Melanoma hereditário: prevalência de fatores de risco em um grupo de pacientes no Sul do Brasil

Resumos

BACKGROUND: Approximately 10% of melanoma cases are attributable to cell line mutations in predisposition genes, and are therefore hereditary. OBJECTIVES: The present study evaluates the prevalence of hereditary melanoma risk factors in a group of patients diagnosed with the disorder in Southern Brazil. PATIENTS AND METHODS: One-hundred and ninety-five patients diagnosed with melanoma who were consecutively admitted to the Hospital de Clinicas de Porto Alegre between January 1999 and June 2000 were studied. RESULTS: The mean age at diagnosis of melanoma was 48 years in men and 45 years in women. From the 133 patients who had their family history registered in the hospital records, 13 (9.8%) had a family history of melanoma. The presence of at least one important risk factor for hereditary melanoma was observed in 31 patients (16%; CI 95%; 10.9-21.1%). CONCLUSIONS: The possibility of a genetic influence in melanoma cases of this region should stimulate the active search for specific hereditary melanoma risk factors, since the identification of at-risk patients may have an impact on disease morbidity and mortality.

genes; tumor suppressor; melanoma; neoplastic syndromes, hereditary

INVESTIGAÇÃO CLÍNICA, LABORATORIAL E TERAPÊUTICA

Melanoma hereditário: prevalência de fatores de risco em um grupo de pacientes no Sul do Brasil^*

Charles André Carvalho^I; Mauricio Estrela da Cunha^I; Roberto Giugliani^II; Lucio Bakos^III; Patrícia Ashton-Prolla^IV

^IAcadêmicos da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul

^IIProfessor Titular de Genética Médica da Universidade Federal do Rio Grande do Sul

^IIIProfessor Titular de Dermatologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul

^IVProfessora do Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular da Universidade Federal do Rio Grande do Sul

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTOS: Aproximadamente 10% dos casos de melanoma são atribuíveis a mutações em genes de predisposição, sendo, portanto, hereditários.

OBJETIVOS: Este estudo avalia a prevalência de fatores de risco para melanoma hereditário em um grupo de pacientes com melanoma no sul do Brasil.

CASUÍSTICA E MÉTODOS: Foram estudados 195 pacientes com diagnóstico de melanoma admitidos consecutivamente no Hospital de Clínicas de Porto Alegre entre janeiro de 1999 e junho de 2000.

RESULTADOS: A idade média ao diagnóstico de melanoma foi de 48 anos em homens e 44,9 anos em mulheres. Dos 133 pacientes cuja história familiar encontrava-se registrada no prontuário, 13 (9,8%) apresentavam história familiar de melanoma. A presença de ao menos um fator de risco importante para predisposição hereditária ao melanoma foi constatada em 31 pacientes (16%; IC 95% 10,9% - 21,1%).

CONCLUSÃO: A possibilidade de influência do fator hereditário no Brasil estimula a procura ativa de fatores de risco genético em pacientes com melanoma, já que a identificação de famílias de alto risco pode ter grande impacto sobre a morbimortalidade de seus integrantes.

Palavras-chave: genes supressores de tumor; melanoma; síndromes neoplásicas hereditárias.

INTRODUÇÃO

O melanoma - neoplasia maligna originada a partir dos melanócitos, células responsáveis pela pigmentação cutânea - é a primeira causa de morte por doenças da pele, representando cerca de 1% de todos os tumores malignos. Associado a elevada morbimortalidade, sua incidência tem aumentado dramaticamente nas últimas quatro décadas em diversos países industrializados.¹ Nos EUA, 44.200 novos casos foram registrados em 1999, resultando em 7.300 mortes;² para 2002, projetam-se 53.000 novos casos.³ Entre 1973 e 1998, a incidência e a mortalidade por melanoma neste país aumentaram continuamente, em taxas superiores àquelas da maioria das outras neoplasias passíveis de prevenção.⁴ No Brasil, estima-se que cerca de 4.000 novos casos⁵ sejam diagnosticados a cada ano, o que provavelmente é um sub-registro dos números reais.^5,6 A idade média ao diagnóstico de melanoma na população geral é de 57 anos para os homens e 50 anos para as mulheres.⁷ Em indivíduos de alto risco para melanoma hereditário, por outro lado, essa média de idade ao diagnóstico antecipa-se para 36 anos em homens e 29 anos em mulheres.⁸ Além da idade mais precoce ao diagnóstico, os pacientes com melanoma familiar têm maior incidência de múltiplos melanomas primários.

Para essa manifestação são conhecidos diversos fatores de risco, que se relacionam basicamente com características cutâneas e pigmentares, como presença de numerosos nevos, nevos atípicos, sardas, cabelos ruivos, incapacidade de bronzeamento e propensão a queimaduras.^9,10 Ao longo de muitos anos, diversos estudos epidemiológicos têm apontado a exposição solar, particularmente durante a infância, como a principal causa ambiental de melanoma.¹¹ Estima-se que até 65% dos casos de melanoma possam estar relacionados à exposição solar.¹² Em um estudo de caso controle realizado com pacientes do sul do Brasil, Bakos et al.¹³ encontraram risco relativo para melanoma de 2,7 (IC 95% 1,3 - 5,6) em pacientes com fototipos I e II quando comparados a pacientes com fototipos III e IV. O mesmo estudo mostrou que a cor dos olhos e a cor dos cabelos não se estabeleceram como fatores de risco independentes para melanoma. Adicionalmente, foi demonstrado que o número de nevos (>30) e a presença de nevos displásicos constituem um fator de risco moderado. Por fim, o fator de risco mais importante naquele trabalho foi a história de numerosos (30 ou mais) episódios de queimadura solar ao longo de toda a vida.

Análises genéticas formais realizadas na década de 1980 identificaram um padrão de herança autossômico dominante em algumas famílias com múltiplos casos de melanoma. Atualmente, acredita-se que a maioria dos casos dessa neoplasia resulte da interação de fatores de risco genéticos e ambientais, constituindo um modelo de doença multifatorial.¹ Um exemplo dessa interação é demonstrado pela influência da variação geográfica na penetrância de mutações no gene CDKN2A, ou seja, a penetrância aumenta de acordo com o grau de exposição solar a que a população é submetida, inferido pela latitude.¹⁴

Cerca de oito a 14% dos pacientes que recebem o diagnóstico de melanoma apresentam história familiar (HF) positiva para essa neoplasia.¹⁵ Além disso, estima-se que cerca de 10% dos pacientes diagnosticados com mais de um melanoma primário sejam portadores de uma mutação de predisposição hereditária a esse tumor. Embora agrupamentos de casos de melanoma e/ou nevos displásicos possam ocorrer em uma família devido a padrões comuns de exposição solar e não a fatores genéticos, hoje estima-se que 10% de todos casos de melanoma sejam causados por mutações germinativas em genes de suscetibilidade, sendo, portanto, hereditários.¹⁶ Nesses casos, uma única alteração (mutação) genética confere um risco significativamente maior de desenvolver essa e outras neoplasias no indivíduo afetado e em seus descendentes e outros familiares. Até o presente momento, dois genes associados a melanoma familiar foram identificados: CDKN2A e CDK4.1 O primeiro está alterado em cerca de 25% dos casos de melanoma familiar, e alterações no segundo foram identificadas em apenas três famílias. Existem fortes suspeitas de que um terceiro gene - p14^ARF - também se enquadre nessa categoria, bem como outros genes ainda não identificados. Recentemente, alterações no gene MC1R também foram associadas com um pequeno aumento no risco de melanoma. Esse gene codifica uma proteína-chave no processo de pigmentação cutânea, evidenciando uma ligação entre o tipo da pele e o risco de melanoma.¹ Por fim, mutações em outros genes supressores tumorais, como, por exemplo, BRCA2 e NF1, podem também estar associadas a uma predisposição hereditária a melanoma.^17,18,19

Fenotipicamente, as famílias e indivíduos com mutações em CDKN2A podem apresentar-se de várias formas: múltiplos casos de melanoma na família, múltiplos melanomas primários em um indivíduo e presença de melanoma e outras neoplasias (especialmente câncer de pâncreas e tumores do sistema nervoso central) na mesma família. A prevalência de mutações em CDKN2A na população geral não é conhecida.¹

A maioria dos melanomas diagnosticados em estágio precoce é curável cirurgicamente. No entanto, a mortalidade é elevada entre pacientes diagnosticados em estágios mais avançados, mesmo após intervenções terapêuticas agressivas. Nesse contexto, a identificação de indivíduos geneticamente predispostos ao melanoma pode ser importante para direcionar intervenções de vigilância, diagnóstico precoce e tratamento nesse grupo de pacientes de alto risco, na expectativa de diminuir significativamente a morbimortalidade da doença.

O estudo aqui apresentado tem como objetivo caracterizar uma amostra de pacientes com o diagnóstico confirmado de melanoma que receberam atendimento em um hospital terciário no Rio Grande do Sul quanto à prevalência de fatores sugestivos de susceptibilidade hereditária a essa neoplasia.

CASUÍSTICA E MÉTODOS

O presente estudo descreve uma amostra composta por todos os pacientes atendidos para tratamento clínico e/ou cirúrgico de melanoma no Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) entre 01/01/1999 e 04/06/2000. A identificação desses casos foi realizada por listagem obtida junto ao Serviço de Informática da instituição, onde foram levantadas todas as internações e procedimentos hospitalares cujo motivo principal registrado correspondia à Classificação Internacional de Doenças (CID) referente a melanoma. Os códigos considerados foram: 17200-17299 (CID 9: melanoma maligno da pele), D03 (CID 10: melanoma in situ) e C43 (CID 10: melanoma maligno da pele). A seguir, os prontuários desses pacientes foram obtidos junto ao Serviço de Arquivo Médico e Informações em Saúde (Samis). Cada prontuário foi integralmente revisado em busca da confirmação do diagnóstico e procurando identificar fatores de risco associados ao melanoma familiar. Foram investigados especificamente: história familiar de melanoma, história familiar de câncer de pâncreas, história de câncer depâncreas e melanoma no mesmo paciente, história de melanoma e outra neoplasia maligna, diagnóstico de síndrome genética associada a melanoma, diagnóstico de síndrome do nevo displásico e história de múltiplos melanomas primários.

Além desses fatores de risco, foram listadas outras características da amostra, como sexo, procedência, idade ao diagnóstico e localização do(s) melanoma(s).

Este projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do HCPA.

RESULTADOS

O levantamento inicial identificou 253 pacientes, dos quais 195 (77%) tiveram o diagnóstico de melanoma confirmado na revisão de prontuário e foram incluídos nesta análise. Os demais pacientes não apresentavam evidências desse diagnóstico em seus registros médicos. As principais características dessa amostra são expostas na tabela 1.

As idades ao diagnóstico de melanoma variavam entre 13 e 87 anos, com média de 46,7 anos, desvio padrão (DP) de 15,9 anos, e mediana de 44 anos. Entre os homens, a idade média ao diagnóstico foi de 48 anos (DP 15,75), enquanto entre as mulheres foi de 44,9 anos (DP 15,94).

Dos 133 pacientes cuja história familiar se encontrava registrada em prontuário, 13 (9,8%) apresentavam história familiar de melanoma e um (0,75%), de câncer de pâncreas. Considerou-se história familiar relatada em prontuário a menção dessa em qualquer ponto dos registros, fosse negativa ou positiva, de forma que ficasse claro que, em algum momento, o paciente foi questionado sobre história familiar de câncer. Constatou-se a presença de câncer de pâncreas, além de melanoma, em um (0,5%) paciente e de qualquer outra neoplasia maligna em 15 (7,7%) já diagnosticados com melanoma. Essas outras neoplasias malignas são descritas na tabela 2. Um paciente (0,5%) recebeu o diagnóstico de síndrome genética associada a melanoma. A síndrome do nevo displásico foi diagnosticada em seis (3,1%) pacientes, e a ocorrência de mais de um melanoma primário em um mesmo paciente, característica associada ao melanoma familiar, foi constatada em 14 (7,2%) pacientes, sendo 12 deles com dois melanomas primários, e dois com três.

Neste trabalho considerou-se sugestiva de predisposição hereditária ao melanoma a presença de ao menos uma das seguintes condições, além do diagnóstico de melanoma no indivíduo:

1. história familiar positiva (no mínimo um caso);

2. múltiplos melanomas primários;

3. ocorrência de câncer de pâncreas e melanoma em um mesmo paciente;

4. paciente com melanoma e história familiar de câncer de pâncreas;

5. síndrome do nevo displásico.

A prevalência de cada um dos fatores de risco acima é descrita na tabela 3.

Trinta e um pacientes (16%) apresentavam ao menos uma dessas condições, sendo considerados, portanto, em risco aumentado para a presença de suscetibilidade hereditária ao melanoma (IC 95% 10,9% - 21,1%). A idade média ao diagnóstico de melanoma nesse subgrupo de pacientes foi de 46,2 anos (DP 16,3).

DISCUSSÃO

O Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) atende pacientes provenientes de todo o Rio Grande do Sul e também de parte da Região Sul do Brasil, sendo uma referência regional para o tratamento do melanoma, o que poderia, por si só, introduzir um viés de seleção neste trabalho, no sentido de aumentar a representação de casos mais graves, como aqueles com fatores de risco para predisposição hereditária. De maneira geral, o Estado do Rio Grande do Sul apresenta maior incidência de melanoma em comparação com o restante do Brasil, o que poderia ser explicado em parte por subnotificação de casos em outros estados. No entanto, importante parcela da população gaúcha apresenta características fenotípicas (cor da pele, cabelos e olhos) semelhantes às dos padrões europeus e norte-americanos, o que a torna particularmente suscetível ao melanoma.

Outro achado interessante foi o diagnóstico de neurofibromas (além de melanoma) em três pacientes da amostra. Até hoje não foi descrita uma associação definitiva entre esses tumores. No entanto, alguns estudos sugerem tal possibilidade, considerando que os melanócitos são responsáveis pelas características mais proeminentes da neurofibromatose, como as manchas café-com-leite e os nevos gigantes congênitos. Além disso, o melanócito tem a mesma origem embrionária da maioria dos tumores associados à neurofibromatose, ou seja, o neuroectoderma.¹⁷ Andersen et al.²⁰ demonstraram uma deleção em ambos alelos do gene NF1 na maioria das linhagens celulares de melanoma, sugerindo que tal gene poderia funcionar como supressor tumoral no desenvolvimento ou na progressão do melanoma.

A questão central na fundamentação deste trabalho é se existe maior prevalência de fatores de risco específicos para melanoma hereditário entre os casos de melanoma diagnosticados no Rio Grande do Sul. Neste estudo piloto, os achados sugerem que fatores hereditários têm peso importante na amostra de pacientes estudados. Tais evidências baseiam-se na idade significativamente mais precoce ao diagnóstico observada nessa amostra, quando comparada à literatura, e na presença de pelo menos um fator de risco importante em 16% dos casos, quando tal prevalência é de 10% na literatura internacional. Destacando a idade ao diagnóstico, observou-se que mais de 55% dos casos estudados foram identificados até os 45 anos de idade, enquanto tal proporção é de 35% na estatística norte-americana.⁷ A média da idade ao diagnóstico em mulheres foi cinco anos inferior à descrita para a população feminina e, em homens, foi nove anos inferior à descrita para a população masculina em geral. Não houve diferença na média de idade ao diagnóstico entre os pacientes com fatores de risco para melanoma hereditário e os demais nessa amostra (46,2 e 46,7 anos, respectivamente).

Os pacientes em risco para melanoma hereditário identificados por este estudo e também aqueles identificados no ambulatório de Dermatologia do HCPA têm sido convidados a participar de um estudo mais detalhado, em que são oferecidos o teste molecular para pesquisa de mutações no gene CDKN2A e o aconselhamento genético apropriado. Cabe ressaltar que, atualmente, o teste genético para identificar mutações associadas a melanoma ainda não tem indicação fora do contexto de pesquisa, conforme recente consenso do Consórcio para Genética do Melanoma, entidade que congrega a maior parte dos grupos de pesquisa do mundo dedicados ao estudo do melanoma familiar.²¹

CONCLUSÃO

Os resultados deste estudo em um grupo de pacientes do sul do Brasil indicam que uma proporção significativa de indivíduos diagnosticados com melanoma tem algum fator de risco genético para essa neoplasia. A procura ativa por fatores de risco genético nesses pacientes tem relevância na medida em que a identificação de famílias de alto risco pode modificar a morbimortalidade de seus integrantes. O impacto de fatores hereditários sobre a prevalência de melanoma na população gaúcha precisa ser avaliado mais detalhadamente e em uma amostra maior e mais representativa das diferentes regiões do estado.

AGRADECIMENTOS

Suporte financeiro: CAC recebeu uma bolsa de iniciação científica PIBIC-UFRGS, MEC recebeu uma bolsa de iniciação científica FAPERGS, PAP recebeu uma bolsa de recém-doutor CNPq e recebe atualmente uma bolsa ProDoc da CAPES. Suporte financeiro adicional foi recebido pela FAPERGS para realização deste trabalho.

Recebido em 28.04.2003

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 10.09.2003

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*

Trabalho realizado nos Serviços de Genética Médica e de Dermatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  03 Jun 2004
• Data do Fascículo
  Fev 2004

Histórico

• Aceito
  10 Set 2003
• Recebido
  28 Abr 2003