Reações cutâneas graves adversas a drogas - aspectos relevantes ao diagnóstico e ao tratamento - Parte I - Anafilaxia e reações anafilactóides, eritrodermias e o espectro clínico da síndrome de Stevens-Johnson & necrólise epidérmica tóxica (Doença de Lyell)

Resumos

Severe Cutaneous Adverse Reactions to drugs (SCARD) generally require hospitalization, and at times in the intensive therapy or burn care unit for observation of the vital signs and the viscera function. The aim of this study is to describe these reactions in order to facilitate recognition and treatment. This group of drug reactions includes anaphylaxis, Stevens-Johnson syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TEN) and, depending on the systemic involvement, erythroderma. In this article we approach the characteristics and treatment of some adverse reactions to drugs: anaphylaxis, erythroderma, Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN).

anaphylaxis; eryithema multiforme; drug hypersensitivity; epidermal necrolysis, toxic; pharmaceutical preparations; Stevens-Johnson syndrome

ARTIGO DE REVISÃO

Reações cutâneas graves adversas a drogas - aspectos relevantes ao diagnóstico e ao tratamento - Parte I - Anafilaxia e reações anafilactóides, eritrodermias e o espectro clínico da síndrome de Stevens-Johnson & necrólise epidérmica tóxica (Doença de Lyell)^*

Paulo Ricardo Criado^I; Roberta Fachini Jardim Criado^II; Cidia Vasconcellos^III; Rodrigo de Oliveira Ramos^IV; Andréia Christina Gonçalves^V

^IDermatologista, mestre em clínica médica, médico assistente e preceptor dos Serviços de Dermatologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo e Complexo Hospitalar Padre Bento de Guarulhos

^IIAlergologista, mestre em clínica médica, médica assistente e preceptora do Serviço de Alergia e Imunologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo e alergologista voluntária da Faculdade de Medicina do ABC

^IIIDermatologista, doutora em medicina, médica assistente do Serviço de Dermatologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo e LIM-56 do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

^IVMédico residente em dermatologia do Serviço de Dermatologia do Hospital do Servidor Público do Estado de São Paulo

^VDoutoranda do sexto ano de medicina da Universidade Estácio de Sá (RJ), em internato eletivo

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

As reações cutâneas graves adversas a droga (RCGAD) são as que geralmente necessitam de internação hospitalar, por vezes em unidade de terapia intensiva ou de queimados, com observação minuciosa dos sinais vitais e da função de órgãos internos. O objetivo é descrever essas reações, facilitando seu reconhecimento e tratamento. Fazem parte desse grupo a anafilaxia, a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), a necrólise epidérmica tóxica (NET) e, dependendo do envolvimento sistêmico, as eritrodermias. Neste artigo, são abordados as características clínicas e o tratamento de algumas reações adversas a droga: anafilaxia, as eritrodermias, a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a necrólise epidérmica tóxica (NET).

Palavras-chave: anafilaxia; eritema multiforme; hipersensibilidade a drogas; necrólise epidérmica tóxica; preparações farmacêuticas/efeitos adversos; síndrome de Stevens-Johnson.

INTRODUÇÃO

As reações adversas a drogas são complicações relevantes da terapêutica medicamentosa.¹ Estima-se que 5% a 15% dos pacientes tratados com algum medicamento desenvolvam reações adversas.¹

A incidência de reação adversa a droga em pacientes hospitalizados ocorre em cerca de 30%, 2% a 3% constituindo reações cutâneas.^1,2 Tais reações freqüentemente não são graves, mas podem determinar considerável morbidade.³

A prevalência de reações cutâneas graves adversas a droga (RCGAD) é estimada em 1/1.000 pacientes hospitalizados, sendo a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a necrólise epidérmica tóxica (NET) particularmente graves.⁴ De forma geral reações cutâneas fatais a drogas ocorrem em 0,1% dos pacientes clínicos e 0,01% dos pacientes cirúrgicos.¹

Podemos definir RCADG como as que geralmente necessitam de internação hospitalar, por vezes em unidade de terapia intensiva ou de queimados, com observação minuciosa dos sinais vitais e da função de órgãos internos. Fazem parte desse grupo a anafilaxia, a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET), a síndrome de hipersensibilidade a droga e, dependendo do envolvimento sistêmico, as eritrodermias, a pustulose exantemática generalizada aguda (Pega), a necrose cutânea induzida por anticoagulante, as vasculites induzidas por droga e as reações tipo doença do soro.⁴

A rápida diferenciação entre RCGAD e uma erupção menos grave pode ser difícil, porém é essencial, sendo a retirada da droga suspeita a intervenção mais importante para reduzir a morbidade.⁴

A maioria das reações cutâneas a drogas costuma ser observada como um exantema morbiliforme ou maculopapuloso.^2,5,6 Infelizmente os exantemas morbiliformes (Figura 1) constituem com freqüência a forma de apresentação inicial de reações mais graves, incluindo a NET, doença do soro e a síndrome de hipersensibilidade a droga.⁴

Djien et al.,³ estudando 133 pacientes com reações a drogas, as quais clinicamente se manifestaram como erupções cutâneas eritematosas (exantemas morbiliformes, escarlatiniformes, maculopapulosos e pequenas pápulas isoladas), concluíram pela existência de três marcadores clínicos de gravidade, frente a esse tipo de reação: febre, linfoadenopatia e acometimento cutâneo extenso. Esses autores excluíram do estudo formas específicas, tais como a SSJ, NET, erupção fixa a droga, Pega, fototoxicidade e vasculites, sugerindo que nos casos de reação a droga com acometimento cutâneo extenso, com ou sem linfoadenopatia, há necessidade de investigação laboratorial com hemograma completo e provas de função hepática.

Em 1994, Roujeau e Stern⁴ propuseram critérios clínicos e laboratoriais que permitem a suspeita de que uma reação a droga possa progredir para comportamento mais grave (Quadro 1).

Neste artigo são abordadas as seguintes reações: anafilaxia e reações anafilactóides, eritrodermia e o espectro clínico da síndrome de Stevens-Johnson e da necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).

DISCUSSÃO

1. Anafilaxia e Reações Anafilactóides

A anafilaxia é uma reação sistêmica, rápida, a qual geralmente determina risco de vida, decorrente de uma reação de hipersensibilidade imediata mediada pela IgE. As reações anafilactóides mimetizam a anafilaxia, embora não sejam relacionadas a mecanismos imunes.^4,7 Essas reações levam à potente ativação dos mastócitos com liberação maciça de mediadores.^7,8

As drogas não são a causa mais importante de anafilaxia, sendo responsáveis por cerca de 13 a 20% casos.⁸ As drogas que causam reações anafiláticas são os antibióticos -b-lactâmicos (responsáveis por 75% das reações anafiláticas fatais nos Estados Unidos da América), cefalosporinas, sulfonamidas, hemoderivados, enzimas (tripsina, quimopapaína e estreptoquinase), insulina (possibilidade hoje extremamente rara, devido ao emprego de insulina recombinante humana), vacinas (devido aos conservantes, componentes protéicos, gelatina, e em pacientes muito sensíveis a ovos há relatos de reação alérgicas), extratos alergênicos, protamina e progesterona.^7,8

As reações anafilactóides podem ocorrer pelo ácido acetilsalicílico, antiinflamatórios não hormonais, contrastes iodados, inibidores da ECA e fluoresceína.⁷

Durante a anestesia geral podem ocorrer reações anafiláticas e anafilactóides dificilmente diferenciadas devido à grande quantidade de medicamentos empregada, como os anestésicos, relaxantes musculares, analgésicos, antiinflamatórios não hormonais e antibióticos.⁷

Clinicamente costumam instalar-se de forma súbita, ocorrendo em geral em intervalo de 30 minutos a uma hora após o contato com o desencadeante, sendo raras reações mais tardias. Incluem o aparecimento de prurido, urticária (Figura 2), sintomas rinoconjuntivais, angioedema, especialmente laríngeo, hipotensão e sibilos.⁷ Pode-se observar a ocorrência de dores abdominais, diarréia, vômitos, contrações uterinas e arritmias cardíacas. Após algumas horas há a possibilidade de haver, embora não necessariamente, uma fase tardia com o reaparecimento dos sintomas.^4,7

O reconhecimento do paciente com anafilaxia deve ser o mais rápido possível, e o tratamento, iniciado imediatamente, o que diminui a ocorrência de reações fatais.⁸ São sinais de anafilaxia com risco de vida a presença de estridor, edema da glote, dispnéia intensa, sibilos, hipotensão, arritmia cardíaca, choque, convulsões e perda da consciência.^7,8 Nos pacientes em uso de betabloqueadores, a anafilaxia é freqüentemente grave e pode ser refratária ao tratamento convencional.⁸

Diversas condições devem ser consideradas no diagnóstico diferencial frente à suspeita de anafilaxia:⁸ arritmia cardíaca, infarto agudo do miocárdio, aspiração alimentar, doença convulsiva, reação à insulina, embolia pulmonar, síndromes causadoras de flushing (como, por exemplo, a presença de tumor carcinóide ou reação entre álcool e clorpropamida), comportamento histérico, reações vasovagais e reações alérgicas fictícias. As reações vasovagais são as mais freqüentemente confundidas com a anafilaxia.⁸ Em geral são conseqüências de procedimentos como injeções e manifestam-se com quadro clínico constituído de palidez facial, náusea, sudorese profusa e síncope, os sintomas melhorando sem tratamento em 20 a 30 minutos.⁸ A ausência de prurido na presença de um pulso lento e pressão arterial normal distinguem a reação vasovagal da anafilaxia.⁸

O tratamento da anafilaxia consiste em medidas a curto e longo prazo.⁸ O objetivo imediato é a manutenção da permeabilidade das vias aéreas e da pressão arterial, além da instituição, nas reações mais graves, do aporte de oxigênio.⁸ A epinefrina deve ser administrada o mais breve possível, sendo a dose padronizada de 0,01ml/kg de uma solução a 1:1.000, até o máximo de 0,3 a 0,5ml, via subcutânea a cada 10 a 20 minutos até a estabilização do paciente. Um algoritmo com o tratamento da anafilaxia pode ser observado no quadro 2.⁷

2. Eritrodermias

É quadro caracterizado por um estado de eritema generalizado e descamação (dermatite esfoliativa) da pele, constituindo a apresentação morfológica de várias doenças cutâneas, como a psoríase, a dermatite atópica, o linfoma cutâneo de células T e as reações a drogas.⁹

A disseminação de um quadro maculopapular causado por drogas pode levar ao surgimento da síndrome eritrodérmica, considerando-se que os diversos tipos de reações cutâneas causadas por drogas (incluindo dermatite de contato, fotossensibilização e reações maculopapulosas) seriam responsáveis por cerca de 7,3% dos casos de eritrodermia.¹⁰ Os quadros de eritrodermia secundária à reação a drogas, ao contrário das eritrodermias devidas a outras etiologias, são em geral de instalação rápida e tendem a regredir rapidamente com a retirada do medicamento envolvido.¹⁰

Uma a quatro semanas após o início do uso da droga surgem prurido associado ao eritema difuso, envolvendo cerca de 90% da superfície corpórea, e linfoadenopatia, seguida por descamação que, quando aguda, esfolia grandes lamelas de epiderme e, quando crônica, produz pequenos elementos⁹ (Figura 3). Ocorrem prurido e sensação de queimação difusa.⁹

A dermatite esfoliativa leva a complicações sistêmicas, como distúrbio hidroeletrolítico, termorregulatório, insuficiência cardíaca de alto débito, taquicardia, síndrome de escape capilar e infecção.^11,12,13 O efeito da dermatite esfoliativa sobre o organismo é dependente da intensidade e da duração do processo.¹³ As complicações da eritrodermia podem ser vistas no quadro 3.

Os achados laboratoriais comuns no estado eritrodérmico incluem anemia leve, leucocitose com eosinofilia, elevação da IgE, aumento da velocidade de hemossedimentação, diminuição da albumina sérica e aumento do ácido úrico.^9,13 O aumento de IgE e eosinófilos é achado inespecífico, não sendo encontrado apenas nas eritrodermias secundárias a droga, mas também nas devidas à dermatite atópica.^9,13

Múltiplas biópsias cutâneas realizadas simultaneamente, em pontos distintos da pele, podem aumentar a acurácia no diagnóstico da doença de base.⁹ Nas reações a droga podem ser observadas alterações vacuolares na epiderme, bem como ceratinócitos necróticos.⁹

O tratamento inicial do paciente eritrodérmico por reação a droga é o mesmo das eritrodermias de outras causas, porém é o que mais rapidamente produz melhora com a suspensão da droga.^9,13 Deve-se dar atenção ao estado nutricional e à reposição hidroeletrolítica, bem como instituir medidas locais, tais como banhos de amido, compressas úmidas sobre as crostas, aplicação de emolientes suaves e corticosteróides tópicos de baixa potência.⁹ Anti-histamínicos orais clássicos podem ser prescritos para o alívio do prurido e da ansiedade, procurando fornecer ao paciente ambiente aquecido e umidificado, a fim de prevenir a hipotermia e melhorar a hidratação cutânea.^9,13 Sintomas ou sinais de insuficiência cardíaca ou respiratória devem implicar em rápida assistência e hospitalização.⁹ Os estados eritrodérmicos mais agressivos e debilitantes podem necessitar de cuidados semelhantes aos dispensados aos pacientes com SSJ ou NET.

O diagnóstico diferencial deve ser realizado com outros tipos de eritrodermias secundárias a doenças cutâneas, tais como psoríase, dermatite de contato, dermatite seborréica, líquen plano, penfigóide bolhoso, pênfigo foliáceo, bem como doenças sistêmicas, como as leucemias, o linfoma cutâneo de células T e o linfoma de Hodgkin, além de estados eritrodérmicos secundários a um câncer interno.^9,13

3. O Espectro Clínico da Síndrome de Stevens-Johnson e da Necrólise Epidérmica Tóxica (Síndrome de Lyell)

Atualmente há uma concordância de conceitos, segundo os quais se separa o espectro do eritema multiforme (EM), que inclui tanto o EM minor (EMm) quanto o EM major (EMM), de outro espectro de reações que inclui a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) (NET), referido aqui como espectro SSJ/NET.^14-17

Segundo Assier et al.,¹⁸ parece ser possível separar os pacientes com EMM dos portadores da verdadeira SSJ, com base nos sintomas clínicos e na origem da doença.

Esses autores definiram o EMM como constituído por erosões mucosas e lesões cutâneas características em seu padrão (alvos típicos, com ou sem bolhas), de distribuição simétrica e preferencialmente acral. A SSJ seria representada por erosões mucosas e máculas purpúricas cutâneas disseminadas, freqüentemente confluentes, com o sinal de Nikolsky positivo e destacamento epidérmico limitado a menos de 10% da superfície corporal.^14,18 O EM compreenderia a casos recorrentes, pós-infecciosos (especialmente relacionados ao herpes simples e ao micoplasma), ou eventualmente relacionados com exposição a fármacos, com baixa morbidade e sem letalidade, enquanto a SSJ constitui uma reação adversa grave a droga, com alta morbidade e prognóstico reservado em muitos casos.^4,14,19

Em 1993 Bastuji-Garin et al.¹⁹ propuseram uma classificação clínica do espectro que compreende desde o EM bolhoso até a NET. Para melhor compreensão dessa classificação,¹⁹ estão definidas abaixo as características das lesões dermatológicas que a constituem:

- Descolamento epidérmico: refere-se à perda da epiderme, a qual se faz por vezes em retalhos (Figura 4).

- Alvos típicos: constituídos por lesões com menos de 3cm de diâmetro, em disco, de bordas bem definidas, e exibindo pelo menos três zonas distintas, a saber, dois halos concêntricos em torno de um disco central (Figura 5).

- Alvos atípicos planos: lesões sem relevo, redondas ou em disco, com duas zonas e/ou bordas não bem definidos.

- Alvos atípicos elevados: lesões redondas ou em disco, palpáveis ou elevadas, porém sem as duas zonas e/ou bordas bem definidas (Figura 6).

- Máculas: manchas eritematosas ou purpúricas, de formas irregulares e confluentes, com ou sem bolhas (Figura 7).

Na medida em que a extensão da necrólise da epiderme constitui um dos principais fatores de prognóstico, formou-se consenso quanto à classificação do espectro da seguinte forma:^14,19 SSJ nos casos com erosões mucosas e máculas purpúricas disseminadas e destacamento da epiderme abaixo de 10%; sobreposição ou transição SSJ-NET nos casos com destacamento epidérmico entre 10% e 30% da superfície corporal, e NET nos casos com máculas purpúricas disseminadas e destacamento epidérmico acima de 30% ou nos raros casos com necrólise disseminada (mais de 10% de destacamento) sem qualquer das lesões descritas acima.

3.1 A síndrome de Stevens-Johnson (SSJ)

É entidade caracterizada pela presença de lesões semelhantes às do eritema multiforme, porém com máculas purpúricas e bolhas amplamente distribuídas ou mesmo lesões em alvos atípicos dispostas sobre o dorso das mãos, palmas, plantas dos pés, região extensora das extremidades, pescoço, face, orelhas e períneo, sendo proeminente o envolvimento da face (Figura 7) e do tronco (Figura 8).⁴ A incidência da SSJ é estimada em cerca de um a três casos por milhão de habitantes ao ano.^20,21,22

Pode ser precedida por erupção maculopapulosa discreta semelhante ao exantema morbiliforme.¹⁹ É possível a formação de bolhas, geralmente não determinando descolamento epidérmico maior do que 10% da superfície corpórea.^4,14,19 O envolvimento mucoso ocorre em cerca de 90% dos casos, em geral, em duas superfícies mucosas distintas, podendo preceder ou suceder o envolvimento cutâneo.^4,14,19 Inicia-se com enantema e edema, que originam erosões e formações pseudomembranosas, nos olhos, boca, genitais, faringe e vias aéreas superiores.¹⁹ Cerca de 10 a 30% dos casos ocorrem com febre, lesões no trato gastrointestinal e respiratório.⁴ O prognóstico parece não ser afetado pelo tipo e dose da droga responsável nem por infecção pelo HIV.⁴

As opções terapêuticas para a SSJ são limitadas e controversas.^4,23,24 Os corticosteróides são freqüentemente utilizados,²⁵ porém em alguns casos não se observa resposta satisfatória.²⁴ Atualmente, de acordo com a maioria dos autores, o uso de corticosteróides sistêmicos nas formas iniciais da SSJ e da NET não demonstra benefícios comprovados, sendo claramente deletério nas formas avançadas desse espectro de reações.²⁶ O tratamento e o prognóstico da SSJ serão abordados conjuntamente com os da NET.

3.2 A Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) ou síndrome de Lyell

É entidade caracterizada por extenso destacamento da epiderme secundário à necrose (necrólise da epiderme).^4,14,15 O termo "necrólise epidérmica tóxica" foi introduzido por Lyell em 1956.¹⁴ Constitui felizmente uma reação adversa à droga rara, estimando-se na Europa sua incidência em 1-1,⁴ caso para cada milhão de habitantes ao ano.26 Em pacientes com Aids, porém, o risco dessa reação é maior, sendo estimado em cerca de um caso para cada 1.000 pacientes por ano.¹⁴ De forma geral há nítida predominância entre as mulheres (1,5 a 2 casos nas mulheres para cada caso entre homens), contribuindo a ocorrência em pacientes com Aids para equilibrar a taxa de incidência entre os sexos.¹⁴

A NET tem como características iniciais sintomas inespecíficos, influenza-símile, tais como febre, dor de garganta, tosse e queimação ocular, considerados manifestações prodrômicas que precedem em um a três dias o acometimento cutâneo-mucoso.⁴ Erupção eritematosa surge simetricamente na face (Figura 9) e na parte superior do tronco, com extensão craniocaudal, provocando sintomas de queimação ou dolorimento da pele.^4,14 As lesões cutâneas individuais são, em sua maioria, caracterizadas por máculas eritematosas, de contornos mal definidos, com centro purpúreo.^4,14 Progressivamente elas envolvem o tórax anterior e o dorso (Figura 10).¹⁴ Em alguns casos, de forma menos comum, a erupção inicial pode ser constituída por um exantema escarlatiniforme extenso.¹⁴ Em cerca de dois a cinco dias ou, por vezes, em questão de horas, ou, mais raramente, em cerca de uma semana, ocorre o estabelecimento completo da extensão do quadro cutâneo.¹⁴ No início, em alguns casos as lesões podem prevalecer nas áreas fotoexpostas da pele.¹⁴ O ápice do processo é constituído pela característica denudação da epiderme necrótica, a qual é destacada em verdadeiras lamelas ou retalhos, dentro das áreas acometidas pelo eritema de base (Figura 11).^4,14 A epiderme é elevada pelo conteúdo seroso de bolhas flácidas, as quais progressivamente confluem e provocam sua ruptura e descolamento, atribuindo ao paciente o aspecto de grande queimado, com a derme desnuda, sangrante, eritêmato-purpúrica e com contínua eliminação de serosidade, contribuindo para o desequilíbrio hidroeletrolítico e acentuada perda protéica.^4,14 O sinal de Nikolsky torna-se positivo sobre grandes áreas da pele.^4,14 As áreas da pele submetidas a pressão, como os ombros posteriores, dorso e nádegas, são as primeiras a liberar os retalhos de epiderme.^4,14 O acometimento cutâneo extenso pode determinar o estado de falência cutânea aguda (Quadro 4).^15,27 Pode haver virtualmente acometimento de cerca de 100% da superfície cutânea, sendo excepcional o acometimento do couro cabeludo.¹⁴ De 85% a 95% dos pacientes têm acometimento das membranas mucosas, sendo comum isso preceder o envolvimento da pele por cerca de um ou dois dias.¹⁴ Em ordem de freqüência acomete orofaringe, olhos, genitália e ânus.¹⁴ Erosões extensas e dolorosas determinam crostas labiais, salivação, impedimento da alimentação, fotofobia, micção e evacuação dolorosas.¹⁴ Graves seqüelas oculares, com a formação de sinéquias entre as pálpebras e a conjuntiva, por erosões conjuntivais pseudomembranosas e cegueira podem ocorrer.^4,14 Ceratite e erosões da córnea têm sido relatadas, bem como síndrome sicca secundária.¹⁴

Febre alta ou hipotermia podem ocorrer por desequilíbrio termorregulatório, até a cicatrização completa, mesmo na ausência de infecção concomitante.¹⁴ A queda abrupta da temperatura é mais indicativa de sepse do que a própria febre.¹⁴ Agitação psicomotora e confusão mental não são incomuns, geralmente indicativas de complicações hemodinâmicas e sepse.¹⁴ Muitos órgãos internos são acometidos pelo mesmo processo patológico que envolve a pele, determinando um espectro de manifestações sistêmicas.^4,14

O comprometimento sistêmico ocorre determinando, no trato gastrointestinal, erosões no esôfago, as quais podem evoluir para constrição esofágica, elevações das transaminases em 50% dos casos (hepatite em 10%), colite pseudomembranosa e pancreatite.²³ No trato respiratório podem ocorrer erosões traqueobrônquicas e edema intersticial pulmonar secundário ou não à correção da hipovolemia.¹⁵ Podem ser observadas de forma constante anemia e linfopenia em até 90% dos pacientes.¹⁵ A trombocitopenia é encontrada em 15% dos pacientes; a neutropenia ocorre em 30% dos casos e quando presente indica pior prognóstico.^15,23

As drogas que podem causar a NET mais comumente são as sulfas, o fenobarbital, a carbamazepina, a dipirona, piroxicam, fenilbutazona, aminopenicilinas e o alopurinol, porém é preciso considerar que continuamente são relatadas novas drogas capazes de desencadeá-la.^4,14,15,23

Considerações sobre a fisiopatogenia da SSJ e da NET

O mecanismo exato pelo qual ocorre o desenvolvimento da SSJ e da NET ainda não se encontra bem definido.

Alguns autores sugerem a participação de metabolismo alterado das drogas, com a predominância de um genótipo de acetiladores lentos entre os pacientes com SSJ e NET, e deficiência nos mecanismos envolvidos na detoxificação de metabólitos intermediários reativos.^28,29,30

Além do mecanismo metabólico há evidências sugerindo que, sobretudo na NET, a necrose epidérmica é mediada imunologicamente.^4,14,30 Sabe-se hoje que a SSJ e a NET são distúrbios mediados pelas células T, de forma similar à doença enxerto-versus-hospedeiro aguda (GVHDA), com células T citotóxicas sendo responsáveis pela necrose da epiderme, via apoptose de ceratinócitos.^14,30

Posadas et al.³¹ demonstraram a associação de níveis elevados do TNF-a (fator de necrose tumoral alfa) com a gravidade da reação. Essa citocina tem sido relacionada com a indução na adesão e ativação de células T e monócitos, e participa também na apoptose, independente da ação das perforinas.³¹ Demonstrou-se também que, além do TNF-a, as perforinas, a GRB (granzima B) e o FasL (Fas ligante) se encontrame elevados nos estágios iniciais da reação a droga, particularmente na SSJ e na NET, fortalecendo a hipótese da participação de mecanismos citotóxico.³¹

Correia et al.³² observaram perfil sérico de citocinas similar entre a NET e a GVHDA. Esses autores demonstraram nível sérico significativamente elevado da IL-6 (interleucina 6) e da IL-10 (interleucina 10) nos pacientes com NET e GVHDA em relação a doadores de sangue normais.³² A IL-6 é uma citocina pró-inflamatória multifuncional produzida por várias células, incluindo os ceratinócitos, e constitui o principal pirógeno endógeno circulante.³² Isso explica a presença de febre não relacionada à infecção nos primeiros dias da NET e GVHDA.³² Por sua vez, a IL-10 é um agente antipirógeno endógeno, sendo produzida pelos ceratinócitos, com função de bloquear citocinas inflamatórias como IL-1, IL-6 e o TNF-a, além de constituir potente supressor das funções dos macrófagos, células T e células NK.³² Por outro lado, como a IL-10 recruta linfócitos CD8+ do sangue periférico, seu aumento no fluido das bolhas explica o número elevado dessas células na epiderme dos pacientes.³² A elevação da IL-10 constituiria um mecanismo natural contra reação inflamatória tecidual excessiva.³²

Chosidow et al.³³ propuseram que os alvos da citotoxicidade celular seriam antígenos virais potencializados pela exposição a medicamentos, o que alteraria as respostas imunes.

Considerações sobre o tratamento da SSJ e NET

O tratamento dos pacientes com SSJ e NET é similar ao daqueles com queimaduras extensas, com raras exceções.²³ Todos os pacientes devem ser submetidos à biópsia cutânea para confirmação diagnóstica.²³ O paciente deve ser observado em UTI, isolamento e ambiente aquecido, evitando-se ao máximo o trauma cutâneo.^4,14,23 O tratamento deve ser realizado com a suspensão de qualquer droga não essencial à vida e início de reposição de fluídos via endovenosa, principalmente se houver lesão de mucosa oral que impeça a ingestão de líquidos.^4,14,23 Isolamento e alimentação via sonda nasogástrica devem ser instituídos, pois o paciente apresenta perda calórica e protéica.^4,14,23

Os corticosteróides só deverão ser ministrados nas primeiras 48 horas do início do quadro, não se mostrando benéficos após esse período, por retardar a epitelização e, aumentar o catabolismo protéico, além de aumentar o risco de infecções.^23,26

A antibioticoterapia deverá ser iniciada nos casos em que ocorra diminuição brusca da temperatura, queda no estado geral ou aumento das bactérias cultivadas na pele com predomínio de uma única cepa.^23,26 Deve-se salientar que nos primeiros dias as infecções mais comuns são pelo Staphylococcus aureus e posteriormente por gram-negativos (Pseudomonas aeruginosa) ou a Candida albicans.²³

As medidas terapêuticas gerais para os casos mais graves de SSJ e na NET podem ser observadas na quadro 5.²⁷

Existem relatos de casos e estudos não controlados de tratamento da NET, como o uso de imunoglobulina endovenosa, ciclosporina, ciclofosfamida, talidomida, plasmaferese, anticorpos monoclonais anticitocinas, entre outros, na tentativa de cessar o processo de necrose epidérmica, sendo seu valor questionado, mesmo porque, na maioria dos pacientes, no momento da internação, o fenômeno da necrose praticamente cessou sua progressão.¹⁵

Recentemente Prins et al.³⁴ publicaram estudo multicêntrico e retrospectivo sobre o uso da imunoglobulina endovenosa no tratamento dos pacientes com NET, obtendo excelentes resultados. Uma coorte de 48 pacientes, com média de idade de 43 anos (+24), constituída por 24 mulheres e 24 homens, com variação de descolamento epidérmico entre 10% e 95% da área de superfície corpórea total. Havia comprometimento mucoso em 91,7% deles pacientes. Os pacientes receberam infusão endovenosa de gamaglobulina iniciada com média de sete dias (variação de dois a 30 dias) após o início da NET, administrada em período de um a cinco dias, em doses variando entre 0,65 e 5,8g/kg (dose média total de 2,7g/kg). Uma resposta positiva objetiva ao tratamento foi definida quando houve interrupção da progressão da NET, o que foi observado em 43 (90%) dos 48 pacientes. No total houve seis óbitos. Os autores concluíram que o uso precoce da gamaglobulina endovenosa é seguro e o recomendam em dose de 1g/kg/dia por três dias consecutivos. Em contraste com os estudos de Prins et al.,³⁴ o grupo francês (Bachot, Revuz e Roujeau) conduziu estudo não comparativo, prospectivo com 34 pacientes com diagnóstico de SSJ (nove doentes), sobreposição SSJ-NET (cinco doentes) e NET (20 doentes), no qual concluíram que o uso de gamaglobulina endovenosa na dose de 2g/kg/dia, administrada por dois dias consecutivos, não promoveu decréscimo na mortalidade dos pacientes.³⁵

Até que essas discrepâncias de resultados tenham sido esclarecidas, o uso da gamaglobulina endovenosa no tratamento da NET permanecerá controverso.³⁶ Contudo, em função do volume de dados que respalda seu uso e da ausência de alternativas terapêuticas efetivas, parece difícil não propor o uso da gamaglobulina endovenosa em alta dose, particularmente como intervenção precoce nos casos de NET em rápida progressão.

Considerações sobre o prognóstico

Enquanto a mortalidade é baixa no EMM (< 1%) e na SSJ (cerca de 5%), entre os pacientes com NET com máculas, é superior a 40%.³⁷ A mortalidade aumenta com a elevação da faixa etária e o aumento da área de superfície do destacamento epidérmico.³⁷

CONCLUSÕES

Com a finalidade de sintetizar os principais tópicos referentes ao diagnóstico do espectro de lesão composto pela SSJ e NET, os autores ressaltam a metodologia de classificação adotada pelo estudo multicêntrico e prospectivo denominado Scar (Severe Cutaneous Adverse Reactions), cujos resultados foram recentemente publicados com base na análise de 552 pacientes e 1.720 controles.³⁸ Esse sistema de classificação pode ser visualizado no quadro 6.

Apesar do grande número de drogas que podem proporcionar maior risco na ocorrência da SSJ ou NET, nenhuma delas excede o risco anual de cinco casos por ano entre usuários de medicamentos.³⁹

Recebido em 29.04.2003.

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 17.12.2003.

• 1. Weiss, ME, Adkinson Jr NF. Diagnostic testing for drug hypersensitivity. Immunol Allergy Clin N Am 1998;18(4):731-44.
• 2. Bigby M, Jick S, Jick H, Arndt K. Drug-induced reactions: a report from the Boston collaborative drug surveillance program on 15.438 consecutive inpatients, 1975 to 1982. JAMA 1986; 256: 3358-63.
• 3. Djien V, Bocquet H, Dupuy A, Revuz J, Roujeau J-C. Sémilogie et marqueurs de sévérité des toxidermies érythémateuses. Ann Dermatol Venereol 1999;126:247-50.
• 4. Roujeau J-C, Stern RS. Severe adverse cutaneous reaction to drugs. N Engl J Med 1994;10:1272-85.
• 5. Leape LL, Brennan TA, Laird N, Lawthers AG, Localio AR, Barnes BA et al The nature of adverse events in hospitalized patients: results of the Harvard Medical Practice Study II. N Engl J Med 1991;324:377-84.
• 6. Alanko K, Stubb S, Kauppinen K. Cutaneous drug reactions: clinical types and causative agents: a five-year survey of in-patients (1981-1985). Acta Derm Venereol (Stockh) 1989;69:223-6.
• 7. The Diagnosis and management of anaphylaxis. Joint Task Force on Practice Parameters of American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, American College of Allergy, Asthma and Immunology, Joint Concil of Allergy, Asthma and Immunology. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: s465- 528.
• 8. Rusznak C, Peebles Jr RS. Anaphylaxis and anaphylactoid reactions. A guide to prevention, recognition and emergent treatment. Postgrad Med 2002;111:101-14.
• 9. Rohte MJ, Bialy BA, Grant-Kels JM. Erythroderma. Dermatol Clin 2000;18: 405-15.
• 10. Vasconcellos C, Domingues PP, Aoki V, Miyake RK, Savaia N, Martins JEC. Erythroderma: analysis of 247 cases. Rev Saúde Pública 1995; 29: 177-82.
• 11. Gentile H, Lodin A, Skog E. Dermatitis exfoliativa: cases admitted in the decade 1948-1957 to the dermatological clinic, Karolinska Sjukhuset, Stockholm, Sweden. Acta Derm Venereol 1956;38:296.
• 12. Sehgal VN, Srivastava G. Exfoliative dermatitis: a prospective study of 80 patients. Dermatologica 1986;173:278-84.
• 13. Freedberg IM. Exfoliative Dermatitis. in Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, AustinKF, Goldsmith LA, Katz S, Fitzpatrick TB. Dermatology in General Medicine. 5th ed. New York: Mc Graw-Hill,1999. p. 534-7.
• 14. Revuz JE, Roujeau JC. Advances in toxic epidermal necrolysis. Semin Cutan Med Surg 1996;15:258-66.
• 15. Wolkenstein P, Revuz J. Toxic epidermal necrolysis. Dermatol Clin 2000;18:
• 16. Huff JC, Weston WL, Tonnesen MG. Erythema multiforme: a critical review of characteristics, diagnostic criteria, and causes. J Am Acad Dermatol 1983;8:763-75.
• 17. Ruiz-Maldonado R. Acute disseminated epidermal necrosis types 1, 2, and 3: Study of sixty cases. J Am Acad Dermatol 1985;13:623-35.
• 18. Assier H, Bastuji-Garin S, Revuz J, Roujeau JC. Erythema multiforme major and Stevens-Johnson syndrome are clinically different disorders with distinct etiologies. Arch Dermatol 1995;131:539-45.
• 19. Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, Shear NH, Naldi L, Roujeau J-C. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome and erythema multiforme. Arch Dermatol 1993;129:92-6.
• 20. Rzany B, Mockenhaupt M, Baur S, Schroder W, Stocker U, Mueller J et al Epidemiology of erythema exsudativum multiforme majus, Stevens-Jonhson syndrome, and toxic epidermal necrolysis in Germany (1990-1992): structure and results of a population-based registry. J Clin Epidemiol 1996;49:769-73.
• 21. Roujeau JC, Guillaume JC, Fabre JP, Penso D, Frechet ML, Gerre JP. Toxic epidermal necrolysis (Lyell Syndrome). Incidence and drug etiology in France, 1981-1985. Arch Dermatol 1990;126:37-42.
• 22. Chan HL, Stern RS, Arndt KA, Langlois J, Jick SS, Jick H et al The incidence of erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis. A population-based study with particular reference to reactions caused by drugs among outpatients. Arch Dermatol 1990;126:43-7.
• 23. Roujeau JC, Chosidow O, Saiag P, Gillaume JC. Toxic epidermal necrolysis (Lyell Syndrome). J Am Acad Dermatol 1990;23:1039-58.
• 24. Brett As, Phillips D, Lynn AW. Intravenous immunoglobulin therapy for Stevens-Johnson syndrome. South Med Journal 2001;94(3):342-3.
• 25. Patterson R, Miller M, Kaplan M, Doan T, Brown J, Detjen P et al Effectiveness of early therapy with corticosteroids in Stevens-Johnson syndrome: experience with 41 cases and a hypothesis regarding pathogenesis. Ann Allergy 1994;73:27-34.
• 26. Ghislain P-D, Roujeau J-C. Treatment of severe drug reactions: Stevens-Johnson syndrome, Toxic Epidermal Necrolysis and Hypersensitivity syndrome. Dermatology Online Journal [serial on line] 2002;8(1):5. Avaliable at: http://dermatology.cdlib.org/DOJvol8num1/reviews/drugrxn/ghislain.html
• 27. Criado PR, Vasconcellos C, Criado RFJ, Sittart JAS. O espectro do eritema multiforme (eritema multiforme minor e major) e o espectro da Síndrome de Stevens-Johnson e da Necrólise Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell). Rev Bras Clin Terap 2002;28(3):113-21.
• 28. Dietrich A, Kawakubo Y, Rzany B, Mockenhaupt M, Simon JC, Schöpf E. Low N-acetylanting capacity in patiets with Stevens-Johnson syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. Exp Dermatol 1995;4:313-6.
• 29. Wolkestein P, Carričre V, Charue D, Bastuji-Garin S, Revuz J, Roujeau JC, et al A slow acetylator genotype is a risk factor for sulphonamide-indiced Toxic Epidermal Necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Pharmacogenetics 1995;5:255.
• 30. Mockenhaupt M, Norgauer J. Cutaneous Adverse Drug Reactions. Stevens-Johnson syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. ACI International 2002;14(4):143-50.
• 31. Posadas SJ, Padial A, Torres MJ, Mayorga C, Leyva L, Sanchez E et al Delayed reactions to drugs show levels of perforin, granzyme B, and Fas-L to be related to disease severity. J Allergy Clin Immunol. 2002;109:115-61.
• 32. Correia O, Delgado L, Barbosa IL, Campilho F, Fleming-Torrilha J. Increased interleukin 10, tumor necrosis factor a, and interleukin 6 levels in blister fluid of toxic epidermal necrolysis. J Am Acad Dermatol 2002;47:58-62.
• 33. Chosidow O, Bourgault-Villada I, Roujeau JC. Drug rashes. What are the targets of cell-mediated cytotoxicity? Arch Dermatol 1994;130:627-9.
• 34. Prins C, Kerdel FA, Padilla S, Hunziker T, Chimenti S, Viard I et al Treatment of Toxic Epidermal Necrolysis with High-Dose Intravenous Immunoglobulins. Arch Dermatol 2003;139:26-32.
• 35. Bachot N, Revuz J, Roujeau JC. Intravenous immunoglobulin treatment for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Arch Dermatol 2003;139:33-36.
• 36. Wolff K, Tappeiner G. Treatment of toxic epidermal necrolysis. Arch Dermatol 2003;139:85-6.
• 37. Mockenhaupt M, Schöpf E. Epidemiology of Drug-induced severe skin reactions. Sem Cutan Med Surg 1996;15(4):236-43.
• 38. Auquier-Dunant A, Mockenhaupt M, Naldi L, Correia O, Schröder W, Roujeau J-C. Correlations Between Clinical Patterns and Causes of Erythema Multiforme Majus, Stevens-Johnson Syndrome, and Toxic Epidermal Necrolysis. Arch Dermatol 2002;138:1019-1024.
• 39. Roujeau J-C, Kelly JP, Naldi L, Rzany B, Stern RS, Anderson T et al Medication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. N Engl J Med 1995;333:1600-7.

*

Trabalho realizado no Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo e Complexo Hospitalar Padre Bento de Guarulhos (SP).

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  21 Set 2004
• Data do Fascículo
  Ago 2004

Histórico

• Aceito
  17 Dez 2003
• Recebido
  29 Abr 2003