Neuropeptídeos na pele

Neuropeptides in the skin

ARTIGO DE REVISÃO

Neuropeptídeos na pele^*

Neuropeptides in the skin^*

Pedro Kalil-Gaspar

Médico formado pela Universidade Federal Fluminense

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Há evidências crescentes de que a inervação cutânea é capaz de modular uma variedade de fenômenos cutâneos agudos e crônicos, interagindo com as células da pele e seus componentes imunes. Essa forma de sinalização local entre tecido nervoso e tecido cutâneo ocorre especialmente por meio dos neuropeptídeos, uma numerosa família de neurotransmissores de natureza química comum e nomenclatura heterogênea presentes em todo o sistema nervoso e secretados pelas fibras nervosas cutâneas. São alvo desta revisão os neuropeptídeos substância P (SP), o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), o peptídeo vasoativo intestinal (VIP), o peptídeo ativador da adenilato-ciclase pituitária (PACAP), o neuropeptídeo Y (NPY) e a somatostatina (SOM). Serão discutidas suas ações sobre as células da pele e sistema imune, bem como estudos recentes que sugerem a participação dos neuropeptídeos nas respostas inflamatórias cutâneas, nas reações de hipersensibilidade e em dermatoses humanas, notadamente na psoríase, dermatite atópica, hanseníase e alopecia.

Palavras-chave: alopecia; dermatite atópica; fatores de crescimento neural; hanseníase; hipersensibilidade; neuropeptídeos; pele; psoríase.

SUMMARY

There is increasing evidence that cutaneous nerve fibers play a modulatory role in a variety of acute and chronic skin processes. Local interactions between skin cells, skin immune components and neuronal tissues occur specially through neuropeptides, a large family of chemically-related neurotransmitters exhibiting a heterogeneous nomenclature. Neuropeptides are ubiquitous in central and peripheral nervous systems, being directly released in skin by cutaneous nerve fibers. This review is focused on the actions of substance P (SP), calcitonin gene-related peptide (CGRP), vasointestinal peptide (VIP), pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP), neuropeptide Y (NPY) and somatostatin (SOM). Neuropeptide-related functions on skin and immune cells are also discussed, as well as recent findings implicating nerve fibers in cutaneous inflammatory responses, hypersensitivity reactions and dermatoses, namely psoriasis, atopic dermatitis, leprosy and alopecia.

Key words: alopecia; dermatitis, atopic; nerve growth factors; leprosy; hypersensitivity; neuropeptides; skin; psoriasis.

INTRODUÇÃO

As vias de interação entre as células imunes e as células da pele constituem base teórica comum na dermatologia moderna. A proposta desta revisão é abordar estudos que mostram que a inervação da pele possui um variado repertório de sinalização local com o tecido cutâneo e as células imunes, revelando funções que excedem seu histórico papel sensorial e complementam o conhecimento atual da fisiologia cutânea e etiopatogenia das doenças dermatológicas. A concepção de que fibras nervosas cutâneas, células imunes e células da pele possuem formas de interação recíprocas compõe o que alguns autores têm denominado sistema neuroimunocutâneo.

A PELE DENERVADA

As fibras nervosas sensoriais e autonômicas da pele demonstram possuir propriedades modulatórias tróficas e imunes. Estudos mostram que as células da pele dependem continuamente de uma inervação intacta e que a região cutânea que sofreu denervação apresenta alterações morfológicas e adaptativas importantes, que se revertem com a reinervação. Em período variável de 24 a 48 horas após secção do nervo ciático em animais experimentais, as fibras nervosas da epiderme da pata ipsilateral degeneram e desaparecem. Durante esse período, há uma redução drástica da proliferação de ceratinócitos, que culmina na redução da espessura da epiderme em cerca de 30% no prazo médio de sete dias, em comparação ao lado contralateral. Na pele denervada, células de Langerhans passam a expressar um marcador antes específico de células nervosas, a ubiquitina-hidrolase PGP9.5 (protein gene product 9.5). Tais alterações mantêm-se até a regeneração das fibras, quando a pele recupera sua espessura original, e a expressão de PGP9.5 em células de Langerhans desaparece.^1,2

O significado da expressão do marcador PGP9.5 em células de Langerhans permanece incerto. Por sua vez, as alterações na inervação são capazes de afetar de modo semelhante a capacidade de regeneração e cicatrização. A ressecção cirúrgica de nervos cutâneos resulta em atraso no tempo de cicatrização e na contração das feridas.^3,4 Isso é confirmado pelo fato de pacientes com déficits sensoriais devidos a lesão hansênica, lesão de medula espinhal ou neuropatia diabética desenvolverem úlceras que falham em cicatrizar, por vezes, a despeito de esforços radicais de proteção e curativos.⁵ A capacidade de responder à agressão externa também diminui, pois modelos experimentais demonstram diminuição significativa das contagens de células T e macrófagos em feridas na pele denervada.⁶ A comunicação entre ambos os tecidos, cutâneo e nervoso, também parece possuir mecanismos compensatórios. Resultados em animais mostram que, conquanto a pele não seja completamente denervada, apenas uma pequena fração das fibras C cutâneas, de cerca de 30%, já é suficiente para garantir a cicatrização normal das feridas experimentais.⁷

A INFLAMAÇÃO NEUROGÊNICA

A expressão inflamação neurogênica⁸ descreve, na pele, um fenômeno de vasodilatação arteriolar originado pelas fibras nervosas locais, com aumento do fluxo sangüíneo e conseqüente edema por extravasamento de plasma da vênula pós-capilar. Quando bem localizado, o evento traduz-se na formação de uma pápula com eritema. Essa reação, que na língua inglesa é denominada wheal and flare (wheal = pápula urticariana; flare = eritema característico, que pode acompanhá-la ou não), ocorre pela presença local de neuropeptídeos, que são liberados por duas subpopulações de fibras nervosas cutâneas, assim chamadas peptidérgicas: as fibras do tipo C (aferentes não mielinizados ou nociceptores polimodais C) e, em menor quantidade, as fibras A-delta (pequenas fibras mielinizadas). Juntas, elas desempenham as funções autonômicas e de nocicepção na pele. Eis por que a participação da inervação nos processos cutâneos pode ser mais bem compreendida nos eventos inflamatórios agudos, em que dor e/ou prurido são acompanhados de eritema e edema como sinais e sintomas mais evidentes.

De modo geral, qualquer dano tecidual ou estímulo doloroso pode desencadear a inflamação neurogênica. Vários eventos são capazes de ativar nervos sensoriais na pele, incluindo: 1) estímulos diretos, como calor, isquemia, eventos mecânicos, aumento da concentração de íons potássio por lise celular, baixo pH e estimulação elétrica; 2) mediadores inflamatórios liberados no local ou trazidos à pele pela circulação sistêmica, como a histamina, metabólitos do ácido araquidônico, bradicinina e serotonina; 3) alérgenos e; 4) extratos de plantas, como a capsaicina, capazes de ligar-se a receptores específicos nas fibras nervosas e causar a liberação maciça de neuropeptídeos.

De maneira análoga, pode-se inibir o extravasamento de plasma e vasodilatação neurogênicos com diversas abordagens, como: 1) bloqueio da condução nervosa (anestésicos locais), estabilização de mastócitos (com cromoglicato de sódio), bloqueio de receptores da capsaicina (com capsazepina), bloqueio de canais iônicos (com vermelho de rutênio); 2) antiinflamatórios esteróides; 3) depleção de neurotransmissores (tratamento crônico com capsaicina ou análogos); 4) inibição pré-sináptica (opióides).⁹

Eventos agudos não excluem, entretanto, crescente volume de achados que demonstram a contribuição contínua da inervação da pele em sua homeostasia e manutenção, e, em especial, a participação de elementos de origem neural em afecções cutâneas, como será discutido adiante.

OS NEUROPEPTÍDEOS

As taquicinas e a substância P

As taquicininas compõem uma família de peptídeos que possuem uma seqüência C-terminal Fe-X-Gli-Leu-MetNH2. Foram assim denominadas por produzir rápida contração de vísceras animais, em oposição à bradicinina, um peptídeo de origem plasmática, que provoca contração intestinal de desenvolvimento lento.¹⁰ Em mamíferos, o gene prepro-taquicinina A (PPT-A) codifica, por splicing diferencial, os peptídeos substância P (SP), a neurocinina A (NKA) e suas variantes (NP-K e NP-gama). Um gene distinto, prepro-taquicinina B (PPT-B) codifica a neurocinina B (NKB).¹¹ Existem três receptores identificados, NK-1, NK-2 e NK-3, todos acoplados à proteína G, cada um com variada distribuição entre tecidos e tipos celulares. As taquicininas interagem com os três receptores, porém com afinidades, mecanismos de sensibilização e dessensibilização distintos.^12,13 Já existem vários agentes farmacológicos para estudo desses receptores.

A substância P (SP), o principal membro da família das taquicininas e mais importante na pele, é um peptídeo de 11 aminoácidos, que recebeu essa denominação por parte de seus descobridores meramente devido à forma como era extraída, em pó (do inglês powder).¹⁰ A SP está freqüentemente presente num mesmo neurônio com o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP - ver adiante), e a liberação de SP pode provocar a co-liberação de CGRP ou, adicionalmente, mais SP.¹⁴ É um dos mais potentes vasodilatadores conhecidos, sendo 100 vezes superior à histamina em idênticas concentrações molares.¹⁵ Ela é encontrada nas fibras da derme e epiderme, glândulas sudoríparas, em corpúsculos de Meissner, nervos perivasculares e células de Merkel. Pode, ainda, ser sintetizada em células do sistema imune, como monócitos, mastócitos e eosinófilos.^16,17,18 A presença de SP de origem neural na pele parece fortemente controlada pela disponibilidade do fator de crescimento neural (NGF) sintetizado pelas células da pele, especialmente por ceratinócitos.^19,20,21

Acreditou-se durante muitos anos que a SP fosse um potente liberador da histamina e um mediador clássico da nocicepção. No entanto, estudos recentes na pele humana mostram que os efeitos da SP em concentrações fisiológicas sobre a liberação de histamina são discutíveis, sendo mais importantes suas ações sobre a vasculatura e sobre a resposta imune. Além disso, nessas concentrações, a SP não parece ser capaz de induzir a uma resposta nociceptiva, o que coloca em dúvida sua capacidade de estimulação de nociceptores, salvo em condições patológicas.²² Por sua vez, a injeção intradérmica de SP induz à formação de uma pápula e de um halo de eritema, ambos dose-dependentes e semelhantes aos achados da prova da histamina realizada em pacientes normais. A SP libera óxido nítrico de células endoteliais,²³ e exerce vasodilatação e extravasamento de plasma, especificamente via ativação de receptores NK-1.^22,24,25 A formação de pápula à injeção intradérmica decorre de efeito direto sobre a vasculatura. A SP é capaz, ainda, de estimular a proliferação de células de musculatura lisa arterial e de fibroblastos,^26,27,28,29 a proliferação de células endoteliais e a neovascularização in vivo.^30,31 Seus efeitos positivos sobre a proliferação de ceratinócitos em cultura, entretanto, parecem depender da ação indutiva do peptídeo vasoativo intestinal (VIP).³²

Mastócitos possuem receptores para taquicininas. Em concentrações superiores a 10uM, a SP liga-se ao receptor NK-1 na membrana mastocitária,³³ com liberação de histamina,³⁴ leucotrienos³⁵ e TNF-alfa,^33,36 sem afetar, no entanto, sua produção de IL-3 ou IL-6. A SP é, ainda, um peptídeo notavelmente proinflamatório, podendo influenciar diversas ações do sistema imune: ela ativa células endoteliais para aumentarem a expressão de VCAM-1, ICAM^37,38,39 e de IL-8,⁴⁰ e regula para cima a produção de IL-1alfa, IL-1beta e IL-8 em ceratinócitos. A injeção intradérmica de SP induz à infiltração de neutrófilos e eosinófilos via translocação de selectina P e expressão de ELAM-1 nas células endoteliais.^41,42 A SP é quimiotática para células T, aumenta a proliferação e função de células T e B,⁴³ induz a expressão de IL-1 e IL-6 por células T,^44,45 aumenta a produção de imunoglobulinas¹⁶ e a atividade de células natural-killer.⁴⁶ Ela ativa macrófagos, aumentando sua produção de IL-1, IL-6, TNF-alfa e PGE2b via receptor NK-1.^16,47 Enquanto a captação neuronal de NGF produzido por células da pele é determinante na síntese de SP,^19,21 a via inversa também ocorre, isto é, a inflamação neurogênica ou a presença de SP são capazes de induzir ao aumento da concentração de NGF na pele, demonstrando uma forma de comunicação trófica mútua, cuja importância ainda está sendo investigada.⁴⁸

Peptídio relacionado ao gene da calcitonina (CGRP)

O peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) possui 37 aminoácidos e é codificado pelo mesmo gene que o hormônio calcitonina, daí seu nome: a formação de um ou de outro é tecido-específica, por splicing diferencial do RNA.⁴⁹ É o neuropeptídeo mais abundante na pele e pode coexistir num mesmo neurônio com taquicininas, neuropeptídeo Y (NPY - ver adiante) ou com somatostatina (SOM - ver adiante).^13,50,51 Está presente em duas subpopulações de fibras C: uma é SP+, e a outra, SOM+.⁵² Sua produção, assim como a produção de SP, também é condicionada à disponibilidade de NGF sintetizado na pele.^19,21 Pode ser liberado junto com a SP, mas sua ação é mais lenta, progressiva e de maior duração,¹³ induzindo a uma intensa vasodilatação em pequenos e grandes vasos.¹² Sua habilidade para liberar histamina de mastócitos na pele humana é fraca ou mesmo nula.^22,34 Dois receptores específicos já foram propostos, CGRP1R E CGRP2R, ambos acoplados à proteína G.^53a,53b,54 O CGRP é encontrado na inervação da derme, epiderme e glândulas sudoríparas, em corpúsculos de Meissner, nervos perivasculares, e células de Merkel.^16,17,18,52

A infusão ou injeção intradérmica de CGRP provocam a formação de pápula e eritema, resultantes da vasodilatação arteriolar, que não envolve extravasamento de proteína e que ocorre mediante mecanismos tanto dependentes quanto independentes de óxido nítrico.^22,23,55,56 O CGRP, mesmo em concentrações 1.000 vezes maiores do que aquelas suficientes para provocar vasodilatação, não é capaz de estimular respostas de prurido ou dor na pele humana, e sua função na estimulação de nociceptores cutâneos tem sido questionada. Em contrapartida, seus efeitos tróficos e imunomodulatórios já foram descritos em concentrações bem menores do que aquelas necessárias ao efeito de vasodilatação.²² O CGRP é conhecido como proinflamatório e vasodilatador, mas, paradoxalmente, pode atuar de forma antiinflamatória sobre a resposta imune celular.

Como proinflamatório, ele potencializa a formação de edema induzida por IL-1 e IL-8, aumenta a expressão e síntese de IL-8 em células endoteliais,³⁷ é quimiotático para neutrófilos⁵⁷ e aumenta a translocação de selectina P e a expressão de ELAM-1.²³ O CGRP estimula, ainda, a proliferação de células endoteliais^23,58 e de melanócitos in vitro.⁵⁹ Como antiinflamatório, entretanto, o CGRP é capaz de inibir muitas funções das células de Langerhans. Usando-se a linhagem de células de Langerhans XS52, demonstra-se que o CGRP eleva o AMPc e aumenta a síntese e a liberação de IL-10 induzidas por lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) e GM-CSF (resultando em inibição de B7-2). Nessas células, ele ainda suprime a indução de IL-12 e IL-1beta por LPS e GM-CSF.^{61,62,63,64a,64b} Ele também é capaz de inibir significativamente a indução de hipersensibilidade de contato, agindo localmente;^65-69 porém o mecanismo de ação ainda é pouco compreendido. Já foi também descrito que o CGRP inibe a atividade de células natural-killer⁷⁰ e a proliferação de células T, e diminui sua produção de IL-2 e a expressão de TNF-alfa, TNF-beta e IFN-gama.⁷¹ O CGRP também é capaz de bloquear as ações promotoras de edema da histamina, leucotrieno B4 e serotonina na pele humana.⁷²

Peptídeo vasoativo intestinal (VIP)

O peptídeo vasoativo intestinal (VIP) contém 28 aminoácidos e é membro da mesma família à qual também pertencem secretina, glucagon, gastrina, polipeptídeo ativador da adenilato-ciclase pituitária (PACAP - ver adiante) e peptídeo inibidor gástrico. O RNAm preproVIP codifica ainda o peptídeo histidina-metionina (PHM), também presente na pele, porém de funções desconhecidas. Junto com o CGRP e PHM, o VIP é um dos mais abundantes peptídeos da pele,⁷³ coexistindo com a acetilcolina em fibras parassimpáticas pós-ganglionares, e sendo encontrado também no suor.¹³ Estudos comprovam que a liberação de VIP e acetilcolina pode ser independente e condicionada à freqüência de estimulação da fibra nervosa.⁷⁴ Ele está presente em grande quantidade no fluido de bolhas espontâneas da pele inflamada.¹⁴ O VIP é liberado na inervação da derme e epiderme, folículos pilosos, glândulas sudoríparas, células de Merkel e em nervos perivasculares.^16,75 Mastócitos, leucócitos polimorfonucleares e eosinófilos também são fontes de VIP na pele.¹⁶ O VIP e o polipeptídeo ativador da adenilato-ciclase pituitária (PACAP - ver adiante) interagem com vários receptores em comum, tanto na pele quanto em outros sistemas, com afinidade variável.⁷⁶

A aplicação intradérmica de VIP induz à formação de pápula via liberação de histamina mastocitária⁷⁷ e vasodilatação por relaxamento da musculatura lisa de vasos sangüíneos.^13,78 Mastócitos respondem ao VIP com rápida liberação de histamina (independente de IgE), porém mínima liberação de PGD2 e leucotrieno C4.^79,80 A pápula eritematosa formada após injeção intradérmica é comparável àquela obtida com SP.³⁴ Essa injeção de VIP é capaz de inibir reações de hipersensibilidade tardia.⁸¹ O VIP está presente no epitélio de glândulas sudoríparas, sugerindo-se que estimule diretamente células secretórias e a secreção de suor via AMPc.^82,83,84 Ele também é capaz de estimular a migração e proliferação de ceratinócitos.^85,86,87 No sistema imune da pele, o VIP diminui a produção de IFN-gama e a atividade de células NK, e inibe a proliferação de células em linfonodos estimulada por antígenos. Outros estudos mostram que ele é capaz de inibir a produção de IgA e atuar sobre células de Langerhans, aumentando o AMPc e inibindo a função apresentadora de antígeno.^77,88,89

Polipeptídeo ativador da adenilato-ciclase pituitária (PACAP)

Peptídeo de 27 a 38 aminoácidos pertencente à mesma família do VIP, originalmente isolado no hipotálamo ovino e caracterizado como potente ativador da adenilato-ciclase de células cultivadas da hipófise anterior, participando na regulação da produção e secreção de hormônios pela glândula pituitária, glândula tireóide, trato gastrointestinal e pâncreas, além de indutor de vasodilatação endotélio-independente.^90,91,92,93 O PACAP é liberado na pele pelas fibras C cutâneas.¹³ Como já citado, vários receptores interagem tanto com o PACAP quanto com o VIP, porém o receptor PACAP¹ possui grande afinidade com o primeiro.⁷⁶ O PACAP já foi demonstrado na pele humana em fibras na junção dermoepidérmica, em folículos pilosos, vasos e glândulas sudoríparas. Ele coexiste com o VIP (e ocasionalmente com neuropeptídeo Y) em fibras parassimpáticas, ou com SP e CGRP em fibras C. Parece presente em pequena quantidade na pele humana, sendo também encontrado no fluido de bolhas da pele inflamada.^13,94,95 A injeção intradérmica de PACAP gera eritema progressivo semelhante àquele produzido pelo CGRP¹³ e provoca a liberação da histamina de mastócitos, tanto em animais de laboratório quanto em humanos, com intensidade semelhante à do VIP.⁹⁶ A pele humana mostra-se sítio preferencial de aumento do fluxo sangüíneo na administração sistêmica de PACAP.⁹³ Seus efeitos nas células do sistema imune são comumente associados àqueles do VIP.

Neuropeptídeo Y (NPY)

Peptídeo de 36 aminoácidos pertencente à mesma família do peptídeo tirosina-tirosinamida e do polipeptídeo pancreático.^13,16 A maioria dos estudos com NPY até o momento concentra-se no sistema nervoso central, no qual o NPY se mostra envolvido quanto ao estímulo à ingestão de alimentos e água, à regulação do humor e ao controle central do sistema nervoso autônomo. Na periferia, o NPY está envolvido na manutenção do tono vascular, produzindo ação vasoconstritora longa e potente. Possui vários receptores já isolados, especialmente os receptores Y1 e Y2, já descritos com detalhes e ligados à proteína G.⁹⁷ O NPY é liberado na inervação da derme e epiderme, folículos pilosos, glândulas sudoríparas e por nervos perivasculares.¹⁶ Ele coexiste com a noradrenalina em fibras simpáticas e com o VIP em uma subpopulação de fibras parassimpáticas; a liberação para o NPY é maior em freqüências de estímulo altas e maior para a noradrenalina em freqüências de estímulo baixas. Ele é normalmente considerado um potencializador dos efeitos da adrenalina e noradrenalina,⁹⁸ modulando a neurotransmissão adrenérgica por mecanismo endotélio-dependente.⁹⁹

A presença de NPY causa vasoconstrição longa e potente de artérias e arteríolas, mas não do sistema venoso.^13,16 Essa vasoconstrição não é antagonizada por alfa-bloqueadores,¹⁰⁰ evidenciando o NPY como provável responsável pelo componente vasoconstritor simpático-resistente a alfa-bloqueadores.¹⁰¹ Estudos mostram que, na pele, quando em injeções equimolares com noradrenalina, o NPY diminui a palidez induzida por noradrenalina, sugerindo que certas ações dessas duas substâncias podem não ser sinergísticas.¹³ A injeção de NPY é capaz de liberar histamina de mastócitos,¹⁰² e o NPY pode ainda ser achado no fluido de bolhas espontâneas na pele inflamada.⁹⁸

Somatostatina (SOM)

Peptídeo de 14 ou 28 aminoácidos originalmente isolado no hipotálamo, assim denominado devido à capacidade de inibir a liberação de hormônio do crescimento. Apenas a forma de 14 aminoácidos parece presente na pele, sendo liberada na inervação da derme, epiderme e glândulas sudoríparas. Além disso, sua presença já foi detectada em monócitos e células de Langerhans, ceratinócitos e células de Merkel.^103-106 Cinco receptores já foram identificados (SSTR-1 a 5), todos eles acoplados à proteína G, e a presença na pele de um tipo específico está em investigação.^107,108 É um potente inibidor da proliferação celular. A injeção de SOM na pele gera uma pápula eritematosa mais discreta do que aquela observada à injeção de SP, podendo haver sinergia entre elas na formação da pápula. É também capaz de liberar histamina de mastócitos via AMPc, sendo achada no fluido de bolhas na pele inflamada.^13,109

DEGRADAÇÃO DOS NEUROPEPTÍDEOS

As ações de neuropeptídeos na pele são influenciadas por mecanismos envolvidos em sua remoção do meio extracelular. Apesar de o reaproveitamento de neuropeptídeos poder ocorrer via processos de endocitose, o mais comum é sua degradação por diversas enzimas. Na pele, duas zinco-metaloproteinases têm papel preponderante. Uma delas é a enzima conversora de angiotensina (também chamada ECA, EC 3.4.15.1, dipeptidil carboxipeptidase I ou peptidil dipeptidase A), largamente estudada em seu papel na regulação da pressão arterial sistêmica. A outra enzima é a endopeptidase neutra (NEP ou neprilisina, também denominada encefalinase, EC 3.4 24.11, antígeno de superfície CD10 ou common acute lymphoblastic antigen - CALLA), localizada na superfície celular. Ambas já foram detectadas em células endoteliais, fibroblastos e ceratinócitos, e são capazes de degradar taquicininas, encefalinas e bradicinina.

Estudos indicam que, das duas, a NEP parece ser a principal enzima capaz de degradar SP e CGRP na pele humana, e sua inibição aumenta as ações desses neuropeptídeos na pele, resultando em edema, extravasamento de plasma e outros efeitos já citados. A NEP localiza-se precisamente na camada basal da epiderme, endotélio de vasos e anexos (folículos pilosos, glândulas sebáceas e écrinas e bainha perineural de nervos), enquanto a ECA concentra-se mais na superfície luminal de vasos. A NEP tem sua presença estendida a todas as camadas da epiderme em feridas experimentais durante a cicatrização, sugerindo sua participação no processo e reforçando o papel da inflamação neurogênica na reparação tecidual. Os estudos com NEP sugerem que essas enzimas podem ser úteis no futuro, na abordagem de certas afecções cutâneas em que haja alteração da presença de neuropeptídeos. Além disso, evidencia-se a necessidade de novos estudos das reações cutâneas no uso de medicamentos inibidores da ECA.^12,110-114

A CAPSAICINA

A capsaicina (trans-8-metil-N-vanilil-6-nonenamida) é a molécula ativa responsável pela ardência da pimenta vermelha, do gênero capsicum. Sua importância no estudo de neuropeptídeos na pele deve-se a sua capacidade de despolarizar fibras C ou A-delta, ligando-se a um receptor denominado vanilóide, que abre canais iônicos gerando um influxo de cálcio na fibra nervosa.^8,115,116 Estudos sugerem haver não só um, mas uma família de receptores vanilóides, porém seus ligantes endógenos ainda não foram isolados. A aplicação tópica ou injeção intradérmica de capsaicina provoca liberação imediata e depleção de taquicininas, CGRP e/ou VIP das fibras nervosas, provocando inicialmente uma sensação de ardência e hiperalgesia, com inflamação e uma pápula eritematosa indistinta daquela obtida por injeção de SP ou histamina. Após aplicações repetidas por período variável, o local apresenta diminuição da sensibilidade e bloqueio a estímulos dolorosos, resultando em dessensibilização e taquifilaxia (reversíveis com a suspensão da droga) ou lesão irrerversível da fibra, dependendo das doses e da duração da exposição. Isso é útil em alguns estados dolorosos crônicos, em que o tratamento com capsaicina visa depletar os mediadores da dor. As indicações terapêuticas tópicas incluem o prurido, a neuralgia pós-herpética e a psoríase, mas permanecem limitadas, devido ao forte desconforto associado e à necessidade de aplicações numerosas. Análogos mais potentes do que a capsaicina, como a resiniferatoxina, ainda permanecem em estudo para aplicação terapêutica.^16,116-119

LUZ ULTRAVIOLETA E NEUROPEPTÍDEOS

A irradiação ultravioleta da pele provoca tanto inflamação quanto alterações em suas funções imunes. Há dados experimentais sugerindo que neuropeptídeos desempenham um papel na formação de edema e eritema, na modulação da hiperalgesia, e na reparação tecidual pós-irradiação. Os neuropeptídeos SP e CGRP são liberados sob exposição ao UV. O uso do antagonista da SP, espantida do antagonista de receptores NK-1R, CP-96 345 e do antagonista CGRP(8-37) atenua o fluxo sangüíneo, a vasodilatação e o edema formados após irradiação em animais experimentais.^120,121 Animais deficientes em NEP, a enzima que degrada neuropeptídeos, também demonstram resposta exagerada ao UV. Além disso, o CGRP parece ser capaz de induzir ceratinócitos a secretar fatores melanogênicos.^122,123,124 Isso reforça um papel desempenhado pela SP e pelo CGRP, ambos neuropeptídeos de origem neural, na resposta à irradiação UV, atuando junto a outros peptídeos produzidos na pele, como o hormônio melanócito-estimulante alfa (alfa-MSH) e demais derivados da proopiomelanocortina.

NEUROPEPTÍDEOS NAS DERMATOSES HUMANAS

Psoríase

A patogênese da psoríase ainda permanece desconhecida, e a inervação da pele tem sido alvo de vários estudos devido a algumas peculiaridades da doença: 1) há uma simetria comum das lesões psoriásicas; 2) foram relatadas remissões de lesões em áreas de denervação traumática com persistência das lesões contralaterais; 3) a doença tem uma exacerbação após episódios de estresse. Nesse quadro, o fator de crescimento neural (NGF) tem ganho especial atenção, devido a suas características como fator de crescimento autócrino de ceratinócitos e sua capacidade de controlar a síntese peptidérgica nas fibras C da pele.^20,21,48,125 Ceratinócitos humanos secretam NGF, que estimula de forma autócrina a proliferação de mais ceratinócitos. O NGF está presente em quantidades aumentadas na pele psoriásica e tem sido implicado como um indutor-chave da doença proliferativa observada na moléstia.^126,127 Além disso, ele afeta diretamente a produção de neuropeptídeos proinflamatórios que são trazidos à pele, especialmente SP e CGRP, que por sua vez podem agravar vários eventos observados na psoríase. De fato, a expressão aumentada de fibras SP-positivas na pele psoriásica é significativa, e aumentos da presença de fibras CGRP- e VIP-positivas parecem ser um achado freqüente, esses neuropeptídeos implicando sua etiopatogenia.¹²⁸

Outros estudos ainda demonstram aumento de PACAP na pele lesada e aumento de SOM de origem imune.^94,106 Neuropeptídeos, em especial a SP, estariam envolvidos na hiperproliferação de ceratinócitos, no crescimento vascular e na atração e modulação de células inflamatórias, principalmente leucócitos polimorfonucleares. De forma contraditória, os achados de maior número de fibras nervosas positivas para um neuropeptídeo em especial não significam aumento total das fibras na derme e epiderme. O que se observa no início da doença, provavelmente por ação do NGF, é uma hiperinervação local, que acompanha a hiperproliferação de ceratinócitos. No entanto, a progressão para lesões maduras, com persistência de condições inflamatórias e alterações graves da arquitetura histológica da pele parece provocar uma degeneração de fibras intralesionais, que resulta em uma diminuição significativa do número total de fibras e uma dissociação da comunicação entre fibras cutâneas e células imunes. Isso demonstra que neuropeptídeos podem ter um papel definido e específico em algumas fases do curso temporal da doença e explicar resultados contraditórios de estudos anteriores quanto ao aumento ou não da inervação na pele psoriásica e da ação de neuropeptídeos.^129,130,131

Reações de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade do tipo tardio (HTT) e dermatites de contato (DC) são reações imunes tardias mediadas por células T que ocorrem na pele após uma primeira estimulação com antígeno, seguida de um segundo contato com o hapteno. A reação alérgica depende da função apresentadora de antígeno desempenhada por células de Langerhans, que estão em íntimo contato com fibras sensoriais contendo neuropeptídeos. A SP, até o momento, tem sido apontada como um estimulador de reações de hipersensibilidade devido a sua capacidade de liberação de histamina, recrutamento de leucócitos e formação de edema, o que foi corroborado pelo uso de capsaicina, denervação, uso do antagonista espantida e em animais deficientes em NEP.¹² No entanto, deve-se mencionar que isso é uma generalização e que há resultados de efeitos inibitórios da SP em altas concentrações sobre a resposta de células T em modelos de HTT in vitro que podem ser de alguma relevância in vivo.¹³² O CGRP, por sua vez, tem sido intensamente estudado em sua capacidade de inibir as reações de HTT por suprimir a apresentação de antígeno por células de Langerhans (vide acima, na descrição do peptídeo). Na pele, há fibras imunorreativas para o CGRP em íntimo contato com células de Langerhans.^60,68,133 Foi proposto que o CGRP dificulta a apresentação de antígeno nas reações de HTT e dermatite de contato mediante a regulação para cima de IL-10 e da supressão de citocinas proinflamatórias (IL-1 e IL-12), e de molécula co-estimulatória CD86, prevenindo a ativação de células T.^61-64 O papel de outros neuropeptídeos de origem neural nas reações de HTT, como o VIP, permanece não esclarecido.

Dermatite Atópica

O peptídeo vasoativo intestinal (VIP) e a acetilcolina coexistem em fibras simpáticas pós-ganglionares envolvidas no controle da secreção de suor e foram implicados no prurido característico pós-sudorese na pele lesada dos pacientes com dermatite atópica (DA), sendo a ação do VIP dependente de histamina mastocitária. Esses neurotransmissores parecem estimular sinergicamente o prurido ao entrar em contato com fibras nociceptoras sensibilizadas na pele cronicamente inflamada dos pacientes com DA.¹³⁴ Além disso, foi observado que a SP está presente em quantidades aumentadas nas fibras da pele lesada na DA e que tem um papel na liberação de IFN-gama e IL-4, exercendo um discreto efeito proinflamatório na resposta de células T.^135,136 Outras alterações na pele intralesional na DA incluem um aumento de fibras contendo CGRP e um desaparecimento das fibras SOM+.^137,138

Hanseníase

A hanseníase é caracterizada por alterações de sensibilidade na pele lesada e pelo envolvimento inflamatório de nervos periféricos. Nesse quadro, foram encontradas alterações significativas de SP, CGRP, NPY e VIP, bem como na quantidade de fibras cutâneas em pacientes com hanseníase tanto virchowiana quanto tuberculóide ou indeterminada.¹³⁹ Estudos também foram realizados com SOM e outros neuropeptídeos, sem terem sido encontradas diferenças em relação à pele normal.¹⁴⁰ Os distúrbios funcionais entre células imunes e fibras nervosas na doença ainda permanecem não determinados.

Alopecia

O folículo piloso humano e dos mamíferos em geral é ricamente inervado por uma população heterogênea de fibras, e um papel para os neuropeptídeos no controle do crescimento do pêlo tem sido buscado por vários autores. Em modelos murinos, o conteúdo de SP e o número de fibras CGRP+ alteram-se de acordo com o ciclo folicular. A SP, quando injetada, pode gerar alopecia discreta. Outros autores verificaram indução do crescimento de pêlo em camundongos C57BL16 pela SP.^32,52,114 Estudos mostram ainda que a SP pode estar envolvida na regeneração do folículo piloso após o arrancamento intencional.¹⁴¹ Há ainda relatos de baixos níveis de CGRP na alopecia areata e de crescimento de pêlo em região denervada na pele de um paciente com alopecia universal.^142,143 Contudo, um estudo recente em animais experimentais demonstrou não haver a necessidade da presença de inervação intacta para o desenvolvimento normal dos folículos pilosos e indução da fase anagênica, permanecendo inconclusiva a idéia de que os neuropeptídeos sejam essenciais à homeostasia do pêlo nos mamíferos e, em especial, no homem.¹⁴⁴

CONCLUSÕES

Mesmo carecendo de trabalhos experimentais definitivos, evidências crescentes sugerem participação ativa da inervação da pele em seus fenômenos homeostáticos e patológicos. Contribuem para essa concepção a onipresença de fibras peptidérgicas na derme e epiderme, e os estudos que demonstram o potencial modulador dos neuropeptídeos sobre processos celulares in vitro e in vivo. No entanto, em contraste com numerosos dados experimentais, um componente neural na etiopatogenia da maioria das dermatoses humanas permanece não elucidado. Relevante também é o fato de ser limitado o repertório terapêutico atual que leve em conta esse sistema à disposição dos dermatologistas. Contudo, as investigações revelam-se promissoras, introduzindo nova complexidade à compreensão da etiopatogenia e terapêutica das doenças dermatológicas.

Recebido em 09.09.2001

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 18.03.2003

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Trabalho realizado na Universidade Federal Fluminense, como monografia final de curso.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Nov 2003
• Data do Fascículo
  Ago 2003

Histórico

• Recebido
  09 Set 2001
• Aceito
  18 Mar 2003