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Anais Brasileiros de Dermatologia

On-line version ISSN 1806-4841

An. Bras. Dermatol. vol.80 no.1 Rio de Janeiro Jan./Feb. 2005

http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962005000100014 

ANAIS - 80 ANOS

 

Arsênio – Uma revisão histórica*

 

 

Bernardo GontijoI; Flávia BittencourtII

IProfessor Adjunto-Doutor de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais
IIProfessora Adjunta-Doutora de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais

Endereço para correspondência

 

 

HISTÓRICO

Poucas são as substâncias que, assim como o arsênio ou arsênico (As), possuem uma história médica tão fantástica. Seu uso terapêutico data de 400 a.C. havendo relatos de seu emprego por Hipócrates, Aristóteles, Dioscórides e Plínio, o Velho. Desde então o As vem sendo objeto de muitos estudos bem como de imaginosas lendas e tradições.

Foi o agente envenenador de escolha na Idade Média, tendo essa preferência se mantido até o início do século XX. Várias de suas características contribuíram em grande parte para essa popularidade: o aspecto inofensivo, insipidez ou sabor levemente adocicado, podendo ser facilmente misturado aos alimentos, fácil obtenção, evolução insidiosa dos sintomas de intoxicação simulando doença e sua presença nos líquidos de embalsamamento – uma vez embalsamada a vítima tornava-se impossível a prova do envenenamento.

Os camponeses de Steiermark, Áustria, tinham por costume alimentar seus cavalos com As, acreditando assim torná-los mais fortes e capazes de trabalhar em grandes altitudes. O pêlo tornava-se luzidio e o animal parecia mais saudável, truque este bastante conhecido nos leilões de eqüinos da época. Especula-se que a partir de então o homem também passou a ter necessidade de ingerir As para controlar seus animais cada vez mais possantes, e passou a fazê-lo em grandes quantidades, dando origem aos famosos arsenic eaters (comedores de arsênio) do início do século XIX.1

Conheceu também o As seu apogeu como agente suicida, responsável por sua presença em todos os tratados de Medicina Legal e pelos estudos exaustivos acerca de suas ações tóxicas. Sua entrada no rol dos medicamentos ocorreu de forma não muito recomendável. A necrose e a erosão resultantes da aplicação tópica dos arsenicais logo despertaram a atenção e a cobiça dos charlatões que passaram a incorporá-los nas milagrosas "pastas contra câncer" empregadas para destruir tumores acessíveis.

Sua fase áurea como agente terapêutico se deu entre o final do século XIX e meados do século XX. Os compostos arsenicais eram então empregados, com ou sem respaldo científico, no tratamento de dermatoses tão numerosas quanto distintas como psoríase, pênfigo, eczemas, dermatite herpetiforme, acne, líquen plano, leishmaniose, prurigo e sífilis. Justificando ainda mais sua condição de panacéia, eram ainda amplamente prescritos como tônicos e fortificantes, aplacadores de condições nebulosas como "problemas de estômago", "nervosismos" e "acessos", ou ainda no tratamento da malária, coréia, epilepsia e asma, dentre outras doenças.2

A primeira observação sobre uma possível ação cancerígena do As data de 1822 quando Paris detectou que o gado que pastava nas proximidades de fundições desenvolvia neoplasias nas ancas e atribuiu aos gases exalados contendo As a etiologia desses tumores.3,1 White, em 1885, descreve uma seqüência de psoríase-verruga-epitelioma em dois pacientes que receberam As para tratamento da dermatose, sem entretanto suspeitar do papel carcinogênico do agente terapêutico.4,2 Em 1888, Hutchinson relatou à London Pathology Society, em uma bem documentada e ilustrada comunicação, seis casos de câncer de pele em pacientes que haviam ingerido As para tratamento de suas dermatoses. O primeiro deles era um médico de Boston que automedicava sua psoríase com licores arsenicais e viu surgir, sobre as placas eritêmato-descamativas, formações verrucosas que se revelaram malignas. Hutchinson, cujo trabalho é reconhecido como o marco primeiro da ação cancerígena do As, considerou ainda que os casos descritos anteriormente por White eram semelhantes aos seus.5,3 A produção experimental de neoplasias de origem arsenical data de 1922 através da pincelagem de solução alcoólica de arsenito de potássio a 1,8% em ratos. A neoplasia mais precoce, um carcinoma espinocelular, apareceu 86 dias após o início do experimento.6,4 O arsenito de potássio (KasO2) a 1% em solução aquosa constituía o princípio ativo do famigerado Licor de Fowler, conhecido e já prescrito por muitos dos que hoje lêem esse artigo, inclusive um dos autores (BG).

 

 

Ainda como parte de sua vasta biografia, o As foi parar nos campos de guerra sob a forma de um gás letal vesicante, lacrimejante e altamente irritante para os pulmões denominado levisita (lewisite, em homenagem ao químico americano W. Lee Lewis). Temendo seu emprego em massa durante a Segunda Guerra Mundial, os pesquisadores britânicos conceberam o antídoto BAL (British Anti-Lewisite) empregado também nas intoxicações por metais como ouro, mercúrio, bismuto e antimônio.

 

FONTES DE ARSÊNIO

Encontra-se o As em quantidades variáveis na água, solo e vegetais. Pode ser concentrado por organismos marinhos e depositado em volumes apreciáveis em rochas sedimentares ou ainda liberado como gás volátil (AsH3 – arsina) sob a influência de fungos arsenófilos ou agentes redutores presentes em águas que contenham o As.

A contaminação acidental pelo As existente na água potável tem sido motivo de numerosos e elaborados estudos. Já no final do século XIX Geyer relatava os casos ocorridos em Reichestein, Silésia,7,5 e em 1938 Arguello et al. descreveram o arsenicismo crônico regional endêmico na província de Córdoba, Argentina.8 Dos 323 casos de epiteliomas estudados nos pacientes argentinos em oito anos, 39 (12,07%) ocorreram em indivíduos com evidências de intoxicação arsenical. Destacam-se ainda episódios de hidroarsenicismo ocorridos na Tailândia,9 México10 e Estados Unidos.11 Atualmente os maiores focos endêmicos estão localizados em Bengala Ocidental (Índia). Em uma região composta por seis distritos e uma população de 30 milhões de habitantes, estima-se, a partir de dados oriundos de uma pesquisa que avaliou apenas parte das áreas desse território, que pelo menos 800.000 pessoas bebam água contaminada por As e 175.000 delas apresentem lesões cutâneas decorrentes do arsenicismo.12 Em Taiwan, a conhecida blackfoot disease (doença do pé preto), um distúrbio vascular periférico endêmico que resulta em gangrena das extremidades, está intimamente relacionada à exposição ao As existente na água de poços artesianos.13

 

 

O meio industrial representa outra fonte de As, especialmente as fundições de chumbo, ouro, prata, cobre, zinco e cobalto. É clássico o prurido arsenical ou prurido dos fundidores (smelter’s itch) desencadeado pelo contato com o trióxido de arsênio. Outras fontes de exposição incluem a manufatura de vidros, esmaltes, tintas, tecidos e couros, produtos agrícolas como inseticidas, formicidas, herbicidas e preservativos de madeira.

 

 

A fonte medicamentosa de As foi extremamente ampla e diversa, como é possível constatar pelos anúncios constantes na primeira edição dos Anais Brasileiros de Dermatologia e aqui reproduzidos. As principais apresentações poderiam ser assim divididas:

Arsenicais inorgânicos trivalentes – a preparação mais utilizada era o arsenito de potássio (KasO2) em solução aquosa a 1% (licor de Fowler). Outros compostos também freqüentemente empregados eram o trióxido de arsênio (As2O3) nas pílulas asiáticas ou black pills e o iodeto arsenioso a 1% na solução de Donovan (AsI3 + HgI2). Após décadas de abandono, não deixa de ser curioso constatar que o trióxido de arsênio, em pleno século XXI, ressurge como uma das drogas empregadas no tratamento da leucemia promielocítica aguda.14

Arsenicais orgânicos trivalentes – após anos de pesquisas, Ehrlich e Hata introduziram em 1907 as arsfenaminas no tratamento da sífilis através do produto Salvarsan, também denominado preparado 606, uma vez que tratava-se do seiscentésimo sexto produto investigado em seus estudos.15,6 O nome comercial refletia a esperança de salvar a humanidade da peste luética. Posteriormente as arsfenaminas perderam sua importância com o advento de outros arsenicais menos tóxicos como a neo-arsfenamina (Neo-Salvarsan® ou 914) e o cloridrato de oxifenarsina (Arsenox®). Todos eles, com a introdução da penicilina na década de 40, foram abolidos do arsenal terapêutico anti-sifilítico.

Baseado em suas observações iniciadas em 1924, Pupo relatou o tratamento de três pacientes portadores de forma cutâneo-mucosa de leishmaniose tegumentar americana com aminoarsenofenol (Eparseno®), obtendo resultados superiores aos até então alcançados pelo tártaro emético. Tal achado era auspicioso uma vez que as arsfenaminas e a neo-arsfenamina haviam se revelado um completo fracasso no tratamento da leishmaniose.16

Arsenicais orgânicos pentavalentes – atuavam por redução e, na lues, tiveram seu uso limitado aos casos de sífilis neurológica e pré-natal (Stovarsol®). Os cacodilatos eram os compostos mais conhecidos desse grupo e foram largamente empregados na Dermatologia.

 

 

Fato atual que merece ser destacado é a possibilidade da presença de As em preparados homeopáticos, tidos e havidos pelos seus defensores como produtos relativamente inofensivos à saúde. Relato recente descreve três pacientes que, após uso de medicamentos homeopáticos contendo As, desenvolveram quadro de arsenicismo. Um dos pacientes evoluiu com quadriparesia resultante de uma polineuropatia tóxica.17

 

ESPECTRO CLÍNICO DO ARSENICISMO

As manifestações sistêmicas do arsenicismo podem ocorrer isoladamente, podem inexistir na presença de alterações cutâneas ou, como ocorre na maioria das vezes, associam-se a estas.

Os transtornos gastrointestinais são característicos da forma aguda. Iniciam-se por vômitos incessantes, acompanhados de cólicas intensas. O plasma transudado dos capilares deposita na luz intestinal onde se coagula. Com o aumento da peristalse verifica-se diarréia, de regra abundante, e a evacuação das típicas fezes "água de arroz".

As manifestações neurológicas, geralmente encontradas nas intoxicações maciças ou repetidas, constituem em seu conjunto a polineurite sensitivo-motora arsenical. Inicia-se com parestesias, seguindo-se transtornos motores dos membros inferiores.

A hiperemia esplênica constituía a base para o emprego do As no tratamento das anemias, assim como a redução na produção excessivas dos leucócitos justificava seu antigo uso, agora revivido, nas leucemias.

A imerecida reputação de tônico gozada outrora pelo As baseava-se, com grande probabilidade, nas ações tóxicas vasculares iniciais. O edema oculto provocado pela lesão capilar era freqüentemente confundido como ganho de peso.

É extensa a relação das neoplasias internas malignas relacionadas ao As, abrangendo tumores dos tratos digestivo, gênito-urinário, pulmonar e respiratório superior.

Admite-se um período de latência extremamente variável, de alguns dias até 30 anos ou mais, para que o As possa produzir suas numerosas e variadas manifestações cutâneas. Dessas, certamente as mais características são as ceratoses palmoplantares. Geralmente múltiplas, simétricas e puntiformes, localizam-se de preferência na eminência tenar, face lateral das palmas, raízes e faces laterais dos dedos, plantas, calcanhar e face plantar dos pododáctilos.

A melanodermia arsenical, por vezes de instalação precoce, pode ocorrer sob duas formas. Pequenas manchas acastanhadas, tendendo à confluência, deixando ilhotas de pele normal ou com telangiectasias e pontos atróficos acrômicos, correspondem à melanodermia arsenical em manchas. Em outras ocasiões observa-se uma acentuação da cor em áreas normalmente hiperpigmentadas (aréola, axila, região inguinal e períneo) ou submetidas à pressão (cintura e tórax médio nas mulheres). É a hipercromia arsenical difusa. Em ambos os casos o pigmento envolvido é a melanina, que se situa na derme superior.

Os epiteliomas arsenicais possuem características únicas que os distinguem das neoplasias cutâneas de outras etiologias. Podem se apresentar sob a forma de epitelioma basocelular, espinocelular, misto e in situ (Bowen), não sendo rara em um mesmo paciente a coexistência desses diferentes tipos bem como a associação entre tumores cutâneos e extracutâneos. Instalam-se em qualquer região, até mesmo em áreas não comumente afetadas como as palmas e plantas (nesses casos, geralmente sobre lesões de ceratoses arsenicais). Considera-se a epiteliomatose múltipla superficial, tipo basocelular, a manifestação clínica mais comum das neoplasias malignas arsenicais.18,19

O As é um veneno protoplasmático que exerce sua toxicidade através da inativação de cerca de 200 enzimas, em particular aquelas envolvidas na produção de energia celular e as relacionadas à síntese e reparo do DNA.20 No entanto, a patogênese das neoplasias arsenicais ainda permanece obscura. Embora estudos recentes tenham sido capazes de detectar aberrações cromossômicas e troca de cromátides irmãs em indivíduos expostos ao As,21 além do papel cada vez mais relevante das espécies de oxigênio reativas produzidas pelos compostos arsenicais na indução das neoplasias cutâneas,22 ainda é longo o caminho a ser trilhado até o melhor domínio do tema. q

 

REFERÊNCIAS

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2. Neubauer O. Arsenical cancer: a review. Br J Cancer. 1947;1:192-244.

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4. Arhelger SW, Kremen AJ. Arsenical epitheliomas of medical origin. Surgery. 1951;30:977-986.

5. Neubauer O. Arsenical cancer: a review. Br J Cancer. 1947;1:192-244.

6. Arhelger SW, Kremen AJ. Arsenical epitheliomas of medical origin. Surgery. 1951;30:977-986.

7. Yeh S, How SW, Lin CS. Arsenical cancer of the skin. Histologic study with special reference to Bowen's disease. Cancer. 1968;21:312-39.

8. Arguello RA, Cenget DD, Tello EE. Cancer y arsenicismo regional endémico en Córdoba. Rev Argent Dermatosifilogr. 1938;22:461-87.

9. Yeh S, How SW, Lin CS. Arsenical cancer of the skin. Histologic study with special reference to Bowen's disease. Cancer. 1968;21:312-39.

10. Albores A, Cebrian ME, Tellez I, Valdez B. Estudio comparativo de hidroarsenicismo crónico en dos comunidades rurales de la region lagunera de México. B Ofic Sanit Panam. 1979;86:196-205.

11. Wagner SL, Maliner JS, Morton WE, Braman RS. Skin cancer and arsenical intoxication from well water. Arch Dermatol. 1979;115:1205-7.

12. Das D, Chatterjee A, Mandal BK, Samanta G, Chakraborti D, Chanda B. Arsenic in ground water in six districts of West Bengal, India: the biggest arsenic calamity in the world. Part 2. Arsenic concentration in drinking water, hair, nails, urine, skin-scale and liver tissue (biopsy) of the affected people. Analyst. 1995;120:917-24.

13. Yu HS, Lee CH, Chen GS Peripheral vascular diseases resulting from chronic arsenical poisoning. J Dermatol. 2002;29:123-30.

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16. Pupo JA. Tratamento da leishmaniose das mucosas pelo eparseno (amino-arsenophenol de Pomaret). Rev Med Cir São Paulo. 1926;9:239-42.

17. Chakraborti D, Mukherjee SC, Saha KC, Chowdhury UK, Rahman MM, Sengupta MK. Arsenic toxicity from homeopathic treatment. J Toxicol Clin Toxicol. 2003;41:963-7.

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22. Matsui M, Nishigori C, Toyokuni S, Takada J, Akaboshi M, Ishikawa M, et al. The role of oxidative DNA damage in human arsenic carcinogenesis: detection of 8-hidroxy-2'-deoxyguanosine in arsenic-related Bowen's disease. J Invest Dermatol. 1999;113:26-31.

 

 

Endereço para correspondência
Bernardo Gontijo
Rua Domingos Vieira, 300 Cj 505 - Santa Efigênia
30150-240 Belo Horizonte MG
Fax: 31-3241-6691
E-mail: bernardogontijo@terra.com.br

Recebido em 16.06.2003.
Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 16.10.2003.

 

 

O arquivo disponível sofreu correções conforme ERRATA publicada no Volume 80 Número 2 da revista.
* Trabalho realizado na Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG.
1 Paris JA. Pharmacologia. London: W Phillips; 1822. Apud3
2 White JC. Psoriasis-verruca-epithelioma: a sequence. Am J Med Sci. 1885;89:163. Apud4
3 Hutchinson J. On some examples of arsenic-keratoses of the skin and of arsenic-cancer. Tr Path Soc Lond. 1888;39:352-363.Apud5
4 Leitch A, Kennaway EL. Experimental production of cancer by arsenic. Br Med J. 1922;2:1107. Apud6
5 Geyer L. Ueber die chronischen Hautveranderungen beim Arsenicismus und Betrachtungen uber die Massenerkrankungen in Reichenstein in Schlesien. Arch Dermatol Syphilol. 1898;43:221-80. Apud7
6 Ehrlich P, Hata S. Die experimentelle Chemoterapic der Spirillosen. Berlin: Julius Springer, 1910. Apud15