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Anais Brasileiros de Dermatologia

On-line version ISSN 1806-4841

An. Bras. Dermatol. vol.79 no.3 Rio de Janeiro May/June 2004

http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962004000300003 

INVESTIGAÇÃO CLÍNICA, LABORATORIAL E TERAPÊUTICA

 

Avaliação laboratorial dos efeitos colaterais pelo uso da acitretina em crianças portadoras de ictiose lamelar - seguimento por um ano*

 

 

Maria de Fátima de Medeiros BritoI; Iara Pessoa Sant'AnnaII; Fábia FigueiroaIII

IProfessora substituta da UFPE e médica dermatologista da UPE/Cisam
IIMédica dermatologista da UPE/ Cisam
IIIMestranda em dermatologia da UFPE

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

FUNDAMENTOS: Os retinóides orais representam uma das principais terapêuticas dermatológicas nas últimas décadas e têm sido indispensáveis para o tratamento das desordens de queratinização, particularmente a psoríase, ictioses e acne.1
OBJETIVOS: Avaliar a tolerabilidade da acitetrina com atenção para os efeitos no metabolismo lipídico, função hepática e no sistema osteoarticular em crianças portadoras de ictiose lamelar.
MÉTODOS: Estudo prospectivo de 10 crianças portadoras de ictiose lamelar avaliadas clínica e laboratorialmente pelo período de um ano. Cada paciente foi inicialmente tratado com 10mg.dia ou aproximadamente 0,5mg.kg-1.dia. As doses foram ajustadas de acordo com a eficácia clínica e mantidas por um ano.
RESULTADOS: Das 10 crianças estudadas, todas evoluíram com alguma resposta clínica satisfatória ao final de um ano de acompanhamento. Não foram observadas alterações nas transaminases e nos lipídeos séricos, e, das seis crianças em que foi estudada a idade óssea, apenas uma apresentou alteração.
CONCLUSÃO: O uso da acitretina, quando administrada em doses adequadas e pelo período de um ano, é seguro e eficaz, sendo justificada sua utilização pelos benefícios dessa medicação e tendo em vista a insignificância das alterações laboratoriais apresentadas no estudo em questão.

Palavras-chave: acitretina; criança; Ictiose Lamelar


 

 

INTRODUÇÃO

Os retinóides, derivados naturais ou sintéticos da vitamina A, determinaram um importante avanço na terapêutica de diversas doenças dermatológicas. São classificados em três gerações, sendo a acitretina um metabólito ativo do etretinato, de segunda geração,2 que representa a terapêutica de primeira linha para o tratamento dos distúrbios genéticos de queratinização nas crianças.1 Contudo, devido à necessidade de uso prolongado, essa droga fica reservada aos casos mais graves.

A ictiose lamelar (IL) é uma genodermatose autossômica recessiva com manifestações cutâneas, apresentando-se já ao nascimento, caracterizada por descamação generalizada, com escamas espessas e escuras, e eritrodermia que não poupa flexuras. Encontram-se também ectrópio bastante pronunciado, eclábio, orelhas rudimentares e coladas, cabelos escassos, secos, anelados e quebradiços, e ceratodermia palmoplantar.3 Essas crianças apresentam uma aparência desfigurada, modificada pobremente pela terapêutica tópica existente até o momento, conduzindo a profundas alterações psicológicas não só os portadores, como também seus familiares, dificultando a vida socioafetiva e causando perda da auto-estima.

O manejo da IL tem sido drasticamente mudado desde a introdução dos retinóides orais sintéticos, por sua ação nos mecanismos de proliferação e diferenciação celular. O primeiro sinal de melhora são desaparecimento do ectrópio,4 melhora do eclábio e descolamento das orelhas, além da abertura das mãos e melhora geral no aspecto da pele.

Em crianças, a dose de acitretina varia de 0,5 a 1mg.kg-1.dia. Na prática a dose de manutenção é em torno de 10mg.dia, e a dose máxima não deve ultrapassar 35mg.dia.

Quanto aos efeitos colaterais, os retinóides apresentam toxicidade aguda e crônica. As reações agudas mais freqüentes são queilite, conjuntivite e perda dos cabelos, todos dose-dependentes em incidência e gravidade, reversíveis após descontinuação da terapia.5 Avaliação laboratorial pode mostrar toxicidade hepática com elevação das transaminases e hiperlipidemias.6 Em crianças, a tolerabilidade à acitretina em geral é boa, e os riscos são minimizados se cuidados adequados forem tomados.7,8 Efeitos indesejáveis nos ossos poderão ocorrer nas terapias a curto prazo e principalmente nas terapias de longa duração, sendo geralmente permanentes.5

Neste estudo verificou-se a segurança do uso prolongado (1 ano) de acitretina em crianças com ictiose lamelar..

 

CASUÍSTICA E MÉTODOS

Realizado estudo aberto prospectivo de série de casos, composta por 10 crianças com idade de zero a 12 anos e diagnóstico clínico e histológico de ictiose lamelar, com uso da acitretina pelo período de um ano, no ambulatório de Dermatologia - Medicamentos Excepcionais - CISAM/UPE. Foram incluídas todas as crianças que fizeram uso da medicação durante um ano e selecionadas apenas aquelas com acompanhamento clínico e laboratorial antes do tratamento e a cada três meses para exames hematológicos, durante 12 meses, e idade óssea compatível com a idade cronológica antes do tratamento e após um ano de seguimento. Os critérios de exclusão foram obesidade (acima de 20% do peso ideal), distúrbios renais, hepáticos e do metabolismo lipídico e uso prévio ou concomitante de qualquer outra medicação sistêmica, bem como o fato de as crianças não terem completado um ano de seguimento clínico e laboratorial. Todas as crianças apresentavam comprometimento universal da pele com graus variáveis de descamação, eclábio e ectrópio. A dose média de acitretina foi 10mg.dia com ajuste de acordo com o peso e evolução clínica, variando de 0,5 a 1mg/kg/dia. Os pacientes foram examinados periodicamente, e o acompanhamento clínico e laboratorial deu-se antes, após um mês e a cada três meses até completar 12 meses do tratamento. Foi orientada a manutenção do tratamento tópico com hidratantes e emolientes O manejo laboratorial consistia de dosagens séricas de taxas de função hepática, TGO (normal 8 - 40I.U./L); TGP (normal 5 - 35I.U./L); Colesterol (normal 150 - 250mg/dl), triglicerídeos (normal 50-150mg.dl-1) e exames radiológicos de mãos e punhos para avaliação da idade óssea [método de Greulich - pyle (normal + 06 meses da idade cronológica )] antes e após 12 meses do tratamento.

A comparação das médias foi feita pelo teste de Mann-Whitney, no nível de 5% de probabilidade devido ao fato de os grupos serem independentes e o tamanho da amostra pequeno.

 

RESULTADOS

A idade dos doentes variou de 18 meses a 12 anos, com idade média de 6,33 anos e desvio padrão de 4,03 (Tabela 1); sete (70%) eram do sexo masculino, e três (30%) do sexo feminino. Colesterol, triglicerídeos e as transaminases foram avaliados em oito crianças (80%), não tendo apresentado alterações significativas (U calculado > U crítico) ao final do primeiro ano do estudo (Tabela 2). A idade óssea foi avaliada em seis crianças (60%), tendo apresentado alteração em relação à idade cronológica em apenas uma criança (16,6%), orientada a descontinuar o tratamento após avaliação pela endocrinologia. (Tabela 3). A resposta clínica favorável, com aspectos variados, em média ocorreu após o terceiro mês do início do tratamento. Foi observada uma melhora do aspecto geral na pele, diminuição da descamação, redução do ectrópio e melhora do eclábio.

 

 

 

 

 

 

Nas figuras 1 e 2 são apresentadas as fotografias das crianças estudadas para avaliação dos resultados clínicos, antes e após o tratamento. Observar melhora da descamação, bem como do eclábio e ectrópio.

 

DISCUSSÃO

A idade dos doentes na amostra estudada variou de 18 meses a 12 anos, com maior concentração na faixa etária de zero a três anos. O início do tratamento varia de acordo com a gravidade do quadro, havendo relato de início desde os primeiros dias de vida.9

Houve predomínio no sexo masculino (70%) nesta casuística. Os dados da literatura não evidenciam predileção por sexo na IL; no entanto, devido aos conhecidos efeitos teratogênicos dos retinóides, em particular do etretinato e seus metabólitos, sua indicação pode ser limitada, mesmo em crianças do sexo feminino, uma vez que a restrição à gravidez, após a suspensão da droga, é muito longa, de aproximadamente dois a três anos.

Não houve alterações estatísticas significantes nas provas de função hepática e no metabolismo lipídico. Os dados da literatura evidenciam uma elevação das transaminases em torno de cinco a 8% e raras reações hepatotóxicas agudas. Hiperlipidemia pode ocorrer com freqüência variável,6 embora pareça existir tolerabilidade maior em crianças, talvez devido à menor exposição aos fatores predisponentes a essa condição, tais como hábitos alimentares, ingesta de bebidas alcoólicas, fumo, sedentarismo, diminuindo a potencialização desses efeitos em comparação aos adultos.

Com relação à idade óssea, foi observada alteração em 16,6% dos casos estudados. Nas crianças um dos aspectos fundamentais da terapia de longa duração com acitretina é o impacto que essa droga pode exercer sobre o crescimento físico e desenvolvimento. Alterações radiológicas sugestivas de fechamento precoce das epífises de crescimento têm sido relatadas e não são incomuns. Aparecem em tratamentos prolongados, levando pelo menos um ano para início da manifestação dos sintomas,13 que são inconstantes, variáveis e múltiplos, particularmente em crianças após vários anos de tratamento e com doses elevadas, que iniciaram o tratamento nos primeiros dois a três anos de vida.7,8

As anormalidades ósseas mais freqüentes são hiperostose, encurtamento dos espaços intervertebrais, osteoporose, calcificação dos ligamentos e tendões, adelgaçamento dos ossos longos, reabsorção óssea, fechamento prematuro das epífises e retardo no crescimento.7,8,10,11,12

A criança do presente estudo que apresentou alteração na idade óssea ao final do primeiro ano de tratamento iniciou tratamento aos dois anos e três meses, com dosagem de 10 mg.dia de acitretina, e não apresentava outras alterações laboratoriais nem antes, nem após um ano de acompanhamento. No entanto, tendo em vista os achados, os autores sugerem que essa alteração seja atribuída ao uso da acitretina. Recomenda-se a utilização da terapêutica intermitente ou a menor dose eficaz, para minimizar os efeitos negativos, principalmente sobre o sistema osteoarticular, e o monitoramento radiológico anual com exames radiológicos da coluna cervicolombar, dos ossos longos e das mãos e punhos para idade óssea.

 

CONCLUSÃO

O uso da acitretina, quando administrada em doses adequadas e pelo período de um ano, é seguro e eficaz, sendo justificado com monitorização principalmente do sistema osteoarticular pelos benefícios dessa medicação e tendo em vista a insignificância das alterações laboratoriais apresentadas no estudo em questão.

 

REFERÊNCIAS

1. Ruiz-Maldonado R, Tamayo L, Orozco C. The use of retinoids in pediatric patients. Dermatol Clin 1998;553:569.        [ Links ]

2. Ceovic R, Pasic A, Lipozencic J. The use of retinoids in pediatric patients. Acta Dermatovenereol 2001;115:119.         [ Links ]

3. Gony LP, Digiovanna JJ. Fitzpatrick's Dermatology in general medicine. 5ª ed vol II. New York: McGrow Hill, 1999: 2810 -2820.         [ Links ]

4. Lopes CF. O uso dos retinóides em algumas dermatoses com exceção de psoríase e acne. An bras Dermatol 1988;63(3):309-312.         [ Links ]

5. Lacour M, Mehta-Nikhar B, Atherton DJ, Harper JI. Na appraisal of acitretin therapy in children with inherited disorders of keratinization. Br J Dermatol 1996;134(6):1023-1029.         [ Links ]

6. Berbis Ph. Acitretine. Ann Dermatovenereol 2001;737:745.         [ Links ]

7. Prendiville J, Binngham EA, Burrows D. Premature epiphyseal closure: A complication of etretinato therapy in children. J Am Acad Dermatol 1986;15:1259.         [ Links ]

8. Tamayo L, Ruiz-Maldonado R. Oral retinoid (Ro 10-9359) in children with lamellar ichthyosis, epidermolytic hyperkeratosis and symmetrical progressive erythrokeratodermia. Dermatologica 1980;161:305.         [ Links ]

9. Burge S, Ryan T. Diffuse hyperostosis associated with etretinate. Lancet 1985;2:397.         [ Links ]

10. David M, Hodak E, Lowe NJ. Adverse efrfects of retinoids. Med Toxicol Adverse Drugs Exp 1988;3:273.         [ Links ]

11. Di Giovanna JJ, Helfgott RK, Gerber LH et al. Extraspinal tendon and ligament calcification associated with long term therapy with etretinate. N Engl J Med 1986;315:1177.         [ Links ]

12. Halkier-Sorensen L, Andresen J, Etretinate and slender long bones in children. Acta Dermatovenereol 1988;68:275.         [ Links ]

13. Anders V, Linköping MB. Long-term Safety of retinoid therapy. J Am Acad Dermatol 1992;27:529-533.         [ Links ]

 

 

Endereço para correspondência
Maria de Fátima de Medeiros Brito
Rua João Ramos, 211/2601 - Graças
52011-080 Recife PE
Tel./Fax: (81) 3423 - 2185
E-mail: fatimabrito@elogica.com.br

Recebido em 18.07.2003
Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 12.03.2004.

 

 

* Trabalho realizado Ambulatório de Dermatologia/Medicamentos excepcionais - Cisam/Universidade de Pernambuco - Recife/PE