Paniculite eosinofílica localizada em conseqüência de injeções intramusculares de composto de antimônio para tratamento de leishmaniose tegumentar americana

Resumos

Eosinophilic panniculitis may be induced by several triggering factors and this syndrome is described here following the intramuscular injection of antimonial compounds for treatment of American muco-cutaneous leishmaniasis. Three patients, treated with intramuscular injections of pentavalent antimony (Glucantime®) were studied through clinical examination, histopathology and immunologic methods. The three patients developed deep infiltrated plaques at the site of antimony injection. Histopathology disclosed a prominent inflammatory infiltrate of the subcutaneous fat with numerous eosinophils. Immunologic studies could not detect immunoglobulins or complement fractions in the lesions. The final diagnosis was eosinophilic panniculitis occurring as a side-effect of antimonial therapy. The pathogenesis was not clear and it is suggested that the disease could be induced by a physical factor such as pressure or an immunological reaction to antimony.

antimony; leishmaniasis, cutaneous; panniculitis

CASO CLÍNICO

Paniculite eosinofílica localizada em conseqüência de injeções intramusculares de composto de antimônio para tratamento de leishmaniose tegumentar americana^*

Manoel P Oliveira-Neto^I; Marise Mattos^I; Tulia Cuzzi-Maya^I; Claude Pirmez^II

^IMD, Fundação Oswaldo Cruz - Hospital Evandro Chagas

^IIMMD, Fundação Oswaldo Cruz - Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Paniculite eosinofílica pode ser desencadeada por muitos fatores; aqui os autores descrevem a síndrome em conseqüência de injeções intramusculares de compostos de antimônio para tratamento de leishmaniose tegumentar americana em três pacientes.

Todos eles desenvolveram lesões em placa, profundamente infiltradas, no local da injeção antimonial. A histopatologia mostrou acentuado infiltrado inflamatório da hipoderme com numerosos eosinófilos. O estudo imunológico não demonstrou imunoglobulinas ou frações do complemento nas lesões.

O diagnóstico final foi de paniculite eosinofílica ocorrendo como efeito colateral da terapia antimonial. O mecanismo patogênico dessa paniculite não pôde ser definido. As hipóteses sugeridas foram de lesão induzida por fenômeno físico - a pressão exercida pelo volume do líquido injetado - ou de uma reação alérgica ao antimônio.

Palavras-chave: antimônio/efeitos adversos; leishmaniose cutânea/terapia; paniculite.

INTRODUÇÃO

O composto de antimônio pentavalente é o tratamento preferencial para leishmaniose. Entre seus vários efeitos colaterais, são comuns a dor localizada, o inchamento e o incômodo seguido à administração intramuscular do composto.^1,2 Descrevem-se três casos que desenvolveram lesões em placa, eritematosa e infiltrada, no local da injeção de antimônio pentavalente utilizado para tratamento de leishmaniose mucocutânea do Novo Mundo. O quadro clínico foi consistente com celulite aguda, e a histopatologia apresentou infiltração eosinofílica profunda da hipoderme. As relações com a síndrome de Wells e a paniculite eosinifílica de Burket & Burket são discutidas. Dentro do nosso conhecimento, esse efeito colateral particular da terapia antimonial não foi descrito anteriormente na literatura.

RELATO DE CASO

Caso 1

Uma mulher de 47 anos de idade procurou atendimento pela primeira vez no HEC em 1997, queixando-se de uma lesão ulcerativa na mão esquerda, cujo diagnóstico foi leishmaniose tegumentar. A história patológica revelou hipertensão arterial e toxoplasmose (durante a gravidez, 19 anos antes). A leishmaniose foi tratada com injeções intramusculares de antimônio pentavalente em dosagem de 5mg/kg/dia. A quantidade total da solução injetada foi de 6ml por dia. O tratamento foi programado para 30 dias. No oitavo dia do tratamento a paciente percebeu placas vermelhas no local das injeções. Queixou-se também de sensação de fraqueza apresentada duas ou três horas após as injeções, permanecendo por aproximadamente 20 minutos. As lesões eram indolores e acompanhadas de leve coceira. No exame clínico duas lesões foram notadas na nádega esquerda, profundamente infiltradas, placas edematosas de coloração avermelhada, com a superfície de aspecto granuloso ("casca de laranja") (Figura 1). O tratamento foi interrompido, e as lesões desapareceram em duas semanas, não deixando traços. EKG, bioquímica do sangue e análise de urina apresentaram resultados normais. A contagem de leucócitos foi de 4.900/mm³, com 71% neutrófilos, 26% linfócitos e 3% eosinófilos. Quando as lesões se apresentam em forma de placas, observa-se desprezível elevação - 7% - na contagem dos eosinófilos.

Caso 2

Uma mulher de 40 anos de idade com história de leishmaniose tegumentar e tratamento com injeções intramusculares de antimônio pentavalente na dosagem de duas ampolas (10ml) por dia. No décimo oitavo dia do tratamento, foram notadas placas eritematosas no local das injeções e a paciente queixou-se de dor moderada e de prurido. Seu médico sugeriu mudança do local das injeções e passou a aplicá-las na região anterior das coxas. Lesões semelhantes se desenvolveram no novo local e, assim, a paciente chegou ao serviço em que atuam os autores. O exame clínico demonstrou algumas placas infiltradas nas nádegas e nas coxas. As lesões mais recentes eram de cor vermelha, enquanto as mais antigas apresentavam uma nuança castanha.

A medicação foi interrompida, e as lesões desapareceram gradualmente. A paciente recusou a biópsia. Fez referência a rinite alérgica crônica. EKG, bioquímica do sangue e análise de urina apresentaram resultados normais. A contagem de leucócitos foi de 6.300/mm³, 60% neutrófilos, 32% linfócitos e 4% eosinófilos.

Caso 3

Um homem, de 45 anos de idade, com leishmaniose mucosa acometendo a mucosa e cavum nasal foi submetido à terapia antimonial em dosagem de 15mg/kg/dia de antimônio. O tratamento foi programado para 30 dias. A quantidade total injetada foi 5ml por dia durante 30 dias. No décimo dia do tratamento, ele observou lesões eritematosas no local das injeções. O paciente foi examinado no décimo sexto dia e apresentava febre baixa (37° C). Nas regiões deltóide direita e glútea esquerda, placas eritematosas profundamente infiltradas foram observadas. As lesões eram indolores, mas altamente pruríticas. O tratamento intramuscular foi suspenso, e o caminho intravenoso, utilizado. As placas desapareceram gradualmente, e o paciente não apresentou queixas posteriores. A historia patológica não foi relevante. O EKG, a bioquímica do sangue e a análise de urina se demonstraram-se normais. A contagem de leucócitos foi 8.000/mm³ com 41% neutrófilos, 55% linfócitos, 2% eosinófilos.

A contagem do eosinófilos apresentou discreta elevação - 4% - durante a fase ativa da reação de paniculite.

Biópsias, estudos histopatológicos e imunoquímicos

As biópsias punch obtidas nos casos 1 e 3 foram fixadas em formalina e incluídas em parafina para exame histopatológico. Os slides foram coloridos com H&E. Para melhor demonstração de eosinófilos, a descoloração picrosirius³ foi executada. A imunofluorescência direta foi realizada sobre fragmentos de pele congelados, usando IgA, IgE, IgG and IgM anti-humanos e as frações complementares C3 e C3b (Sigma, St. Louis, EUA).

O exame histopatológico dos casos 1 e 3 revelou infiltrado inflamatório perivascular e misto de linfócitos, macrófagos e eosinófilos localizados na derme superior e profunda. No adiposo subcutâneo o infiltrado tinha distribuição principalmente septal, e os eosinófilos eram particularmente numerosos em torno das vesículas de sangue. Não foram detectadas necrose das paredes das vesículas nem necrose do adiposo. As transformações epidérmicas foram representadas por paraceratose focal, acantose e espongiose, esta última particularmente óbvia no Caso 1, no qual foram observadas vesículas intra-epidérmicas (Figuras 2, 3 e 4). Os exames de imunofluorescência demonstraram-se negativos para todos os anticorpos utilizados.

DISCUSSÃO

As paniculites foram recentemente revisadas por Peters e Su.⁴ Entre os diversos tipos descritos por esses autores, no caso, três devem ser considerados: (i) traumática, (ii) induzida por medicamento e (iii) paniculite eosinofílica.

A paniculite traumática pode ser causada por uma variedade de fatores exógenos, como trauma causado por objetos não perfurantes,^5,6 ou injeção de substâncias estranhas, como óleos minerais, silicone e drogas. As lesões factícias induzidas pela auto-injeção de drogas, por exemplo, meperidina hidroclorida⁷ ou pancadas voluntárias na superfície da pele³ podem ser incluídas nesse grupo.

As paniculites induzidas pela injeção de drogas incluem povidona, pentazocina, vitamina K₁,^5,6 e os casos bem conhecidos conseqüentes às injeções de insulina e de esteróides. Korting¹² descreve um caso conseqüente a injeção de vacina estreptocócica, e Förström e Winkelmann,⁶ um caso de paniculite desenvolvido no local de uma injeção de toxóide tetânico. Em todos esses casos (traumático, factício ou induzido por droga), a histopatologia apresentou infiltrado inflamatório com muitos leucócitos polimorfonucleares e sem eosinófilos ou apenas ocasionalmente.

A paniculite eosinofílica é uma paniculite septal de acordo com a classificação de Black e Cunliffe,¹³ caracterizada por importante infiltração do adiposo subcutâneo com eosinófilos. Tem sido associada a uma grande variedade de condições clínicas, tais como: infecção estreptocócica,¹⁴ poliarterite nodosa, mordida de artrópodes, gnastostomiasis,¹⁵ dermatose atópica,¹⁶ diabetes mellitus,¹⁷ administração oral de medicação antiinflamatória sem esteróides,¹³ infiltração do tecido subcutâneo com gabexato mesilato¹⁹ e injeção de vacina antitetânica.²⁰ Entre os 18 pacientes estudados por Winkelmann e Frigas,²¹ há três casos classificados como "injeção granuloma" associada com dependência narcótica. Esses autores sustentam o ponto de vista de que a paniculite eosinofílica é achado não específico, o que significa tratar-se de doença localizada, como picadas de insetos e injeções de granuloma lipofágico, ou doenças sistêmicas, como linfoma sistêmico, ou doença imunorreativa, pelo fato de alguns pacientes do grupo terem antigo histórico de atopia e/ou de dermatite de contato.

A celulite eosinofílica, ou síndrome de Wells, é doença idiopática de pele, descrita pela primeira vez por Wells em 1971²² como dermatite recorrente. Clinicamente a doença se parece com a celulite infecciosa, embora não responda à terapia antibiótica, e com os achados patológicos da paniculite eosinofílica: figuras "em chamas" características e granulosas. Wells e Smith em 1979²³ especularam que antigênicos diferentes podem desencadear a síndrome. Hoje em dia, muitos autores sustentam a perspectiva de que a celulite eosinofílica se apresenta como resposta hipersensível a antigênicos diversos.^24-27 Assim, a possibilidade de síndrome de Wells típica pode ser excluída neste estudo devido à não recorrência da doença e à ausência de figuras "em chamas" e granulosas. O quadro apresentado pelos pacientes aqui descritos pode ser considerado paniculite induzida por droga pelo efeito direto e local da droga, no caso, a solução antimônio pentavalente. Paniculite de pressão também deve ser considerada, em razão de o volume de solução injetada ser normalmente elevado. O adiposo subcutâneo é vulnerável a um grande número de ferimentos nocivos, pois, apesar de as células adiposas disporem de rico fornecimento de sangue capilar, elas não têm linfáticos e apenas uma pequena quantidade de tecido conjuntivo. Além disso, as vesículas têm fluxo lento. A seqüência de eventos após o ferimento subcutâneo é iniciada pela infiltração de neutrófilos e/ou eosinófilos.¹³ A reação é iniciada pelos mastócitos do tecido residente, liberando mediadores inflamatórios tais como histamina e outros. O estímulo pode ser imunológico (IgE dependente) ou não imunológico, como substâncias de degranulação no caso de picadas de insetos, ou fatores físicos, como esfregação e/ou pressão.²⁵ Uma vez que os exames imunológicos executados nos casos falharam em demonstrar imunoglobulinas e frações complementares, é mais provável que o último mecanismo esteja envolvido na patogênese dos casos. Contudo, a reação imunológica à droga não pode ser complemente descartada. O antimônio, como o trióxido, tem sido relatado como agente sensibilizador causando dermatite de contato alérgica.²³ A urticária tem sido observada durante a terapia com antimônio pentavalente.²⁹ Nos casos 1 e 2, a interrupção do tratamento resultou na cura clínica, mas no caso 3 o paciente continuou o tratamento por via intravenosa, e o procedimento conduziu à cura.

Esse resultado não é surpreendente visto que o local no qual um antígeno é entregue pode ser fator determinante de uma resposta antigênica ou não.³⁰ Clinicamente, os casos estudados parecem com os casos descritos após a injeção de fitonadiona.³¹ Dois tipos de reação à fitonadiona têm sido descritos: uma eczematosa, prurítica, eritematosa e endurecida, ou em placa urticante evoluindo no local da injeção aproximadamente 14 dias após a aplicação, e outra em placa esclerodermóide (ou seja, "casca de laranja"), a chamada doença de Texier,^32-34 que pode apresentar-se muito tempo depois da injeção, ocasionalmente persistindo.

Concluindo, as injeções intramusculares de antimônio pentavalente podem ser um dos fatores desencadeadores do desenvolvimento da paniculite eosinofílica. As lesões representam uma resposta do tecido frágil tal como do adiposo subcutâneo à presença de um metal pesado e, embora a patogênese não seja clara, resultam provavelmente ou de estímulo não-específico, tal como a pressão, ou de uma reação antigênica.

AGRADECIMENTOS

Este trabalho foi patrocinado pela bolsa número E-26/170.825/95 da FAPERJ (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro).

Agradecemos aos técnicos Marcelo B. Meuser, Luzia F.G. Caputo e Ester M. Mota (Fundação Oswaldo Cruz) pelas preparações histológicas e imunológicas.

As fotos foram fornecidas pelo Laboratório de Processamento de Imagem (Fundação Oswaldo Cruz) - técnicos Genilton José Vieira e Heloisa Diniz.

Recebido em 19.10.2001.

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 07.08.2002.

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Trabalho realizado na Fundação Oswaldo Cruz - Hospital Evandro Chagas.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  21 Set 2004
• Data do Fascículo
  Ago 2004

Histórico

• Aceito
  07 Ago 2002
• Recebido
  19 Out 2001