Tratamento sistêmico da psoríase - Parte I: metotrexato e acitretina

Resumos

The physiopathology of psoriasis has not yet been thoroughly clarified. Although there has been undeniable progress in the last decade, doubts remain about the nature of the antigens, which lead to activation of T lymphocytes, and about the regulation of the inflammatory mechanisms. Besides the development of new therapies, the improved management of classical systemic treatments has contributed to reduce the morbidity rate of the disease and has achieved a positive impact on the patients' quality of life. Underscoring the importance of this, the EMC-D article focuses on a review of using Methotrexate and Acitretin in the treatment of psoriasis. The use of biological therapies and other immunomodulators will be discussed in a future chapter.

acitretin; methotrexate; psoriasis

EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA

Tratamento sistêmico da psoríase - Parte I: metotrexato e acitretina^*

Gladys Aires Martins^I; Lucia Arruda^II

^IEspecialista em dermatologia, mestre em dermatologia. Professora voluntária da Faculdade de Medicina da UnB. Coordenadora do Ambulatório de Psoríase do Hospital Universitário de Brasília

^IIEspecialista em dermatologia, mestre em dermatologia. Professora de dermatologia - Faculdade de Medicina; chefe de Serviço de Dermatologia e coordenadora do Ambulatório de Psoríase do Hospital e Maternidade Celso Pierro - PUC - Campinas

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Embora a fisiopatologia da psoríase ainda não esteja totalmente esclarecida e permaneçam dúvidas quanto à natureza dos antígenos que levam à ativação do linfócito T e quanto ao papel dos mecanismos reguladores dos surtos e da resolução da inflamação, são inegáveis os avanços terapêuticos das últimas décadas.

Além do surgimento de novos medicamentos, a melhor utilização de tratamentos clássicos e a valorização do impacto da terapêutica na qualidade de vida dos pacientes têm contribuído para a diminuição dos índices de morbidade da doença. Este artigo de EMC-D aborda a utilização de metotrexato e acitretina no tratamento da psoríase. A utilização de outros imunomoduladores e de terapias biológicas será objeto de próximo capítulo.

Palavras-chave: acitretina; metotrexato; psoríase.

INTRODUÇÃO

A psoríase, doença inflamatória crônica da pele, atinge percentual que varia de um a 3% da população mundial, com grande polimorfismo de expressão clínica. Em que pese todo o investimento consagrado à pesquisa de novos medicamentos, a maior parte com base imunológica (imunofarmacologia), ainda restam lacunas a esclarecer. Um conjunto de fatores genéticos, imunológicos e ambientais é necessário para o desenvolvimento da doença. A hereditariedade desempenha importante papel na psoríase, os pais transmitindo a seus filhos susceptibilidade para desenvolver a doença. Entretanto, a psoríase só se expressa clinicamente se uma reação imunológica induzida por linfócitos T se desenvolver na pele dos pacientes. Os "antígenos da psoríase" ainda não são conhecidos, mas o papel das infecções bacterianas no desenvolvimento da psoríase na infância sugere que antígenos ambientais possam induzir resposta imunitária capaz de gerar lesões psoriásicas. O estresse em sentido amplo (psicológico, físico, cirúrgico) é um fator agravante ou desencadeante bem conhecido, assim como certos medicamentos (lítio, interferon-a, b- bloqueadores).¹

A doença está associada a predisposição genética, mas a transmissão não obedece ao padrão mendeliano, tendo modo de herança multifatorial, e não é explicada unicamente pela associação a antígenos de histocompatibilidade (HLA), em particular o haplotipo CW6. Técnicas de biologia molecular estão permitindo a busca de gens de susceptibilade da psoríase (Psors), e provavelmente os pacientes num futuro próximo poderão beneficiar-se de terapias gênicas ou anti-sense.

Linfócitos T desempenham papel importante no desencadeamento e manutenção da inflamação. Os imunossupressores que bloqueiam as funções dos linfócitos T, como ciclosporina, tacrolimus ou anticorpos CD4, são eficazes no tratamento da psoríase. A maioria das dermatoses inflamatórias mediadas por células T pode ser classificada, segundo o perfil de citocinas, em Th1 mediadas e Th2 mediadas. Na psoríase, há superexpressão das citocinas Th1 pró-inflamatórias (IL-2, interferon d e fator de necrose tumoral alfa -TNFa) com deficiência relativa de citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10).^1,2 Portanto, a psoríase é caracterizada como doença imunomodulada por resposta tipo 1, e pesquisas têm apontado para terapêuticas imunomoduladoras com novas moléculas as quais permitem modular de maneira seletiva a ação de diferentes citocinas potencialmente implicadas no desenvolvimento e manutenção das lesões psoriásicas ou inibir a ativação dos linfócitos T.

Por outro lado, grandes avanços terapêuticos foram obtidos no tratamento da psoríase mediante a melhor utilização de tratamentos clássicos.

O futuro deverá apontar para estudos que permitam concluir qual o grau de eficácia dos novos medicamentos em relação aos tratamentos clássicos e quais as melhores estratégias de utilização que comprovem impacto positivo em curto, médio e longo prazos sobre a qualidade de vida dos pacientes.^2,3

METOTREXATO (MTX)

Embora disponível desde 1948, o MTX foi introduzido como agente antipsoriásico em 1958 e está aprovado pelo FDA (Food and Drug Administration) com essa indicação desde 1971.¹

O MTX é um antimetabólito, estruturalmente análogo ao ácido fólico (Figura 1), que inibe de maneira competitiva a atividade da enzima diidrofolato-redutase, sendo considerado quimioterápico específico da fase S (de síntese) do ciclo celular.^4,5 Sua ação é mais marcante sobre populações celulares em fase de crescimento exponencial, o que explica efeito seletivo sobre células tumorais e ação sobre tecidos em proliferação. Foi originalmente usado em psoríase devido a seu efeito nos queratinócitos em rápida divisão. Sabe-se hoje, entretanto, que o efeito mais marcante do MTX pode ser antiinflamatório, diminuindo a quimiotaxia dos polimorfonucleares, inibindo a inflamação cutânea C5-a induzida, diminuindo a quimiotaxia B4-induzida e o número de células OK-T6 positivas na epiderme.⁶ Enfim, a eficácia do MTX na psoríase deve-se também a suas propriedades imunomoduladoras, freando a produção de IL-1 e diminuindo a densidade de células de Langherhans na epiderme, parecendo ainda ter efeito nas células apresentadoras de antígeno.^4,5,6,7

Administrado por via oral, é rapidamente absorvido e atinge picos de níveis séricos entre uma e duas horas. Após injeção intramuscular, os picos plasmáticos são detectados em aproximadamente metade desse período. Alimentos leitosos e antibióticos não absorvíveis, como Neomicina, podem diminuir sua biodisponibilidade.⁴ O MTX difunde-se e se acumula nos glóbulos vermelhos. No soro, cerca de 50% do medicamento é ligado de maneira reversível à albumina, o que faz com que o uso concomitante de outros medicamentos que também se ligam às proteinas possa aumentar sua toxicidade hematológica (Tabela 1). Uma vez absorvido, os níveis de MTX no plasma têm redução trifásica - a rápida fase de distribuição é seguida de uma segunda fase de duas a quatro horas que reflete a excreção renal; a terceira fase representa a meia-vida terminal de 10 a 27 horas e é secundária à circulação êntero-hepática. Essa meia-vida terminal, se for indevidamente prolongada em conseqüência de insuficiência renal, pode ser responsável pelos principais efeitos tóxicos da droga sobre a medula óssea e sobre o trato gastrointestinal (TGI). Entre 50 e 90% do MTX é eliminado por via renal, por filtração glomerular e, em menor grau, por secreção tubular, que fica diminuída na presença de antiinflamatórios não esteróides (Ains) ou sulfamidas. Sendo um ácido orgânico fraco, que é excretado predominantemente pelo rim, deve ser evitado o uso concomitante de outros ácidos orgânicos fracos, como salicilatos e probenecid, que diminuem o transporte tubular renal e podem prolongar a excreção do MTX (Tabela 1). Além disso, existe uma farmacocinética idade-dependente do MTX, com maior distribuição e maior eliminação da droga em jovens; e devem ser tomados os devidos cuidados nos pacientes geriátricos, devido a uma possível diminuição da função renal.^5,8,9

No Brasil, o MTX está disponível em comprimidos de 2,5mg e em frasco-ampolas de 25, 50 e 500mg (Metrexato®, Biometrox®, Metrotex®). Três modos de administração são utilizados e equivalentes: injeção intramuscular profunda ou intravenosa rápida em dose única semanal; tomada oral em dose única semanal; e tomada oral fracionada em três doses com 12 horas de intervalo. Em dermatologia, considera-se este último regime o ideal, em função da cinética celular do epitélio psoriásico, havendo indícios de melhor efeito farmacológico, pelo alcance de maior proporção de células no ciclo de reprodução, além de menor incidência de efeitos colaterais.^4,5 A dose oral média semanal varia de 7,5 a 30mg, e a maioria dos autores recomenda que se inicie com posologia baixa, de cinco a 7,5mg/semana, (levando-se em consideração o peso e a idade do paciente) como forma de prevenir mieolotoxicidade; repetido o hemograma e não havendo alterações, ajusta-se a dose em 15 a 30mg. A melhora clínica costuma ser evidente a partir da terceira semana, e o resultado terapêutico máximo ocorre ao final de dois meses, com melhora das lesões em mais de 75%.⁴ Uma vez obtido o resultado terapêutico desejado, a diminuição da dose deverá ser lenta, em reduções mensais de 2,5 a 5mg, objetivando manutenção com a menor dose eficaz possível.

Em tese, o MTX é indicado na artrite psoriásica, nas formas eritrodérmica, pustulosa generalizada ou palmoplantar e nos pacientes não responsivos a tratamentos tópicos e à fototerapia. A seleção do paciente deverá ser cuidadosa, levando-se em consideração a relação risco/benefício. A adesão ao tratamento é fundamental, e os pacientes devem ser alertados sobre os riscos na gestação e abuso de álcool. Uma vez definida a opção pelo MTX, o paciente fará exames laboratoriais, que deverão ser repetidos regularmente.

A avaliação pré-metotrexato compreende: hemograma completo com contagem de plaquetas, bioquímica do sangue e enzimas (uréia, glicose, creatinina, transaminase glutâmico-oxalacética - AST, transaminase glutâmico-pirúvica - ALT, gama glutamil transferase-gama GT, fosfatase alcalina, bilirrubinas, proteinograma), sumário de urina, sorologias para hepatite B e C, e RX de tórax. Na dependência da história e do exame físico, far-se-á necessária avaliação complementar com sorologia anti-HIV e clearance de creatinina. No primeiro mês, quando possível, o hemograma deverá ser repetido semanalmente, pois a mielotoxicidade é o efeito colateral mais grave a curto prazo. A seguir, os exames de controle (hemograma e bioquímica) passam a ser mensais e, depois, trimestrais, na dependência dos sinais e sintomas apresentados por cada paciente. Como os valores das enzimas hepáticas costumam estar alterados nos dois primeiros dias após a administração do MTX, a coleta de sangue deverá ser feita seis ou sete dias após a última dose.⁸ Eventualmente, há aumento temporário das dosagens de AST e ALT. Se o aumento for significativo (mais do que o dobro das taxas normais), deve-se suspender o tratamento durante período de uma ou duas semanas e repetir a bateria de testes que, geralmente, revertem ao normal; se os valores persistirem por duas ou mais coletas, o tratamento deve ser descontinuado, e a biópsia hepática, considerada.^8,9,10

Em caso de toxicidade hematológica aguda ou superdosagem acidental de MTX, é preciso prescrever imediatamente, por via parenteral, seu antídoto, o ácido folínico ou fator citrovorum ou leucovorina (Leucovorin Cálcio® ) em dose semelhante à do MTX.^4,5,8

A longo prazo, o efeito colateral mais comum é a toxicidade hepática cumulativa, e diferentes estudos demonstraram alta freqüência de fibrose (de um a 50%) e de cirrose (de zero a 20%).¹² A bioquímica do sangue e outros métodos não invasivos, como ultra-som e cintilografia hepática, não permitem predizê-la, e a biópsia permanece o teste diagnóstico mais fiel.^{4,8,9,10,11,12} Todos os guias e normas de utilização internacionais de MTX recomendam realização de biópsia hepática ao se atingir dose cumulativa de um a 1,5g em pacientes sem fatores de risco (abuso de álcool, história pessoal ou familiar de doença hepática, enzimas hepáticas persistentemente elevadas, diabetes mellitus, obesidade, história de exposição a drogas hepatotóxicas). Em pacientes com os fatores de risco citados, a biópsia deveria ser realizada no início do tratamento.^4,9,10 Os achados histopatológicos das biópsias são padronizados em cinco graus: I - normal; II - esteatose moderada ou grave, variação nuclear, inflamação; IIIA - fibrose leve; IIIB - fibrose moderada a grave; e IV - cirrose. Na interpretação dos resultados, a orientação é no sentido de que pacientes com graus I e II podem continuar o tratamento; para aqueles com grau IIIA deve-se considerar terapêutica alternativa ou manter o MTX por seis meses e repetir a biópsia; e àqueles com graus IIIB e IV é recomendado suspender o MTX.^8,9 A tabela 2 mostra o cronograma ideal de realização de biópsias em terapias de longa duração com MTX.¹⁰ No entanto, considerando-se que os índices de complicação das biópsias hepáticas variam de 0,01 a 10% e que tal procedimento é contra-indicado em pacientes com co-morbidades como discrasias sangüíneas, insuficiência cardíaca e idade avançada, tem-se buscado métodos menos invasivos para avaliar fibrose e cirrose hepáticas, sendo os mais promissores a cintilografia hepática dinâmica e a medida no soro de procolágeno III.^11,12,13 A dosagem sangüínea do procolágeno III, um propeptídeo aminoterminal, a cada três meses, segundo alguns autores, poderia reduzir significativamente o número de biópsias, pois taxas persistentemente normais indicam risco mínimo de desenvolvimento de fibrose hepática.^3,12,13

Com a tendência atual à utilização de esquemas rotativos, nos quais o MTX entra como uma das medicações a ser usada por períodos de no máximo um ano, em alternância com outras medicações ou procedimentos, além da chegada das terapias biológicas, é provável que no futuro essas discussões sobre hepatotoxicidade cumulativa sejam reconsideradas.^11,12

Entre as principais reações adversas relatadas nas dosagens usadas para tratar psoríase, estão, além de leucopenia, trombocitopenia e anemia megaloblástica, cefaléia, mal-estar geral, vertigens, dificuldade de concentração, distúrbios digestivos (anorexia, gosto metálico, náuseas, vômitos, diarréia e úlcera gástrica), ulcerações na mucosa oral ou estomatite, alopecia, fotossensibilidade, urticária, eritema acral, candidíase, foliculite, febre e depressão.⁴ Há relatos de linfomas e carcinomas cutâneos em pacientes tratados com MTX.^4,10 Em alguns casos, os linfomas regrediram quando a medicação foi descontinuada, sugerindo forte relação causal. Nefrotoxicidade é rara e praticamente nula, já que na avaliação pré-terapêutica exige-se função renal correta e o paciente é orientado a evitar associações com drogas nefrotóxicas ou que interagem com o MTX. Toxicidade pulmonar secundária ao MTX é pouco comum e de fisiopatologia ainda mal conhecida, podendo ser de dois tipos: pneumopatia aguda de hipersensibilidade imprevisível, e o segundo tipo crônico obstrutivo, decorrente de fibrose intersticial difusa progressiva. Com relação à reprodução, é droga abortiva e teratogênica, principalmente durante o primeiro trimestre (categoria X) e, no sexo masculino, pode causar oligospermia transitória e efeito mutagênico a longo prazo, estando formalmente contra-indicada para homens e mulheres que queiram procriar durante todo o tratamento e por três meses após a alta.⁹ A administração de ácido fólico na dose de um a 5mg/dia costuma melhorar os sintomas digestivos e prevenir anemia megaloblástica.^10,14

Toxicidade cutânea com necrose epidérmica de placas de psoríase é outro efeito colateral que tem sido descrito em poucos casos, geralmente em pacientes idosos.^15,16,17 Nos casos relatados, todos os pacientes tinham 55 anos ou mais, e muitos deles apresentavam algum grau de insuficiência renal. Portanto, em pacientes nessa faixa etária, é aconselhável que se tenha mais atenção com a função renal (clearance de creatinina, se necessário) e com interações medicamentosas que poderiam fazer parte do mecanismo patogênico das ulcerações nas placas e nas mucosas, e que são indicadores precoces de mielotoxicidade.

São contra-indicações absolutas ao uso do MTX: gravidez e aleitamento, soropositividade para HIV, imunodeficiência clínica ou biológica, doença infecciosa em atividade, insuficiência renal, hepatite ativa ou recente, cirrose, consumo de bebidas alcoólicas acima de 100g de álcool por dia, úlcera gastroduodenal ativa, hemoglobina abaixo de 10g/dl, leucopenia abaixo de 3.000/mm³ ou plaquetas abaixo de 100.000/mm³. A não ser em situações excepcionais, não se deve prescrever MTX para crianças.^4,8,9

A terapia tópica concomitante deve ser estimulada como forma de aumentar a eficácia e diminuir a dose de MTX. Embora possam ocorrer efeitos colaterais graves quando o MTX é associado a outros tratamentos sistêmicos, em casos recalcitrantes, conseguem-se bons resultados com uso combinado ou seqüencial de MTX e puvaterapia (Puva) ou fototerapia UVB, ou acitretina, por curtos períodos e com monitorização adequada.^8,9 A associação à ciclosporina deve ser reservada para casos excepcionais, pois a eliminação dos dois fica diminuída, elevando seus níveis sangüíneos, com risco aumentado de efeitos colaterais graves.¹⁸ Com o advento das terapias biológicas, na artrite psoriásica há relatos de uso combinado de MTX e drogas antiTNF, que não apresentam interação.²

Em conclusão, o MTX ainda representa uma opção de tratamento com boa relação eficácia/custo/tolerância, notadamente em países mais pobres, como o Brasil. A decisão final da escolha terapêutica de paciente com psoríase deve ser baseada em suas necessidades e preferências, mas também nas conseqüências clínicas e econômicas da estratégia terapêutica adotada, e alguns estudos confirmam maior tempo de remissão e menor custo em esquemas rotativos com o emprego do MTX.¹⁹

ACITRETINA

Acitretina (Neotigason®) é retinóide sintético de segunda geração, monoaromático, que substituiu o etretinato (Tigason®) no tratamento da psoríase. Tem ação também em distúrbios da queratinização, em certas dermatoses (líquen plano, lúpus eritematoso, líquen nítido, líquen escleroatrófico, líquen amilóide, pustulose subcórnea, hiperplasia angiolinfóide com eosinofilia, foliculite eosinofílica), em linfomas cutâneos e na quimioprevenção e tratamento de câncer cutâneo em genodermatoses (xeroderma pigmentoso, síndrome do nevo basocelular, epidermodisplasia verruciforme) e nos induzidos por Puva e ciclosporina.^20,21,22,23

Sabe-se que os retinóides se ligam a receptores nucleares alterando a expressão de uma variedade de gens, mas ainda não está totalmente esclarecido o mecanismo de ação da acitretina na psoríase, admitindo-se que tenha efeitos imunomoduladores e antiinflamatórios, além de agir sobre o crescimento e a diferenciação celular epidérmica.^21,23,24 Enquanto na epiderme ela reduz a proliferação de queratinócitos e estimula a diferenciação celular, na derme, inibe a migração de neutrófilos para a epiderme e reduz os linfócitos T CD25 na lesão em 50 a 65%, interferindo nas ações induzidas por diferentes citocinas.^2,24 No entanto, em contraste com outras medicações antipsoriásicas, não é citotóxica nem imunossupressora.

O etretinato é pró-droga da acitretina, que é seu metabólito ativo, apresentando-se sob a forma isomérica com metabólitos trans e cis interconversíveis (Figura 2), sendo ambos teratogênicos.^20,21 Embora tenha melhor perfil farmacocinético (pouca lipofilia e meia-vida de dois a quatro dias), pequenas quantidades de acitretina podem ser convertidas a etretinato, que é 50 vezes mais lipofílico e tem meia-vida de eliminação mais lenta (de 80 a 175 dias).^20,21 A conversão é aumentada pelo consumo de álcool.^10,21,25,26 Portanto, as advertências válidas para o etretinato também se aplicam à acitretina, que é formalmente contra-indicada na gestação (categoria X), sendo, em mulheres férteis, a contracepção obrigatória por período adicional de três anos após a alta. A ingestão de álcool também deve ser proibida durante o tratamento e por mais dois meses, acreditando-se que, na ausência do etanol, a acitretina seria totalmente eliminada ao final de dois meses.^25,26 Deve-se ressaltar que existem xaropes, alguns medicamentos e temperos alimentares que eventualmente contêm etanol.¹⁰

Após administração oral, há variações individuais em sua absorção (de 36 a 95%).²¹ A biodisponibilidade é significativamente melhorada com a ingestão de alimentos. Devido a seu alto grau de ligação protéica, penetra rapidamente os tecidos corpóreos, atravessando a barreira placentária e sendo excretada pelo leite materno.^20,21,23 A acitretina é metabolizada por isomerização para o isômero 13-cis (cisacitretina) por glicuronidação e por rotura da cadeia lateral.^20,21 A eliminação dá-se pelas vias hepática e renal, devendo a substância ser usada com cautela em portadores de insuficiência renal.

Embora a acitretina tenha poucas interações medicamentosas, há relato de possivel interação com contraceptivo oral em microdosagem de progesterona, sendo esse tipo de pílula contra-indicado durante o tratamento com acitretina. ^20,21 Recomenda-se que pacientes em uso de fenitoína tenham suas doses ajustadas, uma vez que a acitretina diminui a ligação da fenitoína às proteínas plasmáticas e há relatos de diminuição da efetividade da acitretina durante tratamento com carbamazepina e primidona.^21,22,26,27 Também sugere-se que a acitretina aumente a sensibilidade à insulina endógena, motivo pelo qual os pacientes diabéticos devem ter controle rígido da glicemia. Como acontece com a isotretinoína, vitamina A e ciclinas potencializam o risco de hipertensão intracraniana e estão proibidas durante o tratamento com acitretina.

No Brasil, a acitretina está disponível em cápsulas de 10 e 25mg (Neotigason®). Está incluída na lista de medicamentos de alto custo do Ministério da Saúde, podendo ser disponibilizada a pacientes carentes matriculados nas secretarias de saúde dos diferentes estados. Em psoríase, a acitretina está indicada nas formas pustulosa, eritrodérmica, palmoplantar e em placa com envolvimento de mais de 20% da superfície corporal. Na artrite psoriásica, parece ser menos efetiva do que o MTX e a ciclosporina, ressaltando-se, porém, que não existem estudos controlados para essa indicação.²¹ Na infância, tem indicação nos casos graves não responsivos a tratamento tópico, desde que seja monitorizado o potencial de toxicidade óssea, que é mais detectada em terapias de longa duração.^20,22,23 As formas pustulosa e eritrodérmica são as que melhor respondem à acitretina em monoterapia (Figura 3). Nas formas em placa, a resposta pode ser melhorada combinando-se o retinóide a calcipotriol, calcitriol ou fototerapia (re-UVB, re-Puva).^21,22,28,29 Geiger e Czarnetzki realizaram metanálise de 12 estudos e encontraram resultados de bons a excelentes (remissão total ou 80% ou mais de melhora) em 100% nas formas pustulosas, 83% nas eritrodérmicas e 76,5% nas formas em placa.^21,27 Na maioria das vezes, consegue-se controlar as lesões com doses de 0,5 a 0,6mg/kg/dia ou 25 a 30mg/dia, em tomada única durante ou imediatamente após a refeição principal do dia. Na evolução, a dose deve ser reajustada de acordo com a resposta e a tolerância, sendo de 75mg/dia a dose máxima recomendada para adultos. Alguns estudos sugerem que a melhor estratégia de utilização dos retinóides é o regime de baixa dose inicial (10mg) seguida de aumento progressivo a cada duas a quatro semanas, até atingir a dose máxima bem tolerada.^3,21 Os retinóides são os únicos medicamentos para os quais o ajuste das doses se faz em função da tolerância clínica e não em função da eficácia.³ Com essa estratégia de doses baixas no início, diminui-se a intensidade dos efeitos colaterais mucocutâneos e obtém-se maior adesão do paciente ao tratamento, resultando em 40% do desaparecimento das lesões e 60% de melhora.³ Quando usada em combinação com outros medicamentos, a dose prevista é menor (0,3 a 0,5mg/kg/dia) e, em crianças, de 0,4 a 0,5mg/kg, sendo a dose máxima recomendada de 35mg/dia. O uso combinado de acitretina com luz ultravioleta (re-Puva ou re-UVB) permite maximizar o efeito e diminuir o potencial de efeitos colaterais agudos e toxicidade cumulativa dos dois tratamentos.^{2,21,22,26,29} Estudos controlados mostram redução de até 42% na dose total de irradiação, o que significa menos carcinogênese.²⁹ Está indicada em pacientes com psoríase em placa de moderada a grave que não responderam a tratamentos isolados com UVB, Puva, acitretina e também naqueles não responsivos ou nos que demandam uso limitado por efeitos colaterais com MTX e ciclosporina.²⁹ Os protocolos de tratamento com re-Puva e re-UVB recomendam iniciar a terapia com retinóide duas semanas antes da primeira sessão de fototerapia (10mg/dia e 25mg/dia para pacientes com peso abaixo e acima de 70kg, respectivamente), para diminuir a espessura da camada córnea e da epiderme, tornando-a mais suscetível aos efeitos dos raios UV; no caso de a acitretina ser adicionada após iniciada a fototerapia, deve-se reduzir a dose de UV pela metade.^28,29

Em formas graves e recalcitrantes, a acitretina pode ser utilizada em esquema seqüencial com a ciclosporina, já que são drogas compatíveis, seus metabólitos dependem de isoenzimas hepáticas distintas, e seu perfil de efeitos colaterais é diferente, à exceção de maior possibilidade de elevação dos níveis de colesterol e triglicerídeos no soro.²² A monitorização, portanto, deve ser mais cuidadosa. Na primeira fase, introduz-se a ciclosporina, que é medicação supressiva com rápido início de ação. Na segunda fase, começa-se a usar a acitretina e, lentamente, retira-se a ciclosporina, ao mesmo tempo em que é ajustada a dose de acitretina, chegando-se à terceira fase de manutenção apenas com a acitretina. Se, durante a fase de manutenção, a acitretina mostrar-se ineficaz para manter as lesões sob controle, Puva ou UVB pode somar-se para reforçar seu efeito terapêutico.²² A associação com MTX é perigosa devido ao maior potencial de toxicidade. Nas terapias rotativas em que se alternam fototerapia UVB, Puva, MTX, ciclosporina e acitretina, esta última deverá ser instituída preferencialmente na seqüência final, uma vez que há estudos que sugerem o papel da acitretina na quimioprofilaxia de câncer cutâneo e tratamento de lesões induzidas por ciclosporina e Puva.^10,30,31

Na avaliação pré-terapêutica, é mandatório dosar enzimas hepáticas (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubinas, gama GT), colesterol total e triglicerídeos, além de glicose, uréia, creatinina, hemograma completo e sumário de urina.^10,21 Quando houver intenção de terapia a longo prazo, sugere-se avaliar o estado ósseo e, em crianças e adolescentes, idade óssea e mensuração do crescimento, procedimentos que deverão ser repetidos anualmente, embora não exista consenso sobre quais exames seriam mais preditivos.^10,21,23 A dosagem das enzimas hepáticas e do perfil lipídico deve ser repetida ao final de duas semanas de tratamento, nos três primeiros meses mensalmente e, a seguir, a cada três meses. Mulheres com potencial de engravidar devem assinar termo de consentimento e ser orientadas a usar método contraceptivo por até três anos após a alta. Obrigatoriamente, deverão realizar teste de gravidez (b-HCG) pré-tratamento e, a seguir, mensalmente. Tanto mulheres quanto homens em uso de acitretina não devem doar sangue durante o tratamento e por mais três anos.

Entre os efeitos colaterais, a teratogenicidade é o mais grave. A acitretina é droga embriotóxica e teratogênica (categoria X), sendo as principais malformações congênitas anomalias do SNC (hidrocefalia, microcefalia), malformações oculares (microcefalia), orelhas pequenas ou ausentes, dismorfia facial, fenda palatina, alterações ósseas com defeitos nos membros, anomalias cardiovasculares, defeito tímico, deficiência do hormônio da paratireóide e retardo mental.^21,23,32 Comparativamente à isotretinoína, a acitretina causa menos defeitos cardíacos e mais alterações no esqueleto acral. No homem, a acitretina não altera a espermatogênese. Os efeitos mucocutâneos são os mais freqüentes, mas são tratáveis, dose-dependentes e reversíveis com diminuição da dose ou suspensão do tratamento. Incluem: queilite (de 82 a 96%), boca seca, nariz seco, epistaxe, olhos secos, intolerância a lentes de contato, blefaroconjuntivite, xerose, prurido, fotossensibilidade, descamação palmoplantar e de polpas digitais, descamação cutânea, fragilidade cutânea, pele aderente, dificuldade de cicatrização, colonização da pele por S. aureus, unhas frágeis, distrofia ungueal, granulomas piogênicos periungueais, alopecia, alteração da textura do cabelo,vaginite, uretrite e sangramento retal.^21,23,26 Quando comparada à isotretinoína, causa mais descamação palmoplantar, mais alterações ungueais, mais fragilidade cutânea e mais alopecia.²³ Estudos não randomizados sugerem que a suplementação de vitamina E na dose de 800UI diária pode aliviar alguns dos efeitos mucocutâneos dos retinóides.¹⁰ Outros efeitos relatados são: astenia, hipersudação, cefaléia, disestesias, artralgias, mialgias, vista borrada, cegueira noturna, otite. Até hoje, apenas um caso de hipertensão intracraniana foi relatado em um paciente recebendo concomitantemente ciclinas.^21,23,26

As alterações laboratoriais mais importantes são elevação das enzimas hepáticas AST e ALT (de cinco a 33%), hipertrigliceridemia (de 14 a 66%) e hipercolesterolemia (de nove a 33%).^21,23,32 Na maioria dos casos relatados, as alterações reverteram com diminuição da dose, combinada a alterações dietéticas ou tratamento com drogas hipolipemiantes. Não se deve permitir que os níveis de triglicerídeos ultrapassem 800mg/dl pelo risco de pancreatite e xantomas eruptivos.^21,23 Já foram descritos casos de hepatite por acitretina, mas hepatotoxicidade grave é rara. A terapia a longo prazo não causou alterações histológicas hepáticas significativas num grupo de pacientes pré-selecionados para potencial hepatotoxicidade e acompanhados prospectivamente por três anos.²¹ Portanto, a biópsia hepática não é preconizada para pacientes tratados a longo prazo com acitretina, diferentemente do que ocorre com MTX.

Os retinóides podem causar lesões ósseas semelhantes aos achados ósseos da hipervitaminose A: hiperostoses, calcificação de ligamentos, fechamento prematuro de epífises e possível osteoporose. Em crianças que necessitem de terapia a longo prazo (mais comum em distúrbios da queratinização e genodermatoses), recomenda-se que a dose de manutenção seja a menor possível, como forma de prevenir toxicidade do esqueleto.^21,23,26 Em adultos, a associação da osteoporose ao tratamento crônico com acitretina na psoríase não foi ainda completamente elucidada; os dados são conflitantes, e estudos prospectivos questionam resultados de estudos anteriores retrospectivos, nos quais os níveis de osteoporose detectados podem ter sido causados pelo próprio processo de envelhecimento.^22,26 Devido a isso, nos pacientes com perspectiva de tratamento de longa duração, deve-se avaliar previamente o estado ósseo.²⁶

São contra-indicações absolutas ao uso da acitretina: gestação ou desejo de engravidar nos próximos anos, insuficiência hepática e renal graves e alergia ao parabeno contido nas cápsulas. Hiperlipidemia, diabetes mellitus e osteoporose são contra-indicações relativas. Em diabéticos, obesos, consumidores de álcool e naqueles com hiperlipidemia hereditária, a acitretina deve ser usada com cautela devido ao potencial aumentado de hepatotoxicidade e pancreatite.

Mulheres em idade fértil e necessitando de tratamento com retinóide sistêmico podem usar como alternativa a isotretinoína, de eliminação mais rápida, embora com menor ação na psoríase que na acne. Quando associada a calcipotriol, mostrou eficácia moderada na psoríase em placa; em doses altas (um a 1,5mg/kg/dia) ou associada à fototerapia, foi altamente eficaz em psoríase pustulosa.^21,29,32,33

Em resumo, excluída a possibilidade de gravidez, com seleção do paciente apropriada e monitorização adequada, a terapia com acitretina não costuma ser acompanhada de efeitos colaterais maiores, aumentando o tempo de remissão em relação a MTX e ciclosporina.^34,35 Hiperlipidemia e toxicidade hepática são controláveis com monitorização de exames e ajustes nas doses. Não sendo imunossupressora, reduz a ocorrência de cânceres cutâneos em pacientes que tenham sido tratados previamente com terapias carcinogênicas e, como a acitretina não está asociada a toxicidade cumulativa, torna-se excelente opção para terapia de manutenção a longo prazo e para idosos.^{3,32,33,34,35}

Recebido em 15.04.2004.

Aprovado pelo Conselho Editorial e aceito para publicação em 23.04.2004.

Questões e Resultados das Questões

1. As afirmações abaixo estão corretas, EXCETO:

a) A psoríase está associada a predisposição genética, com modo de herança multifatorial.

b) A psoríase é imunomodulada por resposta tipo 2.

c) Interferon-d e TNFa são citocinas implicadas na imunopatogênese da psoríase.

d) Tacrolimus inibe a ativação de linfócitos e a síntese e expressão de citocinas.

e) CW6 provavelmente é um marcador para o gen determinante de susceptibilidade à psoríase.

2. Assinale a afirmativa correta:

a) MTX freia a produção de IL-8 e aumenta a renovação das células epidérmicas.

b) Alimentos leitosos podem diminuir a biodisponibilidade do MTX.

c) MTX é um ácido orgânico fraco excretado predominantemente pelo fígado.

d) MTX aumenta a quimiotaxia dos neutrófilos na epiderme psoriásica.

e) Alimentos leitosos podem melhorar a biodisponibilidade do MTX.

3. Os seguintes medicamentos interagem com o MTX, provocando diminuição da eliminação renal:

a) Ciclosporina e dipiridamol.

b) Penicilina e probenecid.

c) Probenecid e dipiridamol.

d) Dipiridamol e retinóides.

e) Salicilatos e tetraciclina.

4. A curto prazo, o efeito colateral do MTX mais grave é:

a) Hepatotoxicidade.

b) Mielotoxicidade.

c) Pneumopatia de hipersensibilidade.

d) Mucosite.

e) Cefaléia.

5. A longo prazo, o efeito colateral do MTX mais comum é:

a) Necrose cutânea.

b) Plaquetopenia.

c) Hepatotoxicidade.

d) Insuficiência renal

e) Anemia megaloblástica.

6. Entre as afirmações abaixo, assinale a única que não está correta:

a) Gravidez e aleitamento são contra-indicações para tratamento com MTX.

b) Os níveis de AST e ALT podem estar elevados quando o sangue é colhido um a dois dias após a tomada do MTX.

c) Na monitorização do tratamento com MTX, durante o primeiro mês, o hemograma deverá ser feito semanalmente.

d) Em caso de mielotoxicidade aguda, deve-se suspender o tratamento e aplicar imediatamente Heparina via parenteral.

e) O resultado terapêutico máximo costuma ocorrer ao final de dois meses.

7. A administração de ácido fólico:

a) Previne reações de hipersensibilidade ao MTX.

b) Diminui o risco de anemia megaloblástica.

c) Previne lesão renal.

d) Só é eficaz se utilizada via endovenosa.

e) Deve ser preconizada como forma de evitar fibrose e cirrose hepáticas.

8. A ACITRETINA:

a) É retinóide sintético de terceira geração.

b) É indicada exclusivamente no tratamento de formas graves de psoríase e em ictioses.

c) É pró-droga do etretinato.

d) Não é citotóxica nem imunossupressora.

e) Tem meia-vida de eliminação mais lenta do que o etretinato.

9. As formas que melhor respondem à MONOTERAPIA com Acitretina são:

a) Gutata e eritrodérmica.

b) Palmoplantar e ungueal.

c) Pustulosa e eritrodérmica.

d) Pustulosa generalizada e em grandes placas.

e) Em placas e pustulosa palmoplantar.

10. São contra-indicações ABSOLUTAS à terapia com acitretina:

a) Insuficiência renal grave.

b) Insuficiência hepática grave.

c) Em mulheres: gestação e desejo de engravidar nos próximos anos.

d) Alergia a parabem.

e) Todas acima.

11. Em comparação à isotretinoína, a ACITRETINA...

a) Causa menos alopecia.

b) Causa menos malformações cardiovasculares.

c) Causa menos descamação palmoplantar.

d) Causa menos alterações ungueais.

e) Causa menos fragilidade cutânea.

12. Na monitorização da acitretina, a seguinte alteração laboratorial deve chamar atenção do médico para risco de PANCREATITE:

a) Glicose acima de 180mg/dl.

b) Colesterol acima de 280mg/dl.

c) Colesterol acima de 359mg/dl.

d) AST e ALT acima de 100UI.

e) Triglicerídeos acima de 800mg/dl.

13. O tratamento com ACITRETINA na psoríase INFANTIL:

a) Está totalmente contra-indicado.

b) Não deve ultrapassar três meses.

c) Exige monitorizaão da idade óssea.

d) É a melhor opção para psoríase em placas e artrite.

e) Tem indicação nos casos graves, não responsivos à Puva.

14. Os seguintes medicamentos/procedimentos podem ser combinados à acitretina, permitindo menos toxicidade cumulativa, menos tempo de terapia e maior tempo de remissão:

a) UVB (re-UVB).

b) Puva (re-Puva).

c) Calcipotriol/calcitriol.

d) Vitamina E oral.

e) a, b e c estão corretas.

15. A "melhor estratégia" de uso da ACITRETINA é:

a) Regime de baixa dose inicial.

b) Não ultrapassar a dose diária de 0,3mg/kg.

c) Regime de alta dose inicial.

d) Terapia seqüencial com ciclosporina.

e) Doses fracionadas ao longo dos dias, longe das refeições.

16. Na avaliação pré-tratamento do MTX é OBRIGATÓRIO:

a) Sorologia anti-HIV

b) Clearance de creatinina

c) Lipidograma completo

d) Beta-HCG para mulheres em idade fértil

e) Biópsia hepática

17. Considera-se contra-indicação ABSOLUTA o uso de MTX:

a) leucopenia abaixo de 4.000/mm³

b) plaquetopenia abaixo de 100.000/mm³

c) passado de úlcera gastro-duodenal

d) idade acima de 60 anos

e) diabetes

18. A ACITRETINA:

a) Não é excretada pelo leite materno

b) Tem ação citotóxica e imunossupressora

c) É eliminada exclusivamente por via renal

d) Está associada à toxicidade cumulativa

e) Pode reduzir a ocorrência de cânceres cutâneos em pacientes previamente tratados com PUVA e ciclosporina

19. Comparando-se o MTX à ACITRETINA, podemos concluir:

a) Ambos são teratogênicos

b) Ambos são contra indicados na infância

c) O MTX causa menos transtornos digestivos que a Acitretina

d) Ambos necessitam de receituário especial e assinatura de termo de consentimento

e) A acitretina leva à plaquetopenia enquanto que o MTX à leucopenia

20. Assinale o CORRETO:

a) A ciclosporina leva a tempo de remissão mais prolongado que a Acitretina

b) O MTX leva a tempo de remissão mais prolongado que a Acitretina

c) A Acitretina leva a tempo de remissão mais prolongado que a Ciclosporina

d) A fototerapia UVB associada a MTX leva a maior período de remissão que a re-PUVA

e) O MTX não deve ser associado à fototerapia

GABARITO

Citoqueratinas

2004; 79(2): 135-145

1. a

11. c

2. c

12. d

3. b

13. b

4. b

14. c

5. d

15. c

6. c

16. a

7. c

17. d

8. d

18. c

9. d

19. d

10. a

20. b

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Endereço para correspondência

Gladys Aires Martins

SQSW 305-B-612

70673-422 Brasília DF

*

Trabalho realizado no Hospital Universitário de Brasília.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  03 Ago 2004
• Data do Fascículo
  Maio 2004

Histórico

• Aceito
  23 Abr 2004
• Recebido
  15 Abr 2004