Conhecimentos atuais sobre a biologia dos melanócitos no folículo piloso humano

Current knowledge on the biology of melanocytes in the human hair follicle

ARTIGO DE REVISÃO

Conhecimentos atuais sobre a biologia dos melanócitos no folículo piloso humano^*

Current knowledge on the biology of melanocytes in the human hair follicle^*

Isabel Oliveira de Oliveira^I; Hiram Larangeira de Almeida Junior^II

^IProfessora Adjunta do Departamento de Fisiologia e Farmacologia, Instituto de Biologia/UFPEL

^IIProfessor Adjunto de Dermatologia; Departamento de Medicina Especializada, Faculdade de Medicina/UFPEL

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Os processos de crescimento e pigmentação do cabelo não são completamente conhecidos. Da mesma forma, o papel que os melanócitos foliculares desempenham nesses processos ainda não foi esclarecido. A identificação do destino dos melanócitos foliculares ao final da fase de crescimento do folículo piloso e a localização do reservatório dessas células, que voltam a povoar a porção inferior do novo folículo ao final da fase telógena do ciclo de crescimento do cabelo, constituem objeto de estudo. Investigações têm sido realizadas visando identificar se os melanócitos são responsáveis por algum sinal molecular de comunicação envolvido com as mudanças observadas na estrutura do folículo piloso durante o ciclo do cabelo. Alguns fatores têm sido descritos como participantes dos processos essenciais para a biologia dos melanócitos. A importância da proteína antiapoptótica, Bcl-2, para a manutenção dos melanócitos já foi demonstrada. A via SCF/kit foi mencionada como um mecanismo primário para a regulação dos processos de proliferação e diferenciação dos melanócitos. Por outro lado, o mecanismo de ação dos androgênios sobre as células do folículo piloso tem sido objeto de muitos estudos que tentam explicar como esses hormônios participam da regulação dos processos de crescimento e pigmentação do cabelo. Portanto, o objetivo dessa revisão é apresentar os atuais conhecimentos envolvendo a biologia dos melanócitos foliculares.

Palavras-chave: folículo piloso; genes Bcl-2; imunohistoquimica; melanócitos; pigmentação.

SUMMARY

Hair growth and hair pigmentation processes have yet to be completely understood. The role of the follicular melanocytes in these processes is not yet clear. Studies have been made to clarify the fate of follicular melanocytes at the end of growing phase, or to identify the location of the cell reservoir that repopulates the new lower follicle at the end of the telogen phase during the hair follicle cycle. Furthermore, it has yet to be demonstrated whether these cells are responsible for some molecular communication signals underlying the changes observed in the hair follicle structure during the hair growth cycle. Some factors have been described for the participation of essential processes to melanocyte biology. The anti-apoptosis protein, Bcl-2, has been shown to be important for maintaining the appropriate life span of melanocytes. SCF/kit pathway has been cited as a primary mechanism for regulating both proliferation and differentiation of melanocytes. On the other hand, the action mechanisms of androgens on hair follicle cells have been objects of study in order to explain how these hormones participate in the regulation of hair growth and hair pigmentation. The aim of this review is therefore to discuss currently known aspects involving hair follicle melanocyte biology.

Keywords: hair follicle; genes, Bcl-2; immunohistochemistry; melanocytes; pigmentation.

INTRODUÇÃO

Os melanócitos são embriologicamente derivados a partir de uma população germinativa de melanoblastos originários de células da crista neural, pouco tempo após o fechamento do tubo neural. Na maioria das espécies, os melanoblastos começam o processo de melanização imediatamente antes ou logo depois de alcançar seu destino.¹

Os melanoblastos migram do tronco da crista neural seguindo um caminho dorsolateral entre o dermátomo dos somitos e o ectoderma, até seu destino na camada basal da epiderme ou no folículo piloso.² Outros melanoblastos derivados da crista neural migram para locais em torno do olho e da stria vascularis no ouvido interno. Uma subpopulação de células diferencia-se do neuroectoderma in situ para se tornar o epitélio pigmentar da retina. Além disso, alguns melanoblastos migram até as leptomeninges e as mucosas.

Apesar das diferenças que existem entre os subtipos de células pigmentadas, as quais estão restritas aos locais anatômicos específicos, o processo geral de melanização pode ser assim descrito:

A melanogênese, um processo de síntese da melanina, acontece nas organelas chamadas melanossomas. Os eventos iniciais são catalisados por uma enzima tirosinase multifuncional. Há outras proteínas reguladoras conhecidas como proteína 1 relacionada à tirosinase, TRP I, e proteína 2 relacionada a tirosinase, TRP II.³ Todas as proteínas são membros da família tirosinase.

A síntese da melanina começa com oxidação enzimática de L-tirosina à L-Dopa e oxidação de L-Dopa à dopaquinona. Com a transformação espontânea da dopaquinona em leucodopacromo e dopacromo inicia-se uma cascata bioquímica, a qual termina com a formação de pigmento castanho-preto chamado eumelanina. A conjugação de dopaquinona com cisteína ou glutationa resulta em cisteinildopa e glutationildopa. Ambos passam por uma série de transformações, gerando finalmente um pigmento vermelho-amarelo chamado feomelanina.

Os melanossomas são transferidos de seu local de síntese, a região perinuclear dos melanócitos, até as pontas de seus dendritos. Posteriormente, são transferidos aos queratinócitos, os quais podem fagocitar algumas porções de dendritos carregados de melanina ou melanossomas livres no espaço intracelular. Apesar do modo de transferência, os melanosomas são envolvidos por lisossomas secundários, individualmente ou em grupo, dependendo do tamanho ou de sua superfície química.

Os melanócitos foliculares diferem dos melanócitos epidérmicos por seu maior tamanho e dendritos mais longos, e por estarem relacionados somente a 4 a 5 queratinócitos em contraste com os 36 a 40 no caso de melanócitos epidérmicos.⁴

A atividade melanogênica dos melanócitos foliculares é estreitamente relacionada com a fase anágena do ciclo de crescimento do cabelo, o que se pode afirmar com base na observação de que o cabelo só é pigmentado na fase de crescimento. Na fase catágena a formação de melanina é interrompida e permanece ausente também na fase telógena.⁵ Os fatores que controlam a repopulação melanocítica do folículo piloso, durante cada ciclo de crescimento do cabelo, não são completamente compreendidos.

Desconhece-se se essas células sobem junto com a coluna epitelial durante o ciclo do cabelo e então descansam, ou se elas morrem e são substituídas a partir de uma fonte de células germinativas oriundas de outro local da pele. Durante a fase catágena observada nos folículos de camundongos, os melanócitos não diferenciados estão presentes na coluna epitelial. Tem sido aventada a possibilidade de que essas células sejam transferidas para o futuro germe de cabelo em repouso.⁷ Os estudos de radiação sobre os melanócitos foliculares de murinos também sugerem a existência de um reservatório de melanócitos.⁸ Mais recentemente, uma referência especial tem sido feita sobre a região sob a glândula sebácea, uma área chamada "bulge" (protuberância), como sendo um reservatório de melanócitos humanos. Assim sendo, são necessários estudos adicionais a esse respeito.

O objetivo deste estudo é discorrer sobre os fatores que têm sido descritos como estando presentes na migração e na atividade de melanócitos durante o ciclo de vida do folículo piloso, como Bcl-2 e c-kit. Adicionalmente, considera os indicadores da linhagem melanocítica, NKI-beteb, HMB-45 e Mel-5, os quais foram utilizados para diferenciar as células dessa linhagem, no folículo piloso, e finalmente oferece uma revisão de dois aspectos interessantes: células germinativas de melanócitos no folículo piloso e a ação dos andrógenos sobre células do folículo piloso incluindo os melanócitos.

DISCUSSÃO

Bcl-2 e c-kit

A transição da fase anágena para a catágena tem sido considerada um processo apoptótico, seguido por remodelagem da matriz. Ao contrário da necrose, a apoptose descreve um processo fisiológico básico de morte celular programada que desempenha importante papel para o desenvolvimento e a manutenção de homeostase dentro de todos os organismos multicelulares.^9,10 Entre outros fatores, o produto do gene Bcl-2 foi inicialmente achado como um produto de translocação t(14:18)(q32;q31) na forma mais comum do linfoma folicular de célula B. A translocação justapõe o locus transcripcionalmente ativo da cadeia pesada da imunoglobulina localizado no cromossomo 14 para o gene Bcl-2 no cromossomo 18, resultando na superexpressão da proteína Bcl-2.¹¹ Os modelos in vitro têm demonstrado que Bcl-2 inibe o processo apoptótico induzido por estímulos diversos: tais como a irradiação, hipertermia, ausência do fator de crescimento, os glicocorticóides e as classes múltiplas de agentes quimioterapêuticos. Bcl-2 bloqueia a morte celular programada em vez de promover a proliferação bloqueando o "blebbing" da membrana plasmática, a contração do volume, a condensação nuclear e a clivagem endonucleolítica do DNA.¹² Mais recentemente, Bcl-2 foi descrito como membro cardinal de uma nova categoria de oncogenes reguladores de morte celular programada.¹³

O gene Bcl-2 codifica uma proteína 25-kDa, a qual tem sido afirmada estar presente em diversos locais da membrana, incluindo a membrana mitocondrial externa, a membrana do retículo endoplásmico e a membrana nuclear externa.^14,15,16 A expressão de Bcl-2 é muito difundida em tecidos imaturos no período pré-natal. Portanto, a expressão torna-se muito restrita com a maturação. No adulto, Bcl-2 é encontrado em populações imaturas (os progenitores da medula óssea de todas as linhagens, os progenitores epiteliais nos intestinos e na epiderme), no epitélio hormônio-dependente, que atravessa ciclos de hiperplasia e de involução, e nos neurônios do sistema nervoso periférico.¹⁹

No folículo piloso adulto Bcl-2 é expresso ao longo do ciclo nas células da papila dérmica, mas sua expressão no epitélio folicular depende da fase do ciclo. Durante a etapa anágena, Bcl-2 é expresso no epitélio das porções do folículo que crescem mais ativamente, tal como o bulbo, a camada basal da bainha externa radicular e na área "bulge". Na fase telógena, Bcl-2 está ausente no epitélio do folículo em repouso, inclusive na região bulge.²⁰

Estudos a partir de três linhagens de camundongo transgênico que não expressam ("knock-out") Bcl-2, revelaram anormalidades pleiotrópicas semelhantes após o nascimento, incluindo a apoptose fulminante de células linfóides, rins policísticos, intestino delgado (deformado), e hipopigmentação da pelagem.^21,22,23 Com base na observação de que os camundongos knock-out para Bcl-2 se tornaram cinza durante o segundo ciclo piloso, alguns estudos têm sido feitos com o objetivo de analisar melanócitos e melanogenêse folícular nesses animais. Uma redução próxima de 30% de hastes pigmentadas no segundo ciclo piloso nesses camundongos foi descrita nesses estudos.

Adicionalmente, foi relatado que após a depilação com uma mistura de cera/resina para induzir novos pêlos anágenos, mais de 97% dos pêlos desses camundongos não apresentaram grânulos de melanina visíveis, enquanto que 100% das hastes em camundongos não transgênicos foram pigmentadas. Paralelamente, os resultados de um estudo por meio de microscopia eletrônica demonstraram que a maioria dos folículos pilosos anágenos testados nos camundongos knock-out para Bcl-2 não contém melanócitos dopapositivos ou grânulos melanínicos transportados e dispersados nos ceratinócitos foliculares mais próximos. A contagem de melanócitos revelou que o camundongo knock-out para Bcl-2 raramente tem a capacidade de reproduzir melanócitos após a depilação em laboratório. Assim, concluiu-se que a hipopigmentação dos pêlos no segundo ciclo de crescimento nos camundongos knock-out para Bcl-2 é causada pelo desaparecimento de melanócitos e a falta conseqüente dos grânulos de melanina. Em razão da cor da pelagem dos camundongos knock-out para Bcl-2 se apresentar normal durante o primeiro ciclo após o nascimento, os autores sugeriram que a diferenciação e a maturação dos melanócitos nesses camundongos são processos aparentemente normais durante as etapas embriônicas, sendo, os melanócitos ainda ativos até o momento do nascimento. Os autores concluíram que Bcl-2 é essencial para o ciclo vital dos melanócitos.²⁴

O receptor c-kit é outro fator relatado como participante nos processos regulatórios para a manutenção do número e da atividade dos melanócitos na pele humana normal. O gene c-kit, localizado no cromossomo 4, codifica o receptor de membrana do tipo tirosinoquinase, receptor c-kit, para o Fator de Crescimento de Célula Germinativa (Stem Cell Growth Factor-) - SCF, também conhecido como fator de crescimento de mastócitos, "KIT ligand" ou "steel factor". Nos seres humanos, as mutações do proto-oncogene c-kit resultam em uma doença genética autossômica-dominante da pigmentação chamada piebaldismo. Trata-se de doença caracterizada por manchas congênitas da pele e poliose, considerada uma conseqüência de alteração da proliferação ou da migração de melanócitos a partir da crista neural durante o desenvolvimento do embrião. Uma doença semelhante, causada pela ausência ou mutações pontuais desse proto-oncogene c-kit em camundongos, denominada "Manchas dominantes brancas", caracteriza-se por defeitos na pigmentação, na hematopoiese e no desenvolvimento de células germinativas. Um estudo utilizando camundongos "mutantes do c-kit" demonstrou que, no meio da gestação, os melanoblastos necessitam de interações críticas com o SCF/c-kit e também mais tarde na evolução, quando o c-kit desempenha papel vital na proliferação de melanoblastos.²⁶ O papel crítico da via SCF/KIT para desenvolver melanócitos murinos também foi demonstrado por meio de experiências utilizando o anticorpo antic-kit ACK2. Os resultados demonstraram que os melanócitos em camundongos recém-nascidos são dependentes do c-kit e sofrem apoptose quando os receptores c-kit estão bloqueados pela presença do ACK2 nos primeiros dias após o nascimento.

Durante esse período, os melanócitos dependentes do c-kit diferem de dopanegativo a dopapositivo, e migram da epiderme para os folículos pilosos.²⁷ Por outro lado, estudos baseados em xenoenxertos de pele humana tratada com injeções em série de SCF humana recombinante ou do anticorpo c-kit inibitório humano, K44.2, demonstraram que a via SCF/KIT permanece crítica na pele humana adulta.²⁸ Foi aventada a possibilidade de que a via SCF/KIT poderia funcionar como um mecanismo primário para regular a proliferação e a diferenciação dos melanócitos.

O gene de SCF, ou o gene steel, tem sido mapeado no locus de Steel no cromossomo 12.²⁹ Esse gene é separado variavelmente, resultando em dois mRNA, codificando duas proteínas ligadas à membrana, uma de 248 aminoácidos e outra de 226 aminoácidos.³⁰ A variante maior contém um local de clivagem proteolítico extracelular, o que permite a liberação de SCF da superfície celular. A variante menor normalmente não é clivada e permanece associada com a superfície celular.³¹ Os resultados de estudos nos camundongos mutantes ao gene steel indicam que SCF solúvel é necessário para realizar a dispersão do precursor melanócito na via lateral ou para a sobrevivência inicial na região em que acontece a migração. Em contrapartida, o SCF ligado à membrana parece promover a sobrevivência de precursor melanócito no mesênquima recém-formado.³² Na pele humana, foi sugerido que SCF na superfície celular dos ceratinócitos epidérmicos poderia permitir a regulação do potencial proliferativo dos melanócitos adjacentes via uma interação direta com o receptor KIT dos melanócitos.²⁸

Indicadores da linhagem dos melanócitos: NKI-beteb, HMB-45 e Mel-5

As pesquisas anteriores sobre os melanócitos foram baseadas nos corantes químicos, tal como Fontana-Masson ou Dopa-oxidase, o que exige a presença da melanogênese ativa. Em conseqüência, os melanócitos foram classificados de forma morfológica e funcional em dois tipos diferentes: ativo ou dopa-positivo, e inativo ou dopa-negativo.

Os folículos pilosos anágenos possuem melanócitos ativos na parede do infundíbulo e na parte pigmentada do bulbo, perto da seção superior da papila dérmica. Os melanócitos amelanóticos (dopa-negativo) têm sido observados ao longo da camada basal da bainha radicular externa da parte média e inferior do folículo. Sob algumas condições, como após irradiação com raios-X, após dermoabrasão, após exposição aos raios ultravioleta e após fotoquimoterapia oral, os melanócitos amelanóticos na bainha radicular externa tornam-se produtores de melanina. Com respeito à distribuição dos melanócitos ativos e inativos, Staricco dividiu o folículo piloso em quatro partes. A parte superior do folículo (infundíbulo) e a parte superior do bulbo em contato com a papila dérmica correspondem às porções A e D, que são as porções melanóticas. As seções média e inferior do folículo formam a porção B, que possui os melanócitos amelanóticos. A bainha radicular externa, geralmente amelanótica, do bulbo e a matriz pilosa abaixo do nível crítico de Auber correspondem à porção C. Esse nível crítico refere-se a uma linha transversal na parte mais larga da papila dérmica, que separa o centro germinativo do folículo (matriz) das células diferenciadas (bulbo superior), descrito por Auber nos folículos de carneiros e por Montagna³⁷ nos folículos pilosos humanos.

Contudo, mais recentemente, com novos anticorpos monoclonais é possível identificar subpopulações de melanócitos foliculares. Essas inovações são úteis para entender a biologia das inter-relações celulares e têm aplicações clínicas.

Os anticorpos HMB-45 e NKI-beteb são descritos como reconhecedores dos produtos de proteínas codificadas por um único gene, gp100-cl, o qual é homólogo ao locus do gene humano prata, Pmel 17.³⁸ O antígeno reconhecido pelo anticorpo monoclonal HMB-45 tem peso molecular de 10kDa e é localizado nas vesículas melanossomais. O anticorpo HMB-45 foi descrito como sendo específico e altamente sensível para melanoma e nevos juncionais. O anticorpo monoclonal NKI-beteb reage com as células de melanoma durante toda a evolução do tumor. O anticorpo cora os nevos nevocelulares, o melanoma cutâneo primário e uveal, e suas metástases. Os antígenos reconhecidos pelo o anticorpo NKI-beteb são as glucoproteínas de 100kDa (gp 100) e 7kDa (gp 7), que são localizadas no lado interior das vesículas pré-melanossomais. Conseqüentemente, o padrão de pigmentação entre NKI-beteb e HMB-45 é diferente. Sendo um anticorpo contra o antígeno citoplásmico relacionado ao melanossoma, HMB-45 cora os melanócitos da epiderme e do bulbo piloso. Esses melanócitos coram-se também com tirosinase, TRP-1 e TRP-2, e Dopa, o que significa que eles contêm as proteínas estruturais de melanossomas e as proteínas enzimáticas (tirosinase e proteínas relacionadas). Em contraste, o NKI-beteb, que reconhece antígenos relacionados com pré-melanossoma e melanossoma de peso molecular diferente, cora tanto os melanócitos dopa-positivos na epiderme e no bulbo piloso quanto os melanócitos dopa-negativos na bainha radicular externa (Figura 1). A capacidade desse anticorpo para corar os melanócitos dopa-negativos é particularmente importante para detectar os melanócitos dormentes.

Mel-5 é um anticorpo monoclonal de camundongo desenvolvido em 1985 por Thompson et al.⁴¹ contra uma glicoproteína associada à pigmentação de melanoma humano e melanócitos. A glicoproteína tem o peso molecular de 75kDa e é igual à glicoproteína gp75 anteriormente reconhecida associada à pigmentação.⁴² Mel-5 tem sido descrito como uma ferramenta preciosa para avaliar os melanócitos epidérmicos normais e anormais, e alguns casos de lesões melanocíticas dérmicas.⁴³

Um estudo recente, com base na expressão de proteínas diferentes,⁴⁴ propõe a existência de três subpopulações distintas de melanócitos no folículo piloso e na epiderme. A primeira corresponde ao melanócito folicular clássico no bulbo piloso, acima das células da papila dérmica. Essa subpopulação é responsável pela produção ativa de melanina e apresenta os indicadores da linhagem de melanócitos, tais como NKI-beteb, HMB-45 (Figura 2) e Mel-5, além do receptor c-kit e a proteína Bcl-2. A segunda subpopulação inclui os melanócitos localizados principalmente no infundíbulo e na epiderme, e também poucos melanócitos achados nas bordas inferiores do bulbo piloso e na camada exterior da bainha radicular externa no folículo inferior. Essas células não apresentam melanina evidente e mostram todos os três indicadores da linhagem de melanócitos, bem como o c-kit e Bcl-2. Finalmente, a terceira subpopulação distribui-se especialmente na camada exterior da bainha radicular externa, abaixo das glândulas sebáceas, mas é encontrada também em todas as regiões acima mencionadas. Esses melanócitos não apresentam melanina evidente e só são corados com o anticorpo NKI-beteb (Figura 1).

Melanócitos de célula germinativa do folículo piloso

A homeostase da epiderme e do folículo piloso, como em todos os tecidos auto-regenerativos, é considerada dependente das células germinativas. As células germinativas são relativamente indiferenciadas, tanto na forma ultra-estrutural quanto na forma bioquímica. Elas possuem um grande potencial proliferativo e são responsáveis pela manutenção e a regeneração de longa duração do tecido. Apresentam normalmente ciclo lento, presumidamente para conservar seu potencial proliferativo e para minimizar os erros de DNA que possam ocorrer durante a replicação. Podem ser estimuladas para proliferar em resposta à cicatrização e a certos estímulos de crescimento. Muitas vezes são localizadas próximo à população de células em rápida proliferação, ou seja, as células transientes amplificadoras (TA), tal como neste esquema: célula germinativa célula TA célula diferenciada terminalmente. E, finalmente, as células germinativas são em geral encontradas numa região bem protegida, altamente vascularizada e inervada.⁴⁵

O grande potencial de proliferação das células germinativas é importante no momento da expansão tecidual, tal como no desenvolvimento fetal e na cicatrização. Outrossim, elas também são importantes em situações de formação de tumores.

Com respeito à epiderme, as células germinativas são descritas localizadas na camada basal, expressando níveis mais altos de integrina b₁.⁴⁶

Há duas teorias sobre a localização das células germinativas no folículo piloso. Inicialmente, pensou-se que elas ficavam entre as células da matriz da região do bulbo devido ao fato dessas células apresentarem alta taxa de proliferação, o que é muito importante na fase de crescimento do folículo piloso. Além disso, as células da matriz estão localizadas próximo às células da papila dérmica, as quais, por sua vez, são envolvidas na ativação do crescimento do cabelo. Contudo, as células epiteliais do folículo inferior sofrem extensa morte celular programada no fim da fase de crescimento. Assim, a teoria presente afirma que a célula epitelial de vida longa no folículo é de importância secundária a um sinal mesenquimal bem preservado a partir da papila dérmica, estrutura essa que pode também induzir o crescimento folicular a partir do epitélio, o qual não está normalmente associado com a formação do cabelo.⁴⁷

Outra teoria afirma que há uma população celular de vida longa na região "bulge", que tem a capacidade de interagir com células da porção inferior do folículo e diante de um estimulo correto iniciar nova fase anágena.^48,49,50 De acordo com essa teoria, as células germinativas do folículo piloso humano têm sido identificadas pela utilização do anticorpo C8/144B, que reconhece a citoceratina 15 nos ceratinócitos localizados na região "bulge".⁵¹ Uma referência especial à região infundibular como possível reservatório de melanócitos tem sido aventada.⁸

Apesar desses estudos, o reservatório de melanócitos menos diferenciados no folículo piloso ainda permanece incerto.

Melanócitos e andrógenos

Os andrógenos constituem a influência hormonal dominante no crescimento de cabelo humano.⁵² O efeito desses hormônios nos folículos pilosos é geralmente gradual e muito específico do local. O padrão do crescimento de cabelo sexual secundário na barba, no tronco e nos membros se estabelece após a puberdade, evidenciado pelo aumento do tamanho do folículo piloso. Ao contrário, na região frontal do couro cabeludo na maioria dos homens e no vértice da cabeça de alguns homens e mulheres geneticamente predispostos, os andrógenos produzem os padrões característicos de calvície (alopecia androgenética). Além disso, nas mulheres eles são implicados na etiologia do hirsutismo. Por outro lado, a evidência mais dramática do efeito dos andrógenos é a ausência total do crescimento de pêlos sexuais, até mesmo axilar e púbico nos adultos XY, com síndrome completa de insensibilidade ao andrógeno (feminização testicular), o que significa uma falha dos receptores androgênicos funcionais. Nessa condição, também, os pacientes não apresentam calvície de padrão masculino.

Além de participar do controle do crescimento do cabelo, acredita-se que os andrógenos têm um papel importante no processo de pigmentação. Fisiologicamente, os andrógenos gonodais são considerados responsáveis pela pigmentação da pele nas regiões genitais e nos mamilos. Observa-se redução de pigmentação após a castração, e a administração deles causa o escurecimento da pele nessas regiões.⁵³ Embora muitos fatores humorais estejam envolvidos no processo de pigmentação da pele, os mecanismos específicos não são completamente compreendidos. O processo de pigmentação do cabelo, tampouco é bem esclarecido atualmente.

O modelo atual relativo à ação dos andrógenos sobre o folículo piloso sugere que esses esteróides atuem por meio das células da papila dérmica. Conseqüentemente, as células da papila dérmica modificariam sua produção de mensageiros locais, provavelmente de fatores de crescimento e/ou de fatores indutores de matriz extracelular, os quais por sua vez atuariam na divisão celular na atividade de outras células foliculares, particularmente os ceratinócitos e os melanócitos. Essa hipótese é defendida em muitos estudos. A presença dos receptores de andrógenos nas células da papila dérmica foi detectada por imuno-histoquímica.⁵⁵ Foi verificado que os andrógenos e os antiandrógenos exercem influência no crescimento in vitro dessas células.^56,57 Além disso, essa hipótese se baseia nas interações mesenquimais e epiteliais, que são bem conhecidas como implicadas no desenvolvimento embriônico de muitos outros tecidos, incluindo aqueles dependentes de esteróides, como a próstata.⁵⁸

Em relação às células melanocíticas, alguns estudos têm demonstrado que os melanócitos genitais humanos são alvo para a ação dos andrógenos. Contudo, nenhuma demonstração da presença de receptores de andrógenos tem sido observada nos melanócitos do folículo piloso.⁵⁹

CONCLUSÕES

O papel dos melanócitos foliculares no crescimento do cabelo e no processo de pigmentação é assunto de grande interesse na pesquisa sobre o cabelo. Muitas perguntas sobre o destino e a atividade dos melanócitos durante o ciclo do cabelo, demandam respostas que facilitarão a compreensão sobre o envolvimento dos melanócitos foliculares no controle das mudanças dependentes desse ciclo. Ainda não se conhece o que acontece com essas células no final da fase de crescimento e qual a fonte dos melanócitos que repovoará o novo folículo no final da fase telógena. É necessário identificar o local do reservatório para os melanócitos foliculares, e se essas células são responsáveis por alguns sinais de comunicação molecular subjacentes às mudanças dependentes do ciclo. Além disso, é importante considerar que a melanogênese dependente do ciclo piloso e as atividades combinadas dos ceratinócitos, das células da papila dérmica e dos melanócitos no folículo piloso constituem um modelo fascinante para o estudo das interações epiteliais, mesenquimais e neuroectodérmicas.

Outro ponto a ser investigado na promissora pesquisa dessa área está focalizado na capacidade dos melanócitos foliculares de repigmentar a epiderme no vitiligo. E, ainda, a perspectiva da manipulação farmacológica seletiva dos melanócitos foliculares, pode tornar-se uma estratégia nova para o tratamento de doenças relacionadas, tal como a perda de cabelo, no caso dessas células realmente desempenharem um papel ativo na regulação do crescimento do cabelo.

Finalmente, considerando que a cor do cabelo é um sinal de comunicação social e psicologicamente significante, a capacidade de mudar o tipo predominante de melanina produzida pelos melanócitos foliculares, para mudar a cor do cabelo definitivamente ou induzir a repigmentação do cabelo branco senil, seria claramente uma questão de grande repercussão para a indústria cosmética.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem à Dra. Valerie A. Randall do Departamento das Ciências Biomédicas, University of Bradford, no Reino Unido, pela orientação valiosa e pelo apoio.

Recebido em 11.07.2000.

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 22.08.2002.

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Trabalho realizado na Universidade de Bradford, UK, como apoio da CAPES.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Nov 2003
• Data do Fascículo
  Jun 2003

Histórico

• Recebido
  11 Jul 2000
• Aceito
  22 Ago 2002