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Anais Brasileiros de Dermatologia

On-line version ISSN 1806-4841

An. Bras. Dermatol. vol.79 no.5 Rio de Janeiro Sept./Oct. 2004

http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962004000500011 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Talidomida: indicações em Dermatologia*

 

 

Rubem David Azulay

Professor Emérito da UFRJ e da UFF. Professor Titular da Fundação Técnico-Educacional Souza Marques e da Universidade Gama Filho. Membro-Titular da Academia Nacional de Medicina. Chefe do Instituto de Dermatologia do Hospital da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

A talidomida, descoberta na Alemanha Oriental, em 1954, mostrou vários efeitos terapêuticos: antiemético, sedativo e hipnótico. De 1959 a 1961, foram descritas cerca de 12.000 crianças nascidas com defeitos teratogênicos. Seu uso foi, conseqüentemente, suspenso. Sheskin, entretanto, recomeçou a usar a droga e verificou efeito benéfico no eritema nodoso leprótico. A talidomida é derivada do ácido glutâmico. Sua eliminação urinária é mínima (1%). Tem ações: antiinflamatória, imunomoduladora e antiangiogênica. Tem sido usada, com certo êxito terapêutico, em algumas entidades mais adiante estudadas.
O principal efeito adverso é teratogênico: alterações nos membros, orelhas, olhos e órgãos internos. Supõe-se que esses efeitos teratogênicos decorram da ação antiangiogênica.
Outros efeitos adversos: cefaléia, secura da pele e da mucosa da boca, prurido, erupção cutânea, aumento de peso, hipotireoidismo, neutropenia, bradicardia ou taquicardia e hipotensão. Interage com outros fármacos: barbitúrico, clorpromazina, reserpina, álcool, acetaminofen, histamina, serotonina e prostaglandina.

Palavras-chave: eritema nodoso; prurido; talidomida; talidomida/efeitos adversos; terapêutica


 

 

INTRODUÇÃO

A talidomida foi descoberta na Alemanha Oriental, em 1954, e usada como antiemético sedativo e hipnótico.1 Como antiemético foi ministrada, com muita freqüência, a mulheres grávidas. A conseqüência foi a verificação de teratogênese (focomelia) em cerca de 12.000 crianças nascidas entre 1959 e 1961, o que levou à proibição de seu uso.2 Em 1997, entretanto, o Food and Drug Administration - FDA permitiu o uso da talidomida no eritema nodoso leprótico (ENL) graças ao trabalho de Sheskin,3 em 1965.

Farmacologia e farmacocinética

A talidomida é a alfa-N-phthalimidoglutarimide - um derivado sintético do ácido glutâmico, cuja estrutura possui quatro ligações amida. Com pH 7.4 sofre hidrólise rápida com a formação de 12 elementos hidrolíticos. Com a administração de 200mg, verifica-se a concentração plasmática de 1.15 + 0.2 microgramas mL, dentro de quatro a cinco horas. A eliminação urinária é mínima (1%). Sua ação como sedativo decorre, provavelmente, da ativação do centro do sono do sistema cerebral. Tem ação antiinflamatória e antipirética. Reduz a fagocitose por polimorfonucleares. Diminui o nível de TNF-alfa. Provoca inúmeros sintomas e sinais, como: cefaléia, anorexia, vômitos, orquite, artralgia, mialgia e hepatoespenomegalia. Além de ser antiinflamatória tem também propriedades imunomoduladoras, conforme descritas a seguir:2

• Ação antiinflamatória decorre de: inibição da quimiotaxia e da fagocitose, estabilização das membranas dos biossomas e diminuição da formação de radicais derivados do oxigênio, como superóxido e hidroxila.

• Ação imunomoduladora decorre de: inibição do fator de necrose tumoral do interferon-a, de interleucina 12 e aumento das interleucinas 2, 4 e 5, supressão da formação de anticorpos IgM e da proliferação de linfócito T.

• Inibição angiogênica decorre de: antagonismo dos seguintes elementos: prostaglandinas E2 e F2, histamina, serotonina e acetilcolina; aumento ou diminuição da expressão do vírus de imunodeficiência humana (HIV) - 1.

Terapêutica

A talidomida tem sido usada com êxito em inúmeras doenças, conforme relação abaixo.

Eritema nodoso leprótico (ENL) - Em 1965, Sheskin3 tratou seis casos, com resposta benéfica em 24 horas, após o uso de 300mg/dia. Mais tarde, publicou outro trabalho incluindo 4.522 pacientes com 99% de bons resultados, tendo havido, em 1%, piora do eritema nodoso.6 A dose inicial foi de 400mg/dia, e a manutenção, de 50-100mg/dia. O tempo de duração do tratamento variou de poucos dias a seis meses. Refere ainda que a maioria das lesões cutâneas respondeu em prazo que variou de 24 a 48 horas. Outros sintomas ou sinais, como: hepatoesplenomegalia, orquite, anorexia, cefaléia, insônia, artralgia, mialgia e vômitos melhoraram em tempo mais longo. Houve ainda leucopenia e alteração do índice de hemossedimentação. No Brasil, o primeiro trabalho confirmando as observações de Sheskin3 deve-se a Sampaio e Proença4 em 1966. No mesmo ano, Opromolla e cols.5 confirmaram essas observações. Vale salientar que, apesar de a hanseníase ter predileção por nervos, Sheskin6 verificou melhoria dessa sintomatologia, embora sabedor da neurotoxicidade que a talidomida apresenta. A experiência pessoal do autor no tratamento do ENL mostra ser a talidomida a melhor arma terapêutica.

Estomatite aftosa - Mascaró et al.7 demonstraram, pela primeira vez, a utilidade do tratamento das aftas mucocutâneas pela talidomida. Outros trabalhos posteriores confirmaram esse achado terapêutico, devendo-se o mais importante a Ramselaar et al.,8 que estudaram 67 pacientes, observando remissão completa em 48% deles, enquanto no grupo placebo a resposta terapêutica favorável foi de 9%. Essa ação terapêutica da talidomida decorre da inibição do aumento quimiotático de leucócitos polimorfonucleares.9

Prurigo nodular - O primeiro a observar o efeito da talidomida nessa dermatose foi o brasileiro Osmar Mattos,10 que tratou com êxito uma paciente dela portadora. Sheskin,11 em 1975, verificou, também, que o prurigo nodular tratado com a talidomida obtivera bons resultados. Grosshans et al.12 verificaram que, em duas semanas, a talidomida na dose de 100-300mg/dia resolveu o problema; sugerem, entretanto, a continuação do tratamento durante seis meses. O autor teve a oportunidade de tratar um caso com bons resultados usando 200mg/dia. A melhora parece decorrer da ação direta da droga sobre a proliferação de tecido nervoso nessa entidade.13

Prurigo actínico - Em 1970, Londono14 tratou 34 pacientes, obtendo bons resultados em 30 casos, em período que variou de um a dois meses, mas com recidivas após a descontinuação da droga, o que foi também confirmado por outros autores.15,16

Síndrome de Behçet - Saylan & Saltik,17 em 1982, fizeram o primeiro ensaio terapêutico da síndrome de Behçet pela talidomida. Tratava-se de 22 pacientes com lesões ulceradas genitais. Usaram 400mg/dia durante cinco dias e, depois, 200mg/dia, durante mais cinco dias. Houve rápida cicatrização das lesões. Recidivas discretas surgiram, e, na maioria dos casos, houve desaparecimento espontâneo das lesões posteriores, o que foi confirmado também por outros trabalhos, entre eles o de Hannuryudam et al.,1 que trataram 96 pacientes do sexo masculino utilizando a dose diária de 100 ou 300mg ou placebo durante 24 semanas. Os resultados foram os seguintes: sete pacientes (22%) tiveram regressão completa, enquanto em nenhum dos 32 que receberam placebo houve resultado satisfatório. A ação da droga nessa doença deve-se aos seguintes mecanismos: diminuição da imunidade celular e inibição da quimiotaxia dos neutrófilos. Há opiniões discordantes em relação a esses mecanismos. Hamza19 acredita que o efeito terapêutico é devido à diminuição na produção de radicais superóxido e hidroxílico capazes de causar lesões nas áreas de inflamação.

Doença enxerto versus doença do hospedeiro - Wood & Procter20 verificaram, em 1990, bons resultados com o uso da talidomida nesse quadro. Vogelsang e cols.21 observaram 44 pacientes; houve resposta terapêutica completa em 14, porém, em 12, a resposta foi parcial, e em 18 não houve resposta.

Lúpus eritematoso discoide e sistêmico - Knop e colaboradores22 trataram 60 casos de lúpus eritematoso crônico. Houve regressão completa em 90% dos casos. A dose usada foi de 400mg/dia. Entretanto, em 71% dos casos houve recidiva com a parada do tratamento. Referem ainda a ocorrência de polineurite em 25%. Na forma sistêmica houve melhora das lesões cutâneas e articulares, porém não em relação às vísceras.23

Sarcoidose - O tratamento com talidomida (200mg/dia por duas semanas, seguido de 100mg/dia por 11 semanas) melhorou as lesões cutâneas, a linfoadenopatia hilar e o sarcoma de Kaposi. Essa resposta foi atribuída à inibição macrofágica.24

Histiocitose da célula de Langerhans em adulto (histiocitose X) - Há vários relatos de seu efeito terapêutico, mas as doses e o tempo de tratamento variaram de acordo com os diversos autores.25

Infiltrado linfocítico de Jessner - Guillaume26 estudou 28 pacientes, dos quais 13 receberam talidomida, e 15, placebo. Dos 13 tratados, 11 tiveram remissão enquanto os 15 que receberam placebo não apresentaram melhora.

Necrólise epidérmica tóxica - 12 pacientes foram tratados com talidomida (400mg/dia, durante cinco dias), porém 10 tiveram êxito letal. No grupo placebo de 10 pacientes, três morreram. Não se trata, pois, de boa indicação para o uso da terapêutica pela talidomida. Esse experimento foi feito devido ao fato de haver níveis elevado em TNF-a na patogênese dessa doença e a talidomida ser um potente inibidor de TNF-a.27

Pioderma gangrenoso - Buckley e colaboradores28 verificaram a remissão completa em um paciente tratado com 100mg/dia durante dois anos, mas, devido à neuropatia, a droga foi suspensa, com recidiva. Farrell e colaboradores29 trataram dois casos com corticosteróide e minociclina, e, em um deles, associaram a talidomida na dose de 100mg/dia durante cinco dias, com melhora do quadro.

Líquen plano - Na dose de 25-150mg/dia, a talidomida produz regressão das lesões orais de líquen plano.30

Sarcoma de Kaposi - Há apenas uma observação que sugere melhora desse sarcoma.31

Prurido urêmico - Vinte e nove pacientes tratados pela talidomida (100mg/dia) apresentaram melhora.32

Nevralgia pós-herpética - É efetivo o tratamento pela talidomida, porém, há recidiva três semanas após a suspensão da droga.33

Eritema multiforme - Vários casos foram tratados com talidomida (100mg/dia), apresentando bons resultados, mas com recidiva pós-tratamento.34

Efeitos adversos

A teratogenia é o principal efeito. Mc Bride1 classificou esses efeitos em três grupos:

deformidade das extremidades: ausência de membros, focomelia, hipoplasia óssea, ausência de ossos;

anormalidades de orelhas e olhos: ausência de orelha, microauricular, ausência ou diminuição do canal auditivo, anoftalmia, microftalmia com ou sem associação de paralisia facial;

alterações de órgãos internos: doença congênita cardíaca, anomalia da genitália, do trato gastrointestinal e do trato urinário;

mortalidade (40%) logo após o nascimento.

Supõe-se que esses defeitos teratogênicos decorram dos efeitos antiangiogênicos da talidomida. Outra reação adversa importante é a neuropatia periférica.

Alguns pequenos efeitos adversos são: cefaléia, secura da pele e mucosa da boca, prurido, erupção cutânea, aumento de peso, hipotireodismo, neutropenia, bradicardia ou taquicardia e hipotensão.

Interação com outros fármacos

Destacam-se: barbitúricos, clorpromazina, reserpina, álcool, acitaminofen, histamina, serotonina, acetilcolina e prostaglandina.

 

CONCLUSÃO

Após a proibição da talidomida devido a seus efeitos teratogênicos, seu uso foi retomado para o tratamento do eritema nodoso leprótico com resultado satisfatório. Entretanto, existem ainda muitas controvérsias sobre os efeitos benéficos e os adversos da droga no que diz respeito a seus mecanismos de ação e as reais indicações terapêuticas. Desde então tem sido ministrada em diversas dermatoses com relativo êxito. Chamamos atenção para o fato de que, com a suspensão da droga, em geral, há recidiva da dermatose.

 

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Endereço para correspondência
Prof. Rubem David Azulay
Av. Atlântica, 3.130 apt. 701 - Copacabana
22070-000 RJ Rio de Janeiro
Fax: (21) 2521-9445

Recebido em 19.10.2002.
Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 16.10.2003

 

 

* Trabalho realizado no Instituto de Dermatologia, Sta. Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro.