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Anais Brasileiros de Dermatologia

On-line version ISSN 1806-4841

An. Bras. Dermatol. vol.79 no.2 Rio de Janeiro Mar./Apr. 2004

http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962004000200006 

INVESTIGAÇÃO CLÍNICA, LABORATORIAL E TERAPÊUTICA

 

Pesquisa do linfonodo sentinela em pacientes com melanoma: experiência com fitato marcado com Tecnécio-99m e revisão da literatura*

 

 

Marcelo T. SapienzaI; Marcia G. M. TavaresII; Irene S. EndoII; Guilherme C. Campos NetoII; Margarida M. M. F. LopesIII; Sérgio NakagawaIII; Francisco A. BelfortIII; Jose Soares Jr.I; Shlomo LewinII; Marilia M. S. MaroneI

IMD, PhD, Unidade de Diagnóstico e Densitometria Óssea - Uddo, São Paulo - Brasil
IIMD, Unidade de Diagnóstico e Densitometria Óssea - Uddo, São Paulo - Brasil
IIIMD, Instituto Brasileiro de Controle do Câncer - IBCC, São Paulo - Brasil

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

FUNDAMENTOS: A progressão linfática do melanoma maligno habitualmente se inicia pelo linfonodo sentinela (LNS), cuja análise histopatológica permite predizer o acometimento de toda a cadeia.
OBJETIVO: O trabalho tem por objetivo descrever a utilização do 99mTc-Fitato na detecção do LNS em pacientes com melanoma maligno, revisando as indicações e informações fornecidas por sua biópsia.
MÉTODO: A pesquisa de LNS foi realizada por meio da linfocintilografia com 99mTc-Fitato em 92 pacientes com melanoma (54,0±14,3 anos). Após 18-24 horas, 88 pacientes foram submetidos à localização intra-operatória com detector portátil, seguida da ressecção e análise histopatológica do LNS.
RESULTADOS: A linfocintilografia permitiu a identificação do LNS em todos os estudos, havendo detecção intra-operatória em 98,8% dos casos. O LNS estava acometido em 23 pacientes (26%). O valor preditivo negativo foi de 100% e não se observaram reações adversas pelo uso do 99mTc-Fitato.
CONCLUSÃO: A detecção do LNS pode ser realizada com diferentes radiofármacos, incluindo o 99mTc-Fitato, que apresenta vantagens de custo e disponibilidade no Brasil. A pesquisa de LNS resulta em maior acurácia e menor morbidade no estadiamento de pacientes com melanoma maligno

Palavras-chave: biópsia de linfonodo sentinela; cintilografia; melanoma.


 

 

INTRODUÇÃO

A incidência do melanoma maligno é crescente em todo o mundo, com a detecção de aproximadamente 3.050 novos casos por ano no Brasil, resultando em 1.085 óbitos (1,7 novos casos e 0,57 mortes para cada 100.000 habitantes).1 O tratamento do melanoma primário da pele inicia-se pela ressecção com margens amplas do tumor. A ressecção pode ser curativa, em casos de doença localizada, porém a probabilidade de envolvimento ganglionar aumenta para lesões de maior espessura, atingindo 20% dos pacientes com melanoma de espessura de Breslow intermediária (1-4mm). A remoção de toda a cadeia linfática pode ser realizada para complementar o tratamento desses pacientes, porém sua indicação é questionada por não haver impacto claro do procedimento na sobrevida, além de ser um fator de morbidade, pois freqüentemente leva ao desenvolvimento de linfedema.2

Os resultados do tratamento dependem essencialmente do estádio inicial da doença, pois a maioria dos tratamentos sistêmicos (incluindo quimio e imunoterapia) apresenta pouco impacto na sobrevida, com exceção do tratamento com altas doses de interferon-alfa, modalidade que vem apresentando resultados animadores.3,4 Os principais fatores prognósticos do melanoma cutâneo são a espessura do tumor, a presença de ulceração e a detecção de metástases ganglionares.5,6 A sobrevida de cinco anos também está relacionada ao número de linfonodos acometidos e à presença de acometimento micro ou macroscópico.7

O conceito de linfonodo sentinela (LNS) tem sido amplamente empregado na última década, com grande impacto no estadiamento e prognóstico de diversos tumores, incluindo o melanoma. O LNS corresponde ao primeiro linfonodo da base linfática que recebe a drenagem de uma determinada região, quase sempre correspondendo ao primeiro local de implantação tumoral (Figura 1), pois a disseminação ocorre tipicamente de forma ordenada e seqüencial. Portanto, a análise do LNS permite predizer o estado de toda a cadeia linfática. Além de menor morbidade do que a ressecção de toda a cadeia linfática, o estadiamento ganglionar a partir do linfonodo sentinela pode ter maior acurácia do que a ressecção completa, pois permite o emprego dirigido de técnicas tais como a imuno-histoquímica.

 

 

Os estudos iniciais de LNS foram realizados por Cabanas, em 1977, que evidenciou a menor mortalidade de pacientes com carcinoma de pênis quando o primeiro linfonodo de drenagem se apresentava livre de doença.8 Em 1992, Morton e cols. realizaram a pesquisa de LNS em pacientes com melanoma, com a injeção pré-operatória de corante azul na lesão, seguida da pesquisa do trajeto linfático e do linfonodo corado durante a cirurgia.9

O uso de corantes apresenta bons resultados,10 porém com algumas limitações. A análise visual para identificação do linfonodo corado parte do pressuposto de que a cadeia de drenagem do tumor seja previamente conhecida, o que não é a regra (particularmente em pacientes com melanoma de tronco). Da mesma forma, a detecção de linfonodos em localizações atípicas também pode ser difícil. O intervalo necessário para o aparecimento do corante no linfonodo também é variável, o que leva ao risco da dissecção do linfático antes de o LNS ser corado ou após a progressão do corante para um grande número de linfonodos.

Alex e Krag propuseram em 1993 a injeção intradérmica do enxofre coloidal marcado com tecnécio-99m ao redor do melanoma, seguida da realização de cintilografia para determinar a via linfática de drenagem do tumor e identificar o LNS.11 A marcação da projeção do linfonodo na pele antes da cirurgia serve como um guia para o cirurgião, permitindo incisões e dissecções menos agressivas. O desenvolvimento do detector portátil de radiação (gamma-probe) permitiu a aplicação intra-operatória das técnicas radioisotópicas de localização do linfonodo sentinela. A utilização combinada da linfocintilografia e do probe aumenta a porcentagem de detecção e permite a abordagem da cadeia ganglionar mais rápida e com menor morbidade.

A detecção do LNS em pacientes com melanoma maligno foi uma das primeiras situações nas quais o conceito de LNS foi validado, e os estudos iniciais foram amplamente confirmados desde então.6,12,13 A melhoria no estadiamento e as informações prognósticas obtidas a partir da biópsia do LNS explicam a rápida e disseminada aceitação da técnica. Neste trabalho será descrita a experiência do grupo na detecção do LNS com o uso do 99mTc-Fitato, bem como revisadas as indicações e principais informações fornecidas pela biópsia do LNS.

 

MATERIAL E MÉTODOS

A linfocintilografia para detecção do LNS foi realizada em 92 pacientes (32 homens e 60 mulheres, 54±14,3 anos de idade), entre março de 1998 e julho de 2002. O Comitê de Ética da instituição aprovou o estudo, e os pacientes foram previamente informados sobre o procedimento.

Todos os pacientes haviam sido submetidos à ressecção de melanoma, não apresentando suspeita clínica de envolvimento ganglionar. A lesão primária estava localizada no tronco em 38 pacientes, membros inferiores em 35, membros superiores em 15 e cabeça e pescoço em quatro casos. A profundidade média do tumor foi de 4mm ± 3,9 (variando de 0,4 a 20mm) e o índice de Clark foi I em 1,5% das lesões, II em 13%, III em 42%, IV em 25% e V em 18%.

A linfocintilografia foi realizada após a injeção subdérmica de 0,8ml de Fitato marcado com tecnécio-99m (Ipen, São Paulo), com atividade de 55 a 74MBq (1,5-2mCi). A injeção foi aplicada em quatro ou mais pontos ao redor da cicatriz resultante da ressecção do tumor primário.

A linfocintilografia foi realizada em câmara cintilográfica modelo SPX-6 (Elscint, Haifa) com colimador de baixa energia e alta resolução, na UDDO/Serviço de Medicina Nuclear do Instituto Brasileiro de Controle do Câncer. A fase dinâmica do estudo consistiu em imagens de 30 segundos de duração obtidas durante cinco minutos após a injeção do radiofármaco. Imagens estáticas foram capturadas em intervalo de 10 a 60 minutos após a injeção, com a realização de imagens mais tardias (até quatro horas) caso não fosse possível a identificação do LNS na primeira hora de estudo. O posicionamento do paciente variou de acordo com a progressão observada na fase dinâmica do estudo e com o local da lesão primária (tronco - projeções de tórax/axila e de bacia; membros inferiores - projeções de bacia; membros superiores - projeções de tórax/axila; cabeça e pescoço - projeções de tórax, axila e crânio). Imagens adicionais da região poplítea e de cotovelos foram realizadas para tumores nas extremidades dos membros. Os linfonodos identificados na cintilografia foram marcados na pele, preferencialmente estando o paciente na mesma posição que seria adotada na cirurgia.

A cirurgia foi realizada entre 18 e 24 horas após a linfocintilografia. A localização intra-operatória do LNS foi realizada com o uso do corante azul patente e do detector portátil (gamma-probe). O detector portátil (GAMMED II - Eurorad) foi utilizado para avaliar o número das contagens radioativas detectadas sobre a pele (na região previamente marcada durante a linfocintilografia), confirmando a posição do LNS antes da incisão inicial. O probe foi então coberto com uma proteção estéril e utilizado pelo cirurgião para dirigir a pesquisa intra-operatória do LNS. O número de contagens do LNS in vivo e após sua ressecção foi medido e registrado. Caso a atividade no campo cirúrgico se mantivesse acima de 1/10 das contagens detectadas antes da remoção do LNS, era realizada a pesquisa e ressecção de outros linfonodos captantes. Ao término da pesquisa do LNS procedeu-se a ampliação da margem peritumoral. Na fase inicial de implantação do procedimento realizou-se também a ressecção total da cadeia ganglionar, no total de 36 pacientes.

Após a remoção do LNS, procedeu-se a análise macroscópica do tumor, com a mensuração de seus três diâmetros e incisão longitudinal. O linfonodo foi então submetido à inclusão em parafina, com obtenção de cortes de 3µm e coloração por hematoxilina-eosina. Técnicas imuno-histoquímicas não foram aplicadas de forma sistemática nesse grupo, devido à não-disponibilidade de rotina no hospital.

 

RESULTADOS

A linfocintilografia com 99mTc-Fitato demonstrou rápida progressão do radiofármaco, com a identificação do LNS ainda durante a fase dinâmica em grande parte dos pacientes (Figura 2). Não se observaram reações adversas locais ou sistêmicas após a injeção do radiofármaco.

 

 

Drenagem simultânea para duas ou mais cadeias linfáticas foi observada em nove pacientes, drenagem para cadeias não esperadas pela topografia da lesão, em seis pacientes, e linfonodos poplíteos detectados em sete casos (Figura 3). Dos sete pacientes com linfonodos sentinelas em região poplítea (sempre associados a linfonodos inguinais), dois apresentavam envolvimento tumoral, e um, cadeia inguinal livre de doença.

 

 

A detecção intra-operatória do LNS com o detector portátil foi realizada em 88 pacientes, não tendo sido realizada em quatro indivíduos devido à não-disponibilidade do equipamento no dia da cirurgia. O LNS foi identificado e ressecado em 87 casos (98,8%) (Figura 4), com a média de 2,1 linfonodos sentinelas por paciente. O único paciente no qual o LNS não foi encontrado, tanto pelo gamma-probe quanto pelo corante azul, apresentava um tumor na linha média da região dorsal alta, com a linfocintilografia mostrando drenagem para cadeia cervical posterior.

 

 

A biópsia do LNS evidenciou disseminação linfática do melanoma em 23 pacientes.

A ressecção do LNS foi seguida da remoção de toda a cadeia ganglionar em 36 pacientes, incluindo alguns com LNS livre de doença na fase inicial de implantação do método em nosso serviço. Entre esses 36 pacientes não houve nenhum caso de LNS falso negativo pela análise histopatológica convencional, e o LNS era o único linfonodo acometido pelo tumor em 16 casos (44%). A análise histopatológica do LNS permitiu, portanto, predizer o acometimento ou não da cadeia em todos os 36 pacientes (Tabela 1).

 

DISCUSSÃO

Linfocintilografia e radiofármacos empregados na detecção do LNS

A pele apresenta uma rica rede de vasos linfáticos, localizados principalmente na camada mais superficial da derme, próximo à epiderme.14 A injeção subdérmica ou intradérmica de diferentes substâncias permite o estudo da drenagem linfática, com algumas variações de velocidade de drenagem e da retenção linfática dependendo das características físicas do composto injetado. A progressão nas vias linfáticas depende principalmente do tamanho das partículas, com progressão daquelas de maior peso molecular em menor quantidade e de forma mais lenta. Por outro lado, compostos de baixo peso molecular não são retidos nos linfonodos, ao contrário dos materiais particulados (como os colóides), que são retidos provavelmente por fagocitose. Os colóides representam a maioria dos radiofármacos empregados na detecção do linfonodo sentinela. A detecção do LNS é possível porque o colóide é ligado a um traçador radioativo, em geral o tecnécio-99m, cuja radioatividade pode ser detectada nas imagens obtidas pela câmara de cintilação ou pelo detector portátil.

A linfocintilografia é uma etapa essencial da pesquisa de LNS, pois as imagens obtidas permitem a avaliação do padrão de drenagem e a correta identificação de uma ou mais cadeias relacionadas ao sítio de injeção. O detector portátil (ou mesmo o corante) pode, dessa forma, ser utilizado de maneira mais direcional durante o tempo cirúrgico. Padrões atípicos ou inesperados de drenagem são observados freqüentemente, sobretudo nos pacientes com lesões do tronco. O emprego da linfocintilografia tem mostrado que as áreas com drenagem ambígua têm extensão muito maior do que a classicamente descrita na linha média da cabeça ao tronco e na transição tóraco-abdominal (áreas descritas nos estudos de Sappey).15 Neste estudo, 15 pacientes (16%) apresentaram drenagem para mais de uma cadeia linfática ou para uma cadeia não esperada pelo sítio primário da lesão. Outros sete apresentaram linfonodo sentinela na região poplítea, um achado comum em casos de tumor de extremidades, porém pouco freqüentemente presente nos relatos da literatura.16

A literatura apresenta resultados relativamente homogêneos na detecção do LNS com radioisótopos, apesar de várias diferenças metodológicas. As variações mais freqüentes correspondem ao emprego de diferentes radiofármacos, atividades, volumes e vias de administração. A administração de pequenos volumes (0,2ml) ao redor da lesão primária ou da cicatriz cirúrgica, por via intra ou subdérmica, é recomendada de forma quase consensual.

Em geral também se considera ideal o uso de partículas com diâmetro entre 20-500nm,17 pois o emprego de partículas de maior diâmetro é limitado pela lenta progressão linfática, enquanto as partículas de menor diâmetro não sofrem fagocitose e podem progredir para toda a cadeia. Entre os radiofármacos mais empregados encontram-se os nanocolóides de albumina na Europa e os compostos antimoniais na Oceania, assim como o enxofre coloidal modificado/filtrado nos EUA. Entretanto, os dois primeiros radiofármacos citados têm disponibilidade limitada no Brasil, havendo ressalvas quanto à não-uniformidade e dificuldades técnicas no preparo do enxofre coloidal. Provavelmente por esse motivo, vemos que os radiofármacos aqui mais empregados são o Dextran e o Fitato marcado com tecnécio-99m.

Apesar de ser difícil medir diretamente o diâmetro da partícula, considera-se, há cerca de cinco anos, que o 99mTc-Fitato poderia ser uma alternativa na detecção do LNS. Essa possibilidade foi levantada devido à similaridade na biodistribuição do Fitato e dos nanocolóides no sistema retículo-endotelial. O 99mTc-Fitato foi inicialmente descrito para o estudo do sistema reticuloendotelial em 1973, havendo a formação de colóides in vivo, após reação com o cálcio iônico.18 As medidas efetuadas após adição de cálcio em relação molar de 1:1 ou 2:1 ao 99mTc-Fitato, realizadas por microscopia eletrônica e estudos de condutibilidade, indicam a formação de partículas com diâmetro inferior a 500nm.19,20 A captação esplênica observada após a administração intravenosa de 99mTc-Fitato em pacientes é similar à observada com nanocolóides e inferior à observada com enxofre coloidal, confirmando a formação de partículas com menor diâmetro.

O emprego do 99mTc-Fitato para linfocintilografia já foi descrito,21,22 e a utilização específica para detecção de LNS foi relatada pelo grupo destes autores.23 A rápida progressão do 99mTc-Fitato na fase inicial, com a identificação do LNS ainda durante a fase dinâmica nos minutos iniciais do estudo, pode estar relacionada à migração de compostos de baixo peso molecular antes da formação in vivo do colóide. No entanto, a retenção e concentração do radiofármaco no LNS, com baixa progressão para o restante da cadeia, indicam que há formação de colóide no percurso entre o subcutâneo e o LNS.

Impacto da biópsia do LNS no estadiamento e prognóstico do melanoma

A pesquisa intra-operatória do LNS é amplamente indicada para pacientes com lesões com espessura acima de 1mm e sem evidências clínicas de metástases ganglionares. Aproximadamente 20% dos pacientes com tumor apresentando Breslow de um a 4mm têm metástase no LNS, valor que sobe para 34% entre pacientes com índice > 4mm e cai para 4,7% em pacientes com índice < 1mm associado a lesões ulceradas ou com nível IV de Clark.6 O status do LNS é tão aceito, que foi incluído no estadiamento proposto pela American Joint Committee on Cancer for Malignant Cutaneous Melanoma.24,25

A detecção de LNS pode ser também indicada para pacientes com lesões mais superficiais (<1mm),26,27 apesar de ser evidente o fato de que tumores mais profundos apresentam maior probabilidade de disseminação ganglionar.28,29 O valor prognóstico da biópsia do linfonodo sentinela é comprovado para tumores com espessura acima de 4mm.30

Descreve-se a correta identificação intra-operatória do LNS em quase 98% dos casos com colóides radiomarcados, 75 a 80% com corantes e 98 a 99% com a combinação de ambos.25 Também se descreve acurácia superior a 98% da biópsia do LNS na predição do acometimento de toda a cadeia linfática.6,12,13 Em recente revisão de 1.135 casos de melanoma, o LNS foi detectado com radioisótopos em 97% dos pacientes, com valor preditivo negativo de 100%.31 Os resultados apresentados no presente trabalho são similares, com taxas de 98% e 100%, respectivamente.

A pesquisa de acometimento ganglionar pelo LNS pode ser até mesmo superior à abordagem de toda a cadeia, por permitir o estudo mais detalhado e o emprego de técnicas visando à detecção de micrometástases. A redução do número de linfonodos analisados permite que o patologista não só aumente o número de secções no linfonodo como também aplique técnicas de mais sensibilidade, tais como a imuno-histoquímica ou PCR (polymerase chain reaction).32,33 A imuno-histoquímica com anticorpos dirigidos a antígenos S-100 e HMB-45 aumenta a sensibilidade na detecção de metástases em cerca de 14%,34,35 porém não estava disponível rotineiramente para o estudo dos pacientes na instituição.

A nova recomendação da American Joint Committee on Cancer for Malignant Cutaneous Melanoma inclui o status do LNS no estadiamento, além de empregar o termo micrometástase para linfonodos sem envolvimento macroscópico.24 O significado clínico de uma micrometástase (principalmente quando detectada apenas pela PCR) e de seu impacto em termos de sobrevida, contudo, ainda é controverso.32,33

A infiltração do LNS é reconhecida como o fator prognóstico mais importante para pacientes com melanoma primário (na ausência de metástases em outros sítios). O acometimento do LNS é forte preditor de recorrência e de sobrevida, com a mortalidade de 6% em pacientes com LNS negativo comparada a 30% nos pacientes com LNS positivo acompanhados pelo período médio de 37 meses.2,36 Gershenwald6 relatou que o LNS é o mais importante indicador de sobrevida nos pacientes com melanoma nos estádios I e II, mais significativo do que a espessura de Breslow e a presença de ulceração. A porcentagem de pacientes livres de doença após intervalo de três anos caiu de 96,8% para 69,9% quando havia acometimento do LNS. Mesmo entre os pacientes com melanoma de maior espessura, há significativa redução de recorrência quando o LNS se apresenta negativo (37% x 73% dos pacientes livres de doença após três anos).7

Uma biópsia negativa do LNS, entretanto, não é garantia de que o paciente não irá apresentar recorrências no futuro. Vários autores relatam recorrência entre um e 6% dos pacientes com LNS negativo.36,37,38,39 É possível que a recorrência regional entre pacientes com LNS negativo possa ser ainda menor quando empregadas técnicas de mais sensibilidade, tendo sido constatado o fato de que a revisão dos cortes do LNS elucida grande parte das recorrências nos casos inicialmente interpretados como LNS negativo.40 Também deve ser observado que a freqüência de recorrência regional próxima a 5% é similar à observada após linfadenectomia eletiva41 e que a ressecção completa da cadeia não aumentou a sobrevida em pacientes com melanoma e LNS negativo.28,31

As indicações para linfadenectomia eletiva ainda são controversas, pois não está claro seu impacto na sobrevida, considerando-se uma população com probabilidade próxima a 20% de acometimento ganglionar. A melhor seleção de pacientes para linfadenectomia eletiva talvez possa ser realizada pela avaliação do LNS, poupando os pacientes com LNS negativo do procedimento. Nesse caso, a principal morbidade da linfadenectomia eletiva seria reduzida, pois é descrito linfedema em apenas 1,7% dos pacientes após biópsia do LNS.42

O fato de pacientes com micrometástases apresentarem maior sobrevida do que aqueles com envolvimento macroscópico43 sugere que a remoção precoce dos linfonodos envolvidos possa melhorar a evolução do paciente. Entretanto, três ensaios clínicos randomizados não foram capazes de mostrar diferenças significativas de sobrevida em pacientes com LNS positivo submetidos à complementação do esvaziamento ganglionar.44,45,46 Esses estudos foram discutidos por Balch,47 destacando-se o fato de a maioria dos pacientes não ter realizado a cintilografia pré-operatória para confirmar a identificação correta da cadeia de drenagem. Esse dado é crucial quando se considera a alta freqüência de drenagem para mais de uma cadeia linfática ou para locais inesperados. Novos estudos clínicos para a avaliação dos resultados terapêuticos da linfadenectomia seletiva baseada na detecção do LNS estão sendo realizados.48 As mesmas considerações, sobre a necessidade de melhor estratificação dos pacientes para avaliação de resposta terapêutica, aplicam-se não só à linfadenectomia, mas também a outros protocolos, tais como o uso de interferon ou vacinas.

 

CONCLUSÕES

A biópsia do LNS apresenta alta acurácia no estadiamento ganglionar de pacientes com melanoma maligno e também é um importante fator prognóstico. Uma definição correta do estadiamento linfático pode ter implicações terapêuticas, incluindo a indicação mais precisa da ressecção de toda a cadeia linfática ou o emprego de terapias sistêmicas.

Os resultados obtidos na detecção do LNS com 99mTc-Fitato, um radiofármaco com ampla disponibilidade no Brasil, foram comparáveis aos descritos na literatura. q

 

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Endereço para correspondência
Marcelo Tatit Sapienza
Serviço de Medicina Nuclear - Hospital Samaritano
Rua Conselheiro Brotero, 1486
01232-010 São Paulo SP
Tel.: (11) 3825-4433
E-mail: mtsapienza@hotmail.com

Recebido em 13.06.200
Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 07.10.2003

 

 

* Trabalho realizado na Unidade de Diagnóstico e Densitometria Óssea - Uddo, São Paulo e no Instituto Brasileiro de Controle do Câncer - IBCC, São Paulo.