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Anais Brasileiros de Dermatologia

On-line version ISSN 1806-4841

An. Bras. Dermatol. vol.78 no.2 Rio de Janeiro Mar./Apr. 2003

http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962003000200002 

EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA

 

Paracoccidioidomicose: atualização epidemiológica, clínica e terapêutica*

 

Paracoccidioidomycosis: epidemiological, clinical and treatment up-date*

 

 

Silvio Alencar Marques

Professor Livre Docente, Faculdade de Medicina de Botucatu - Unesp

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

São apresentados dados de atualização epidemiológica, clínica, diagnóstica e terapêutica relativos à paracoccidioidomicose. Discute-se a importância epidemiológica resultante do isolamento do Paracoccidioides brasiliensis a partir do tatu (Dasypus novemcinctus) em regiões do Brasil e Colômbia, assim como dos resultados de inquéritos soroepidemiológicos em cães e do surgimento do primeiro caso de paracoccidioidomicose doença em cão. As dificuldades de isolamento do fungo a partir do solo são correlacionadas com novos informes de investigação epidemiológica. São apresentados aspectos clínicos das manifestações da forma aguda da doença, assim como das manifestações da neuroparacoccidioidomicose e da enfermidade associada à infecção pelo HIV. Discute-se o papel da sorologia e da técnica da PCR no diagnóstico e dos possíveis avanços no tratamento da paracoccidioidomicose com os novos derivados triazólicos.

Palavras-chave: diagnóstico; epidemiologia; paracoccidioidomicose; terapêutica.


SUMMARY

The present report provides new data related to the epidemiology, clinical aspects and treatment of paracoccidioidomycosis. The epidemiological impact of the isolation of Paracoccidioides brasiliensis from the armadillo (Dasypus novemcinctus) in areas of Brazil and Columbia, the results from seroepidemiologic study in dogs and the first case of paracoccidioidomycosis-disease on a dog are presented. New insights related to the classical difficulties of isolation of the fungus from soil are correlated with epidemiological data. Clinical manifestation of the acute form of the disease as well as aspects of the neuroparacoccidioidomycosis, and aspects of the association of the disease with the HIV infection are considered. The role of serology and PCR in the diagnosis, as well as the possible advances in the treatment of paracoccidioidomycosis with the new triazole derivatives are discussed.

Key words: diagnosis; epidemiology; paracoccidioidomycosis; therapeutics.


 

 

INTRODUÇÃO

Paracoccidiomicose constituiu-se no primeiro tema a ser abordado no espaço dedicado à Educação Médica Continuada em Dermatologia (EMC-D), que os Anais Brasileiros de Dermatologia têm oferecido de forma ininterrupta desde 1998.1 Na presente edição tem-se como objetivo abordar a enfermidade segundo os avanços observados desde então, com ênfase na discussão epidemiológica, clínico-diagnóstica e terapêutica.

Como diversas enfermidades infecciosas, também a paracoccidiomicose beneficiou-se, nos anos recentes, do constante avanço da ciência, em particular da biologia molecular. Persiste, contudo, o perfil de enfermidade de alta prevalência e morbidade a acometer parcelas da população com menor capacidade de acesso à atenção médica. Conseqüentemente, há que se manter a paracoccidioidomicose como objeto de atenção e estudo dos que praticam a dermatologia.

 

EPIDEMIOLOGIA

Ao contrário do que é reconhecido como o micro-habitat do Histoplasma capsulatum, ou seja, solo enriquecido com fezes de aves ou morcegos, e do Blastomyces dermatitidis, descrito como áreas úmidas com vegetais em decomposição às margens de cursos d'água,2 pouco se conhece em relação ao reservatório do Paracoccidioides brasiliensis, ou seja, seu habitat natural, área em que o fungo está presente como saprobiótico e em número capaz de produzir infecção. Tal definição não só se reveste de importância do ponto de vista acadêmico, mas também poder servir de base a iniciativas de cunho preventivo primário.

Neste sentido, dados positivos vêm-se acumulando desde o isolamento do P. brasiliensis a partir de vísceras do tatu (Dazypus novemcinctus), por Naif et al.,3 em 1986 e novamente em 1989, no sul do Estado do Pará.4 Desde então, Macedo et al.,5 em 1998, na região de Serra da Mesa, em Goiás; Bagagli et al.,6 em 1998, em diferentes regiões da área endêmica de Botucatu, SP; Restrepo et al.,7 em 1999, na Colômbia; e Silva -Vergara et al.,8 em 2000, na região de Ibiá, MG, lograram o isolamento do P. brasilienses a partir de tatus silvestres, capturados sob a devida licença de órgãos de defesa ambiental. Os autores obtiveram sucesso a partir de metodologias muito semelhantes. O procedimento constou de remoção asséptica de fígado, baço, gânglios e pulmões de animais capturados; inoculação em camundongos ou hamsters de homogeneizado em salina e antibióticos, de fração do coletado; semeadura de frações de tecido em diferentes meios de cultura contendo antibióticos e incubados a 37ºC ou à temperatura ambiente e busca por histopatologia convencional ou por técnica de imunofluorescência e, ainda, amplificação de DNA mediante a técnica da polymerase chain reaction (PCR), utilizando-se primers específicos. A partir da combinação desses métodos, do total de 81 tatus investigados, os autores, em seu conjunto, obtiveram 29 isolados macro e micro morfologicamente compatíveis com o P. brasiliensis. Os testes de confirmação utilizados - tais como a demonstração de patogenicidade em animais susceptíveis, produção de exoantígeno e detecção de reação positiva por imunodifusão com soros de pacientes de paracoccidioidomicose, demonstração de componentes imunogênicos pela técnica de Western-blott, a qual documenta a presença de imunopreciptado de 43 kDa, extração de DNA do fungo cultivado e demonstração da presença do gene que codifica a gp43 pela técnica do PCR - conferiram grau de certeza indiscutível aos achados e se demonstraram capazes de atender aos pressupostos requisitos de confiabilidade de isolados de animais ou do solo.9

O índice de infecção detectada diferiu entre os autores, variando de 20 a 75% de positividade dos animais investigados. Em um dos trabalhos, a positividade do isolamento correlacionou-se com animais capturados em áreas próximas a cursos d'água, onde a vegetação natural havia sido modificada e substituída por distintas variedades de cultivo, vegetação secundária ou plantações de espécies não nativas, como Pinus e Eucalyptus, com altitude abaixo de 800m, temperatura entre média mínima de 14.8ºC e média máxima de 25.8ºC, e diferentes características de pH, composição e fertilidade do solo.7 A técnica mais sensível para o isolamento do P. brasiliensis foi a inoculação de fragmentos de vísceras, homogeneizados e tratados com antibióticos diversos, na cavidade peritoneal e intratesticular de hamsters. Importante destacar a observação, em amostras do baço e pulmão de tatus capturados, de formas leveduriformes do fungo, detectadas por exame direto ou por histopatológico, neste último, em meio a processo inflamatório de padrão granulomatoso com formação de microabscessos.7,8 Esses achados demonstram que alguns animais apresentavam, a rigor, paracoccidioidomicose doença e não apenas infecção. Os fatos de a distribuição territorial do D. novemcinctus na natureza se sobrepor, em grande parte, às áreas em que incide a paracoccidioidomicose doença e de ser animal de íntimo contacto com o solo, com hábitos de vida que não o afastam grandes distâncias de sua toca, permitem que se delimite com maior precisão a área de possível reservatório do P. brasiliensis e, conseqüentemente, aquela em que o paciente se contamina. Entretanto, investigações realizadas com exemplares de outros gêneros e espécies de tatus, como, por exemplo, D. septemcinctus, D. kapplari e Euphractus sexcinctus, que possuem hábitos semelhantes ao D. novemcinctus, resultaram negativas até o presente.10

Dados epidemiológicos adicionais, como os inquéritos soroepidemiológicos em população canina urbana e rural e o inquérito com paracoccidioidina em animais silvestres capturados, vieram ampliar os conhecimentos. Ono et al.,11 utilizando metodologia tipo Elisa e imunodifusão, investigaram a prevalência de sorologia anti P. brasiliensis em 305 cães da zona urbana, periurbana e rural da região de Londrina, PR, e detectou índices de positividade de 14%, 48,8% e 89,5%, respectivamente, utilizando a técnica de Elisa. Quando submetidos ao teste intradérmico de paracoccidioidina, com preparados contendo a gp43, amostras de cães da zona periurbana apresentaram 13,1% de positividade, e as daqueles da zona rural, 38,1%. A concomitância de altos títulos observados à técnica de Elisa e a forte positividade à intradermoreação motivaram o sacrifício de seis cães, na tentativa de isolamento do P. brasiliensis. Apesar da utilização de metodologia semelhante àquela descrita para o isolamento em tatus, nesses cães a investigação foi negativa. Fagundes, em 2002,12 investigou pela técnica sorológica tipo Elisa e por imunodifusão 282 cães da zona rural da área endêmica de Botucatu, SP. Detectou-se 35% de positividade sorológica, e aquelas amostras com altos títulos foram submetidas à confirmação com a técnica de Western-blotting, demonstrando-se bandas bem definidas, específicas, embora com padrões de intensidade variável. Os cães com sorologia fortemente positiva foram investigados clínica e radiologicamente, mas não se evidenciaram sinais de paracoccidioidomicose doença. Nos dois estudos, relativos a inquérito soroepidemiológico em cães, não se observou positividade sorológica quando se utilizou a técnica de imunodifusão.

Em 200213 relatou-se o primeiro achado confirmado de paracoccidioidomicose doença em cão. Diagnosticou-se em fêmea da raça Doberman, de vida estritamente urbana, com manifestação clínica de enfartamento da cadeia ganglionar cervical, aparentemente isolada. O diagnóstico baseou-se no exame histopatológico do gânglio excisado e na demonstração de formas leveduriformes do P. brasiliensis em meio a infiltrado inflamatório crônico granulomatoso. Essa observação foi posteriormente confirmada por técnica imuno-histoquímica, utilizando-se anticorpo policlonal específico anti P. brasiliensis. O cão foi posteriormente tratado com Cetoconazol, com regressão do enfartamento ganglionar e cura aparente após dois anos de seguimento.13

A esses estudos soma-se o inquérito epidemiológico realizado por Costa et al.,14 no qual 96 animais silvestres capturados no campo, igualmente sob licença ambiental, foram submetidos a intradermorreação de paracoccidioidina e histoplasmina. Observou-se positividade de 52,1% para paracoccidioidina, havendo, em 80% deles, concomitante positividade para histoplasmina. Entretanto, foi estatisticamente significante o maior índice de positividade para paracoccidioidina em animais de hábitos terrestres, aqueles das famílias Felidae e Procyonidae, da ordem Carnivora, em relação àqueles de hábitos de vida arbórea da ordem Primates.14 Esses achados se somam aos previamente descritos de isolamento do P. brasiliensis em fezes de morcego, Artibeus lituratus, em 1965 na Colômbia,15 em vísceras de símio, Saimiri sciureus, em 1977 na Bolívia16 e em fezes do pingüim Pygoscelis adeliae, na Antártida uruguaia em 1989.17 Em conseqüência, amplia-se a percepção da existência de outros hospedeiros do P. brasiliensis, além do homem, assim como o conceito de territorialidade em que o P. brasiliensis está disponível como fungo saprobiótico.

O vínculo epidemiológico entre o P. brasiliensis e plantações de café foi exaustivamente investigado por Silva-Vergara,18 que buscou o isolamento do fungo em 760 amostras de solo, frutos e folhas de Coffea arabica, coletadas em diferentes estações do ano. A localidade de Ibiá, MG, a 19º28'00'' de latitude sul e 46º32'30'' de longitude, região a 840m de altitude, com temperatura média de 19ºC e pluviosidade de 1600mm/ano, foi a selecionada em função de ser área com número significativo de pacientes de paracoccidioidomicose. A despeito da dimensão da pesquisa e do cuidado técnico observado, obteve-se um único isolado, a partir de amostra de solo, pós-inoculação em camundongo.18 Essa dificuldade de isolamento do P. brasiliensis a partir do solo, previamente percebida por outros pesquisadores, foi objeto de investigação por Ono et al.,19 que estudaram o efeito de produtos químicos, comumente utilizados em plantações, como potenciais inibidores do isolamento do P. brasiliensis a partir do solo. Os autores detectaram que 10 diferentes compostos orgânicos, fungicidas, herbicidas e inseticidas, em todas as diluições e nos diferentes meios de cultura testados, impediram o crescimento (ED50), in vitro, de colônias do P. brasiliensis quando comparadas ao controle. Esse dado fornece explicação, ainda que parcial, adicional às dificuldades de isolamento do P. brasiliensis a partir do solo.19

A utilização da técnica da PCR para a tentativa de isolamento do fungo diretamente de amostras de solo de áreas endêmicas vem, recentemente, revelando-se promissora. Resultados preliminares, utilizando-se sondas capazes de detectar gen específico de 27kDa, têm demonstrado a utilidade da técnica em amostras de solo experimentalmente contaminados pelo P. brasiliensis.10 Aperfeiçoamento na técnica de extração de DNA e novas sondas têm sido desenvolvidos, buscando-se ampliar a sensibilidade e especificidade do método. O conjunto dos informes descritos permite vislumbrar breve e significativo avanço no conhecimento da epidemiologia do P. brasiliensis e, conseqüentemente, da paracoccidioidomicose.

 

CLÍNICA

Observa-se conexão entre a epidemiologia e as manifestações clínicas da paracoccidioidomicose no relato dos casos incidentes em crianças diagnosticadas em Belém, PA.20 Do total de 102 casos de paracoccidioidomicose diagnosticados entre 1985 e 1996, e relatados pela Clínica de Doenças Infecciosas e Parasitárias do Hospital Universitário da Universidade Federal do Pará, 13 pacientes (12,7%) eram crianças entre três e 13 anos de idade. Destaca-se que esses casos eram autóctones de diferentes reuniões do Estado do Pará, colocando definitivamente áreas da Amazônia no mapa da endemia. Acredita-se que nas áreas de colonização recente o percentual de casos na faixa etária infantil seja superior ao classicamente observado nas regiões endêmicas tradicionais, que compreendem entre três e 5% do total dos casos.21 As manifestações clínicas, evidenciadas nas crianças observadas no Estado do Pará, foram as classicamente observadas na forma aguda/subaguda (tipo juvenil) da paracoccidioidomicose,22 com adenomegalias superficiais presentes em 100% dos casos, hepatoesplenomegalia em nove casos, alargamento do mediastino em sete, massas intra-abdominais e ascite em três, lesões ósseas e icterícia em um paciente. Exemplos de formas clínicas aguda e subaguda, que podem acontecer no adulto jovem ou mesmo na meia-idade, estão representados nas figuras 1 e 2. Relato de caso, clínica e epidemiologicamente muito importante, refere-se a uma criança de sete anos, natural e procedente da área urbana da cidade do Rio de Janeiro.23 A paciente queixou-se de dor osteoarticular e posteriormente diagnosticou-se osteomielite do calcâneo, tratada preliminarmente como lesão osteoarticular inespecífica e posteriormente como infecção bacteriana por período de até três meses. Apenas quando as lesões cutâneas, descritas como molluscum contagiosum-símile, e nódulos subcutâneos foram detectados é que se definiu o diagnóstico. Wanke24 já havia demonstrado que 2% de crianças investigadas abaixo de 10 anos de idade, residentes na zona urbana da cidade do Rio de Janeiro, apresentavam positividade para paracoccidioidina, percentual que crescia para 10% naquelas que já se encontravam na segunda década de vida. Portanto, mesmo nos grandes centros, a paracoccidioidomicose tem que ser lembrada no raciocínio clínico relativo a quadros de linfoma-símile, de osteomielite, de ascite ou de icterícia de etiologia a esclarecer. Notável é o relato da síndrome oculoglandular de Parinaud associada à paracoccidioidomicose, caracterizada por conjuntivite granulomatosa específica acompanhada por gânglio cervical e linfonodo pré ou retroauricular igualmente específicos e de localização ipsolateral à lesão ocular.25 A síndrome oculoglandular de Parinaud tem sido referida ocorrer em outras enfermidades fúngicas, como esporotricose e blastomicose, mas não ainda descrita associada à infecção pelo P. brasiliensis.25

 

 

 

O comprometimento neurológico na paracoccidioidomicose foi objeto de discussão a propósito de descrição de duas manifestações distintas, acometendo o sistema nervoso central26 ou a medula espinhal.27 O comprometimento neurológico usualmente faz parte de paracoccidioidomicose disseminada, mas com certa freqüência é a manifestação inicial. É provavelmente mais freqüente do que o relatado e conseqüente à manifestação subclínica, ausência de exame neurológico de rotina ou ausência de investigação do SNC por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância nuclear magnética. As manifestações clínicas preferenciais são aquelas compatíveis com processo expansivo centroencefálico (paracoccidioidoma), expressando-se por sinais e sintomas de hipertensão intracraniana e sinais neurológicos localizatórios.28 Os sinais e sintomas conseqüentes à lesão da medula espinhal vão estar correlacionados com a localização e a gravidade da lesão. Importante salientar que, nas localizações raquimedulares, a análise isolada do liquor dificilmente define o diagnóstico. Os locais mais comuns da neuroparacoccidioidomicose são os hemisférios cerebrais, o cerebelo e, menos freqüentemente, o tálamo e a medula espinhal.29 Estudos com TC demonstram lesões isoladas ou múltiplas, hipodensas, com halo hipercaptante após a injeção do contraste.26 Há com freqüência edema perifocal e efeito de massa. Comprometimento conjunto do SNC e ocular pode vir a se apresentar como manifestação de paracoccidioidomicose associada à síndrome da imunodeficiência adquirida (Aids), simulando toxoplasmose.30

Bernard & Duarte31 e Marques et al.32 apresentaram revisões relativas ao estudo da paracoccidioidomicose associada à Aids. O número de casos que puderam ser coletados, a maioria absoluta relatada em congressos e não publicada, somava à época 79 casos. Desde então, até o presente, após busca criteriosa e sistemática em diferentes bases de dados e após consulta aos anais e programas dos diferentes congressos de especialidades vinculadas ao tema, elevou-se o número de casos para 104, o que ainda é incomparavelmente menor do que o observado em relação à freqüência de casos de histoplasmose associados à Aids. Tomando-se por base o notificado ao Ministério da Saúde até agosto/1999,33 havia em torno de 2.500 casos notificados de histoplasmose associada à infecção pelo HIV, o que caracteriza uma flagrante distinção quando se compara o que ocorre com a incidência das duas enfermidades no paciente imunocompetente.32 Aos casos observados e relatados no Brasil somam-se os primeiros casos de paracoccidioidomicose associada à Aids em pacientes na Colômbia.34 As manifestações clínicas observadas nos casos de associação de paracoccidioidomicose e Aids são as mais variadas, mas predominam aquelas sugestivas de forma aguda/subaguda da enfermidade,31,32 ou seja, tropismo para o sistema monocítico-fagocitário, expressando-se por gânglios enfartados cervicais ou generalizados, hepatoesplenomegalia, freqüentes lesões cutâneas, lesões ósseas, tendência à disseminação sistêmica e, eventualmente, associação com a tuberculose.35 As manifestações cutâneas podem ser atípicas, como o demonstrado na figura 3. Nos casos em que a contagem de células CD4+ foi informada, observa-se que a paracoccidioidomicose é mais incidente em pacientes com número < 200 células CD4+/mm3, caracterizando estados pronunciados de imunossupressão.31 Nesses pacientes o índice de mortalidade específica é alto, em torno de 25 a 30%.36 É importante salientar que não é fato raro a paracoccidioidomicose ser a primeira manifestação clínica reveladora de imunodeficiência HIV induzida. E, ainda que se observe uma redução de manifestações clínicas de qualquer ordem no decurso da evolução do paciente infectado pelo HIV, dada a eficácia e abrangência da terapêutica antirretroviral específica, é de esperar aumento numérico de casos da associação paracoccidioidomicose/Aids, conseqüentes à disseminação da infecção pelo HIV para pequenos centros urbanos, superpondo-se às regiões em que a infecção pelo P. brasiliensis é mais prevalente. A descrição da ocorrência do segundo caso brasileiro de paracoccidioidomicose incidente em paciente pós-transplante registrou-o três meses após transplante renal e sob imunodeficiência induzida pela associação de prednisona, tracolimus e micofenolato mofetil.37 Diagnosticado por biópsia de lesão cutânea, o paciente foi tratado com Itraconazol, evoluindo para cura aparente.

Castro et al.38 descreveram caso de paracoccidioidomicose de cavidade oral com perfuração do palato duro, constituindo manifestação inusitada e que se presta a diagnóstico diferencial com carcinoma espinocelular e leishmaniose. Manifestações estomatológicas de paracoccidioidomicose referentes a 187 pacientes reafirmaram as localizações principais da mucosa orofaríngea como sendo lábio inferior, mucosa jugal, palato, língua e região sublingual, nessa ordem.39 Onze casos de paracoccidioidomicose de localização genital foram observados em 683 pacientes protocolados em Porto Alegre, RS.40 Antes desse relato, apenas 18 casos de localização genital haviam sido descritos na literatura brasileira. Trata-se de expressão clínica incomum, que pode não reproduzir o padrão de microgranulação fina e de pontilhados hemorrágicos habitualmente observado nas mucosas. Protocolos clínicos bem conduzidos têm a força de ampliar tais casuísticas, como, por exemplo, o total de oito casos observados na casuística de 402 pacientes do Serviço de Dermatologia de Botucatu, SP, um dos quais reproduzidos na figura 4. Manifestação rara da paracoccidioidomicose é o comprometimento vascular específico. Cherri et al.41 relatam caso de paciente com aortite e embolização específica para membros inferiores. Maldonado, em dissertação apresentada em 1996, aprofundou a discussão clínico-histopatológica de tais quadros e sugeriu tratar-se de manifestação associada a formas graves da enfermidade.42

 

 

DIAGNÓSTICO

É axiomático o fato de que o diagnóstico de certeza de processos infecciosos derive da demonstração e do reconhecimento do agente em preparados histológicos (Figura 5), exame a fresco ou em cultivo. Tais procedimentos são entendidos como técnicas diretas de diagnóstico. As técnicas indiretas são aquelas que permitem inferir o diagnóstico com certo grau de certeza. As reações sorológicas constituem-se, na prática, na mais importante dessas técnicas auxiliares. Na paracoccidioidomicose, a sorologia, além de auxílio diagnóstico, tem a função de acompanhamento durante e pós-tratamento; a técnica utilizada, portanto, há que aliar sensibilidade à especificidade, para que o valor preditivo seja máximo e reproduzível. Para tanto, o substrato antigênico é parte fundamental da técnica, e, nesse sentido, o mais importante avanço foi a identificação e purificação da glicoproteína de 43kDa como o antígeno exocelular, imunodominante e relatado como específico do P. brasiliensis.43 Conseqüentemente, se o preparado antigênico for composto apenas pela gp43, o esperado será especificidade de 100%. A gp43, porém, não é uma molécula totalmente específica, na medida em que sua fração carboidrato contém epítopes capazes de serem reconhecidos por soro heterólogo, principalmente soros contendo anticorpos anti-Histoplasma capsulatum.44 Na rotina dos laboratórios de sorologia, os substratos antigênicos utilizados são obtidos de extratos sonicados de células leveduriformes em suspensão ou concentrados dializados de filtrados obtidos de culturas em fase leveduriforme.45 Das técnicas utilizadas na paracoccidioidomicose, a imunodifusão (ID) é das mais importantes. Sob avaliação multicêntrica, utilizando o preparado antigênico denominado Ag7, constituído em torno de 90% pela gp43, a imunodifusão proporcionou resultados de sensibilidade igual a 84,3% e especificidade de 98,9%.46 Valle et al.,47 utilizando como substrato antigênico filtrado de cultura, em fase leveduriforme, concentrada e dializada de pool de cepas do P. brasiliensis, obteve 90,2% de sensibilidade diagnóstica no total de 245 pacientes em pré-tratamento. Esses dados conferem à ID papel relevante quanto ao auxílio diagnóstico, porém valor preditivo menor no seguimento durante e pós-tratamento. A técnica de contra-imunoeletroforese (CIE) tem sido igualmente muito utilizada e apresenta sensibilidade entre 77 e 100%, e especificidade acima de 95%, o que igualmente lhe confere adequada confiabilidade diagnóstica.46 Dos métodos imunoenzimáticos, o enzyme linked immunosorbent assay (Elisa) tem obtido espaço à medida que o domínio da técnica se dissemina. A vantagem dessa técnica é sua sensibilidade em torno de 100% na experiência de diferentes serviços.46,48 A possibilidade de reação cruzada com soro de pacientes de doença de Jorge Lobo ou histoplasmose induziu modificações técnicas, como a prévia absorção do soroteste com filtrado antigênico do H. capsulatum ou a utilização da gp43 como substrato antigênico em variação do clássico Elisa, denominado capture enzyme assay (EIA), no qual, utilizando-se o anticorpo monoclonal anti-gp43, obteve-se teste significantemente mais específico, em torno de 97 a 100%.46,49 Na rotina, a alta sensibilidade da técnica Elisa transforma-a em instrumento valioso no acompanhamento do paciente sob tratamento. Immunoblotting é procedimento no qual antígenos são separados segundo seu peso molecular em coluna de gel de poliacrilamida por eletroforese, transferidos para fitas de nitrocelulose, encubados com anti-soros, e, na seqüência, os pontos onde anticorpos se ligaram a antígenos são revelados por reagentes específicos. A fração IgG anti- P. brasiliensis reage com quatro componentes principais, de 70, 52, 43 e 20-21kDa, predominando a glicoproteína de 43kDa, sendo reconhecida por 100% dos soros de pacientes.46,50 Embora a técnica immunoblotting seja extremamente sensível e específica, não é ainda acessível à rotina diagnóstica da paracoccidioidomicose. A técnica de captura de antígeno em fluidos corporais, como, por exemplo, a detecção de antigenuria, tem sido sugerida como método promissor para diagnosticar paracoccidioidomicose doença, avaliar eficácia de tratamento e detectar recaídas ainda em estádios subclínicos. As técnicas utilizadas para tanto são immunoblotting ou a denominada competitive-Elisa, capaz de detectar 6ng/ml de antígeno, com sensibilidade oscilando entre 75% (Elisa-C) e 91,7% (immunoblotting).49

É inegável que a identificação molecular da presença do P. brasiliensis, mediante a técnica da polymerase chain reaction (PCR), com finalidade diagnóstica, constituir-se-á em instrumento de rotina, com perspectiva de total sensibilidade e especificidade. A PCR é procedimento para ampliar regiões específicas de seqüência de moléculas de DNA. De forma simplificada, o processo constitui-se de três fases. Após extração do DNA do tecido, inicia-se o processo com a separação térmica da cadeia dupla do DNA em duas cadeias complementares; assim separadas, elas são hibridizadas com primers específicos, os quais correspondem a curtas seqüências de DNA complementar a trecho específico de DNA da cadeia alvo. Na seqüência, com a participação da DNA polymerase, produzem-se a extensão da cadeia e, de imediato, cópias de cadeia dupla, agora incorporando a seqüência específica desejada. As cópias "filhas", assim obtidas passam a constituir-se em modelo para a obtenção de milhões de cópias, que serão vistas pela eletroforese em gel de agarose. Essa metodologia oferece mais sensibilidade diagnóstica do que métodos histológicos de rotina. Até o presente várias seqüências de DNA do P. brasiliensis com potencial diagnóstico têm sido descritas, desde os relatos de Goldani et al.51 e Goldani & Sugar.52 Gomes et al.53 desenvolveram primers derivados da seqüência do gene codificador da gp43, com a finalidade de detecção do fungo no escarro. Amostras de 11 pacientes com paracoccidioidomicose foram analisadas pela PCR, utilizando-se cinco pares distintos de primers. Em todas as análises observou-se banda de 0.6kb específica para o P. brasiliensis, sendo que o par de primers 5'ATA GAG GGA GAG CCA TAT GTA CAA GGT-3' e, GGC TCC TCA AAG TCT GCC ATG AGG AAG-3' produziu as bandas mais visíveis no gel de agarose.53,54 Entretanto, foi descrito polimorfismo no código genético da gp43, o que faz com que primers delineados segundo regiões susceptíveis a substituições de nucleotídeos, possam resultar em diminuição da especificidade.55 Eventuais fatores de erro com a técnica da PCR são a possibilidade de resultados falso-positivos, conseqüentes à contaminação ou ampliação não específica, e resultados falso-negativos decorrentes de questões técnica relativas à extração do DNA ou má conservação do espécime biológico, permitindo a degradação do DNA. Há que se registrar que se trata de técnica ainda restrita a poucos serviços e mais como pesquisa do que como parte da rotina diagnóstica.

Complementando a discussão diagnóstica, é importante salientar o papel da biópsia aspirativa por agulha fina na obtenção de espécime para detecção citológica, ou pela PCR, do P. brasiliensis, a qual pode ser praticada mesmo para órgão internos, com a agulha dirigida para a lesão alvo com o auxílio da ultra-sonografia.56

 

TRATAMENTO

O tratamento da paracoccidioidomicose persiste como desafio não totalmente resolvido. Diferentes serviços seguem regras e preferências próprias, conseqüência da ausência de trabalhos que propiciem evidências científicas irrefutáveis. Recentemente, Shikanai-Yasuda et al.57 relataram estudo randomizado, utilizando o itraconazol (50-100mg/dia), cetoconazol (200-400mg/dia) e a sulfadiazina (150mg/kg/dia fixos), restritos a casos clínicos moderados da paracoccidioidomicose. A variabilidade de dose utilizada, a manutenção pós-tratamento com sulfamídicos de lenta eliminação e o curto tempo de follow-up, entretanto, limitam a interpretação dos dados, embora seja indiscutível o mérito do estudo, cientificamente mais bem delineado do que o observado em publicações sobre terapêutica em paracoccidioidomicose. Ainda assim, mesmo o relato de casos isolados, como o sucesso terapêutico em único caso de paracoccidioidomicose multifocal com a utilização de 500mg/dia de Terbinafina e acompanhamento por dois anos pós-tratamento, deve ser informado.58 O resultado observado no caso citado, de sucesso com o uso da terbinafina, é coerente com o observado em estudo in vitro, em que se compara a atividade da terbinafina e do itraconazol contra 28 cepas do P. brasiliensis, demonstrando-se que a terbinafina é muito eficaz contra o P. brasiliensis, in vitro.59 Dietze et al.60, relatam falha terapêutica da anfotericina B coloidal (Amphocil®), utilizada na dose de 3mg/kg/dia por 28 dias, em quatro pacientes de forma juvenil da paracoccidioidomicose, um dos quais portador de co-infeçção pelo HIV. Apesar da boa resposta inicial, com cura aparente, os três pacientes recaíram dentro de seis meses do término do esquema proposto. Um deles não respondeu desde o início do tratamento. É provável que, como previamente observado com a anfotericina B clássica, casos graves da enfermidade necessitem de séries de tratamento ou manutenção com sulfamídicos pós-tratamento.

Dos novos antifúngicos da família dos fármacos lipopetídicos, destacam-se as equinocandinas das quais a caspofungina, apesar de mecanismo de ação baseado na inibição da síntese da b 1,3 glucana na parede do fungo,61 não demonstrou eficácia in vitro contra o P. brasiliensis,62 mas é superior aos azólicos em relação a diferentes cepas do gênero Candida.63 Dos derivados triazólicos de segunda geração, o voriconazol, sintetizado em 1995 pelo Centro de Pesquisas Pfizer e obtido a partir de modificações na estrutura do fluconazol, tem-se mostrado eficaz contra o Cryptococcus neoformans e diferentes espécies de Cândida.61,64 Resultados preliminares - baseados em dados clínicos, sorológicos e radiológicos62 - de estudo multicêntrico e relativos a 42 pacientes de paracoccidioidomicose, tratados com dose diária de 400mg/dia por seis meses, são promissores. E, dada sua difusão no líquor cefalorraquidiano, pode vir a constituir-se em nova opção para a terapêutica da neuroparacoccidioidomicose.62 O posaconazol, sintetizado pela Schering-Plough, igualmente derivado triazólico, tem-se mostrado eficaz mesmo contra fungos com resistência primária ao fluconazol, apresentando ação in vitro contra espécies de Candida e Aspergillus e, em animais de experimentação, tem demonstrado eficácia contra a histoplasmose e criptococcose disseminada,61,65 o que o torna possível opção também para os pacientes enfermos pelo P. brasiliensis.

Em resumo, a terapêutica da paracoccidiodomicose dispõe de arsenal, clássico e variado, de fármacos considerados eficazes, mas com limitações de toxicidade, de interação medicamentosa ou de custo, que hão de ser sempre consideradas. Especificamente, a combinação sulfametoxazol-trimetropin, na dose de ataque de 2.400 a 3.200 mg/dia, o itraconazol na dose de ataque de 200mg/dia durante um ou dois meses e manutenção com 100mg/dia por período que pode variar de seis a oito meses, e anfotericina B, para casos graves, na dose de 0,5 a 1mg/kg/dia ou em dias alternados.1 A estes últimos, abre-se a possibilidade de agregarem-se novas formulações de antifúngicos, desde que adequados à política de custos compatível com a realidade dos Serviços Públicos de Saúde e da clientela alvo. Sempre é mister relembrar que a terapêutica da paracoccidioidomicose vai além da escolha do fármaco. Possíveis e freqüentes, co-morbidades, carência nutricional, anemia, problemas de aderência ao tratamento e atenção às circunstâncias sociais dos pacientes têm que ser valorizadas e fazer parte do plano terapêutico.

 

CONCLUSÃO

Noventa e cinco anos depois da descrição pioneira por Adolfo Luzt,66 a paracoccidioidomicose segue sendo enfermidade que requer consideração, interesse continuado e abordagem multidisciplinar.

O acúmulo de informes em curto espaço de tempo, aqui parcialmente relatado, demonstra o volume de estudos dedicados ao P. brasiliensis e à paracoccidioidomicose. Informes relativos a distintas áreas, incluindo aquela que trata das manifestações clínicas e terapêuticas, o que demonstra que permanece aberto o espaço para investigação e para a dedicação do dermatologista.

 

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Endereço para correspondência
Silvio Alencar Marques
Faculdade de Medicina de Botucatu Departamento de Dermatologia
Distrito de Rubião Júnior Botucatu SP
Tel/Fax: (14) 6802-6015 / 6822- 4922
E-mail: smarques@fmb.unesp.br

Recebido em 11.03.2003.
Aprovado pelo Conselho Editorial e aceito para publicação em 12.03.2003.

 

 

* Trabalho realizado no Departamento de Dermatologia e Radioterapia da Faculdade de Medicina de Botucatu - Unesp

 

 

Questões e Resultados das Questões

1. O isolamento do Paracoccidioides brasiliensis a partir de animais silvestres ou domésticos tem importância na medida em que

a) auxilia na delimitação de áreas em que o fungo está disponível na natureza, ou seja, áreas de reservatório.

b) medidas preventivas, para se evitar o contágio com o fungo, podem ser instituídas, como, por exemplo, o com bate ao hábito de consumir carne de tatu.

c) reforça os dados históricos de maior prevalência da doença em escavadores de poços na zona rural.

d) indica que o fungo está tão disponível na zona urbana quanto na rural.

 

2. Das técnicas utilizadas para obtenção do isolamento do P. brasiliensis a partir do tatu pode-se inferir que

a) a semeadura em diferentes meios de cultura de fragmentos de vísceras foi o método mais sensível.

b) a inoculação de homogeneizados de tecidos em animais de experimentação foi o método mais efetivo.

c) métodos histopatológicos só são úteis após infecção positiva em animais inoculados.

d) a técnica da PCR só é útil após infecção positiva em animais inoculados

 

3. O diagnóstico da paracoccidiodomicose doença no cão descrito como cão de vida urbana, por histopatologia e imuno-histoquímica, nos obriga às seguintes reflexões:

a) a questionar o diagnóstico, pois o cão é urbano, e o agente não foi cultivado.

b) o fato de ser cão de zona urbana não exclui eventual contágio em parques ou quintais.

c) a questionar o diagnóstico, pois reconhecer o P. brasiliensis em tecido animal é muito difícil.

d) a aceitar o diagnóstico, pois o tratamento com cetoconazol foi eficaz.

 

4. Casos suspeitos de paracoccidioidomicose, forma aguda, em crianças nos levam a

a) considerar diagnósticos diferenciais, como, por exemplo, doença linfoproliferativa.

b) investigar quadros associados, como, por exemplo, desnutrição, anemia e parasitoses.

c) proceder a exames com a finalidade de detectar visceromegalia ou massa ganglionar intra-abdominal.

d) afirmar que todas as respostas anteriores estão corretas.

 

5. Casos de paracoccidioidomicose, forma aguda (tipo juvenil),

a) podem ser indicativos de infecção recente e rapidamente progressiva.

b) podem oferecer indícios de doença autóctone.

c) são sinônimo de especial atenção e cuidados.

d) Todas as respostas anteriores estão corretas.

 

6. Paciente de 12 anos com história de febre vespertina, emagrecimento e icterícia há 60 dias. Veio encaminhada com forte suspeita de hepatite viral com atividade persistente e está em tratamento com antivirais. Não há adenomegalia superficial ou intra-abdominal aparente. Chamado devido a raras lesões acneiformes na região frontal e malar, você

a) não faria grandes conexões, pois as lesões acneiformes podem ter a ver com possível farmacodermia.

b) consideraria que icterícia é evento raro na paracoccidioidomicose, e, se não há adenomegalia, a possibilidade do diagnóstico é ínfima.

c) diria que lesão cutânea é possível na paracoccidioidomicose da forma aguda, mas não a do tipo acneiforme

d) Considerando que, em casos de diagnóstico em aberto há que valorizar todas as evidências, e, se as lesões acneiformes possuíssem base infiltrada, pensaria em processo infeccioso específico.

 

7. No caso anterior, que outros raciocínios seriam possíveis?

a) Icterícia na paracoccidioidomicose é sinônimo de adenomegalia comprimindo hilo hepático.

b) Caso seja icterícia relacionada de alguma maneira à paracoccidioidomicose, será melhor, pois não há que se preocupar com cirrose biliar.

c) Se a icterícia for conseqüente à retenção biliar, o diagnóstico de massa ganglionar extra-hepática está fechado.

d) Paracoccidioidomicose intra-hepática existe, pode cursar com icterícia e pode perfeitamente ocorrer sem adenomegalias visíveis.

 

8. Caso seja confirmada paracoccidioidomicose de forma aguda (tipo juvenil) no caso acima, um bom plano de investigação seria:

a) realizar cintilografia ou screening ósseo, pois há boa possibilidade de existirem lesões ósseas.

b) item a, mais perfil de laboratório com sorologia específica, hemograma, parasitológico e enzimas hepáticas, bilirrubinas.

c) item b, mais ultra-sonografia de abdômen, proteínas totais e frações, RX tórax.

d) sendo possíveis, todas as respostas acima são desejáveis.

 

9. A associação de paracoccidioidomicose e infecção pelo HIV não é, aparentemente, comum. Mas é possível considerar que

a) os números podem estar subestimados, na medida em que casos ocorrem e não são relatados, e a notificação não é atualizada.

b) a associação com a infecção pelo HIV é de esperar que ocorra com valores de CD4+ < 200 células/mm3

c) a gravidade do caso e o índice de mortalidade nos obrigam a dar atenção redobrada a tais casos.

d) Todas as respostas acima estão corretas.

 

10. Para se firmar o diagnóstico de paracoccidioidomicose,

a) exige-se a identificação do agente no exame direto, histopatológico ou cultivo.

b) a compatibilidade sorológica não autoriza o tratamento de prova.

c) tratamento de prova com bons resultados é demonstração irrefutável.

d) não há fungo que se confunda morfologicamente com o P. brasiliensis no tecido.

 

11. A respeito dos testes sorológicos na paracoccidioidomicose, pode-se dizer que

a) a técnica de Elisa apresenta sensibilidade diagnóstica expressiva.

b) as técnicas de imunodifusão e contra-imunoeletroforese são testes que se caracterizam por expressiva especificidade.

c) como os testes são mais úteis ao seguimento do paciente durante e pós-tratamento, é importante que o teste seja sensível.

d) Todas as afirmativas acima estão corretas.

 

12. Firmado o diagnóstico, o plano terapêutico poderia ser delineado como se segue:

a) atenção ao diagnóstico e tratamento de possíveis co- morbidades.

b) adequar proposta terapêutica às eventuais terapêuticas em uso.

c) aderência ao tratamento pode contar mais do que a potência específica da droga.

d) Todas as alternativas acima estão corretas.

 

13. Quando se opta pelo itraconazol no tratamento da paracoccidioidomicose, supõe-se que

a) interação medicamentosa é algo incomum e não limita a escolha.

b) interação medicamentosa é algo a ser pensado, principalmente se houver tuberculose associada.

c) que seja droga com perfil de segurança adequado, mesmo em pacientes com histórico de consumo de bebidas alcoólicas.

d) as alternativas b e c são as mais corretas.

 

14. Dos critérios de cura na paracoccidioidomicose,

a) ambos podem ser aplicados no curto prazo pós-tratamento.

b) o critério clínico é o mais fidedigno.

c) o critério sorológico pode ser tomado como dado isolado e decisivo.

d) Nenhuma das alternativas anteriores é correta.

 

15. Das novas drogas antifúngicas em experimentação ou já disponíveis,

a) as da família das equinocandinas não parecem oferecer eficácia terapêutica na paracoccidioidomicose.

b) derivados triazólicos de segunda geração, como o voriconazol, podem vir a ser opção na paracoccidioidomicose.

c) eficácia contra histoplasmose ou contra criptococcose não são bons indicativos de eficácia na paracoccidioidomicose.

d) O posaconazol, apesar de ser derivado triazólico, não parece ter lugar entre as futuras opções na paracoccidioidomicose.

 

GABARITO

Doenças Priônicas: avaliação dos riscos envolvidos na utilização de produtos de origem bovina 2003; 78(1): 7-18