).56

Retículo-histiocitoma solitário

Descrito inicialmente por Zak,57 em 1950, consiste em pequena pápula, usualmente solitária, nunca eruptiva, clinicamente semelhante a um dermatofibroma e apresentando quadro histológico considerado indistinguível da RM. Não há comprometimento de órgãos internos, nem associação com neoplasias malignas ou outras doenças.

Zelger et al.,58 notaram uma série de diferenças entre o retículo-histiocitoma e a RM. O retículo-histiocitoma acomete de preferência homens jovens, sem sítio de predileção. Histologicamente, possui infiltrado mais denso e circunscrito do que o da RM, marcado imuno-histoquimicamente pelo fator XIIIa e pela actina muscular (HHF35), em geral negativos na RM. Esses autores concluíram que o retículo-histiocitoma é proximamente relacionado senão idêntico ao xantogranuloma disseminado.

Snow e Muller59 encontraram resultados semelhantes, tanto histopatológicos quanto imuno-histoquímicos, quando compararam o retículo-histiocitoma solitário com a RM, concluindo que correspondem a pólos opostos de um mesmo espectro nosológico.

Histiocitoma nodular progressivo
(Retículo-histiocitose cutânea generalizada)

De acordo com Gianotti e Caputo,31 essa expressão deveria ser utilizada para descrever uma doença limitada à pele, caracterizada por erupção papulonodular, simétrica e disseminada, (Figura 4) apresentando desenvolvimento progressivo de lesões, envolvendo tipicamente a face e confluindo para conferir aspecto de fácies leonina. Apesar de Caputo37 creditar a primeira descrição a Taunton et al.,60 quatro anos antes, Rodríguez et al.61 procuraram extensivamente, sem sucesso, um agente etiológico para caso que se enquadrava nessa definição, denominando-o histiocitose reativa cutânea nodular. O primeiro caso, no entanto, foi descrito por três brasileiros, Absalom Lima Filgueira, Sylvio Fraga e Antônio de Souza Marques, em 1969, sob a denominação de "histiocitomatose reumatóide".61b Estudando um novo caso, Piette et al.62 consideraram essa entidade variedade exclusivamente cutânea da RM, intitulando-a retículo-histiocitoma múltiplo. Em 1982, Winkelmann et al.63 relataram caso semelhante, considerando-o um estágio intermediário entre o histiocitoma eruptivo generalizado e a RM. Caputo,37 em seu livro Text Atlas of Histiocytic Syndromes. A Dermatological Perspective, considera o histiocitoma nodular progressivo entidade à parte da retículo-histiocitose cutânea generalizada, a qual classifica como uma variedade da RM.

 

 

Retículo-histiocitose multicêntrica

A retículo-histiocitose multicêntrica (RM) é doença idiopática proliferativa de histiócitos, que, usualmente, se caracteriza por grave acometimento cutâneo-articular. Costuma desaparecer espontaneamente em período variável de seis a oito anos de evolução. Seqüelas são freqüentes após sua cura. Seu início é em geral insidioso e progressivo. Rápida progressão na gravidade da inflamação articular, que após períodos de piora e melhora, com freqüência alcança uma artrite incapacitante, pode ser considerada um dos aspectos característicos da doença. Apesar de os sintomas articulares oscilarem durante o curso da doença, uma artrite deformante grave, conhecida como artrite mutilante, torna-se manifestação proeminente da doença em quase metade dos casos (45%), de acordo com Barrow e Holubar64 e, em 11% deles, de acordo com Luz.65

Desde a primeira descrição da RM por Weber e Freudenthal,66 em 1937, menos de 200 casos foram publicados na literatura mundial. Acredita-se que uma minoria tenha sido diagnosticada e não publicada. Um número desconhecido, porém significativo de casos certamente permanece sem diagnóstico, principalmente em países do Terceiro Mundo. A razão para tal crença reside no fato de a maioria dos casos publicados ser oriunda de países desenvolvidos. A hipótese alternativa, a RM ser conseqüência do desenvolvimento, apesar de não poder ser descartada, não possui elementos que lhe ofereçam suporte. A observação de número crescente de casos descritos, principalmente em países do Terceiro Mundo, apresentando origens raciais e sociais diversas, sustenta a possibilidade de haver relevante contingente de indivíduos portadores de RM ainda por terem seus diagnósticos firmados, sobretudo nas áreas mais carentes do globo terrestre.

Apesar de muitos atribuírem a identificação da natureza reticuloendotelial da RM a Caro e Senear,67 oito anos antes, três brasileiros, Hildebrando Portugal, Francisco Fialho e A. Milano,68 já haviam definido a origem reticuloendotelial da RM pela comprovação da capacidade fagocítica de suas células. É interessante mencionar o fato de que, dado esse artigo ter sido publicado em uma revista argentina, algumas vezes a autoria do trabalho é remetida a pesquisadores vizinhos.

As pequenas pápulas de arranjo linear ao redor das unhas representam o sinal do "colar de contas", (Figura 5) inicialmente observado por Barrow.69 A elevada freqüência desse sinal na RM e o desconhecimento da presença dessas lesões em outras doenças justificam a impressão de ele ser patognomônico da RM. A presença desse sinal deve ser sempre pesquisada em pacientes suspeitos de portarem RM. Até prova em contrário, sua presença parece constituir indicativo seguro desse diagnóstico.

 

 

É interessante relatar a opinião de alguns autores que preferem considerar a RM, a histiocitose nodular progressiva e o reticuloendotelial solitário parte do espectro de uma mesma doença, a retículo-histiocitose, só diferindo em sua proporção de acometimento, isto é, sua forma sistêmica, cutânea generalizada e isolada, respectivamente.70,71

Revisão mais completa sobre a retículo-histiocitose multicêntrica já foi publicada nesta revista.

Outras doenças histiocíticas correlatas ou discutivelmente incluídas como histiocitoses não Langerhans

Retículo-histiocitose congênita auto-resolutiva

Foi descrita originalmente por Hashimoto e Pritzker em 1973,72 que a caracterizaram quanto à histopatologia como um acúmulo de células mono e multinucleadas com citoplasma apresentando o aspecto de "vidro moído", nas dermes média e superior, invadindo a epiderme. Essa moléstia é caracterizada por pápulas assintomáticas, firmes, eritêmato-acastanhadas, dispersas pela pele, mais amiúde na face e no couro cabeludo, que estão presentes desde o nascimento e regridem em torno de um ano de idade (Figura 6).73 Apesar do que seu nome possa sugerir, a presença dos típicos grânulos das células de Langerhans à microscopia eletrônica, os grânulos de Birbeck, e da proteína S-100 à imuno-histoquímica permite classificar a retículo-histiocitose congênita auto-resolutiva como histiocitose de células de Langerhans.74,75

Histiocitoses de células indeterminadas

Apresenta-se clinica e histopatologicamente indistinguível da histiocitose eruptiva generalizada, entretanto, evidencia, imuno-histoquimicamente, positividade para S-100 e CD1, o que permitiu, entre outros aspectos, a Sidoroff et al.76 considerá-la doença proliferativa de células indeterminadas, que foram localmente aprisionadas antes de, como células "em véu", deixar a pele em direção às áreas paracorticais dos linfonodos. A descrição do primeiro caso é atribuída a Wood et al.12 O histiocitoma congênito de células indeterminadas parece representar a variante congênita da histiocitose de células indeterminadas. Levisohn et al.77 também atribuem sua origem às células indeterminadas, lembrando que elas podem representar tanto precursores das células de Langerhans quanto suas formas mais maduras.

Histiocitoses não Langerhans de causas definidas

- Dermatoartrite familiar histiocítica

Em 1973, Zayid e Farraj78 descreveram uma síndrome que clinicamente se apresentava, do ponto de vista cutâneo-articular, indistinguível da RM, embora, por outro lado, dela se diferenciasse pela presença de lesões oculares, pela ausência das células típicas multinucleadas com material lembrando "vidro moído", pelo início na infância ou adolescência e, principalmente, por seu caráter familiar. Da mesma forma que as próximas duas doenças a serem descritas, sua natureza hereditária (autossômica dominante) a exclui do grupo das histiocitoses, se se levar em consideração o caráter idiopático destas últimas.

Com base em aspectos clínicos, histopatológicos e ultra-estruturais similares, observados em dois casos de dermatoartrite familiar histiocítica com a RM, Valente et al.79 sugeriram que essas doenças traduzissem uma mesma entidade.

- Distrofia dermocondrocorneal familiar

De acordo com Ringel e Moschella,32 foi descrita por François em 1949, sendo caracterizada pela presença de nódulos cutâneos no nariz, em orelhas e mãos associada com artrite e opacidades córneas. É autossômica recessiva.

- Linfo-histiocitose eritrofagocítica familiar

Segundo Roper e Spraker,80 é doença autossômica recessiva, que costuma acometer crianças durante os três primeiros meses de vida, assemelhando-se, clinicamente, à histiocitose maligna. Tal como esta última, cursa em geral com febre, irritabilidade, hemorragias, hepatomegalia e evidências laboratoriais de disfunção hepática. Hipertrigliceridemia com ausência da alfa-lipoproteína pode ser encontrada, fato que, de acordo com Ansbacher et al. (1983), apud Ringel e Moschella,32 pode servir como marcador precoce da doença. Associação com defeitos na imunidade humoral e celular é comum.81 A morte costuma ocorrer em dois meses com infiltração difusa dos órgãos reticuloendoteliais por células histiocíticas com atividade fagocítica e benignidade citológica. Na pele, pode-se manifestar por erupção eritematosa generalizada com pápulas e vesículas.82

- Linfo-histiocitose eritrofagocítica associada a vírus

Clinica e histologicamente semelhante à linfo-histiocitose eritrofagocítica familiar, porém dela diferindo por seu curso benigno, sua faixa etária mais ampla (acometendo até adultos) e pela freqüente associação com agentes virais. Infecções não virais também podem ser complicadas por uma síndrome eritrofagocítica.83 Da mesma forma que as três entidades hereditárias acima, a presença de uma etiologia definida a exclui do grupo das histiocitoses primárias.

Histiocitoses controversamente aceitas como entidades autônomas

- Síndrome de ativação dos macrófagos

Apesar de definitivamente não se tratar de uma histiocitose, seu conceito pode facilitar o entendimento desta. Em revisão do assunto por Béraud et al.,84 a síndrome de ativação dos macrófagos expressa-se clinicamente por quadro de febre elevada contínua, queda do estado geral com astenia e anorexia, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia e edema generalizado, que pode mascarar o emagrecimento. A paniculite citofágica representa sua manifestação específica (descrita abaixo). A síndrome de ativação dos macrófagos pode ocorrer como complicação de uma série de doenças, como Aids, linfomas e leucemias, lúpus eritematoso e artrite crônica juvenil, infecções diversas e tratamentos imunossupressores. A ativação dos macrófagos parece ser decorrente da liberação de diversas citocinas produzidas por linfócitos "T" defeituosos ou reacionais a um processo infeccioso. O fator de necrose tumoral alfa parece ocupar lugar de destaque na indução das anomalias características dessa síndrome.

- Paniculite citofágica

Descrita em 1980 por Winkelmann e Bowie, apud Winkelmann,44 essa síndrome caracteriza-se por quadro de febre, pancitopenia, nódulos subcutâneos e grave disfunção hepática que usualmente resulta em diátese hemorrágica. O estudo histológico desses nódulos evidencia paniculite profunda com histiócitos citologicamente benignos e fagociticamente ativos, ao lado de linfócitos e plasmócitos. Apesar de o curso habitualmente fatal e a substituição e não infiltração dos órgãos reticuloendoteliais pelos histiócitos fundamentarem a idéia de tratar-se de entidade maligna, a ausência de atipias citológicas a excluiria do grupo das histiocitoses malignas. Sua posição nosológica permanece controversa, bem como sua aceitação como entidade autônoma.

- Xantogranuloma necrobiótico

De acordo com Johnston et al.,85 em 1980, Kossard e Winkelmann descreveram esse processo crônico e progressivo como caracterizado por pápulas e nódulos, variando do violáceo à cor da pele, que progridem lentamente para placas infiltradas medindo entre 0,3 e 25cm de diâmetro. Sua localização preferencial é a periorbital, e o aspecto da lesão madura é bastante semelhante ao da lesão de necrobiose lipoídica, com atrofia central, telangiectasias e coloração amarelada. O quadro histopatológico também se assemelha bastante ao da necrobiose lipoídica, dela diferindo, principalmente, pela maior quantidade de células espumosas. A maioria dos casos de xantogranuloma necrobiótico está associada com paraproteinemia, destacando-se o mieloma, a amiloidose e a macroglobulinemia. Permanece a discussão a respeito de o xantogranuloma necrobiótico representar um tipo específico de histiocitose não Langerhans, uma mera variante do xantogranuloma clássico ou, como preferem Johnston et al.,85 o pólo mais grave de um espectro de doenças que iria do granuloma anular até o xantogranuloma necrobiótico, passando pela necrobiose lipoídica.

 

CONCLUSÃO

Excetuando-se as histiocitoses de células de Langerhans, que têm sua origem bem determinada, as histiocitoses compõem um confuso e peculiar grupo de doenças heterogêneas que apresentam em comum proliferação não neoplásica de histiócitos. Para melhor compreensão dessas entidades é necessário que a origem de cada uma das doenças que fazem parte desse grande grupo nosológico seja precisamente determinada. A imuno-histoquímica parece representar técnica útil na identificação da célula proliferada causadora de cada uma dessas histiocitoses. É provável que algumas histiocitoses não representem entidades autônomas, e sim meras variantes. A identificação do tipo de histiócito proliferado em cada uma das histiocitoses permitirá posicioná-las nosologicamente de maneira mais acertada, abrindo espaço para a elucidação de seus mecanismos etiológicos e, conseqüentemente, para terapêuticas direcionadas e mais eficazes. É nessa linha que os autores estão continuamente trabalhando e esperando que outros também se interessem em tentar elucidar esse intrincado e fascinante campo de estudo.

 

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Endereço para correspondência
Flávio Barbosa Luz
Rua Desembargador Izidro, 28 sala 606 - Tijuca
Rio de janeiro RJ 20521-160
Telefone (21) 2298-2013
e-mail: flavioluz@dermatologista.net

Recebido em 02.01.2002.
Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 31.07.2002.

 

 

* Trabalho realizado no Serviço de Dermatologia da Universidade Federal Fluminense e da Universidade Federal do Rio de Janeiro.