SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.80 issue2Lymphomatoid papulosis: report of two casesLyme borreliosis simile: an emergent and relevant disease to dermatology in Brazil author indexsubject indexarticles search
Home Pagealphabetic serial listing  

Services on Demand

Journal

Article

Indicators

Related links

Share


Anais Brasileiros de Dermatologia

Print version ISSN 0365-0596On-line version ISSN 1806-4841

An. Bras. Dermatol. vol.80 no.2 Rio de Janeiro Mar./Apr. 2005

http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962005000200007 

CASO CLÍNICO

 

Pulsoterapia com ciclofosfamida nos pênfigos: relato de sete casos*

 

 

Nurimar C. FernandesI; Vanessa M. ZubatyII

IProfessor Adjunto de Dermatologia, Departamento de Clínica Médica, FM-UFRJ (RJ)
IICurso de Pós-Graduação em Dermatologia, FM-UFRJ (RJ)

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

A eficácia da pulsoterapia com ciclofosfamida foi avaliada no pênfigo vulgar (dois homens e quatro mulheres entre 34 e 47 anos) e em um homem de 56 anos com pênfigo foliáceo. Os critérios de inclusão para pulsoterapia foram: não controle com prednisona, efeitos colaterais importantes, recorrência da doença nas tentativas de redução da prednisona e dose de manutenção > 40mg/dia. Em um caso (cinco pulsos) a dose de manutenção da prednisona foi reduzida para 10mg; em um caso (nove pulsos), para 20mg; em dois casos (10 pulsos), para 20mg; em um caso (nove pulsos), para 30mg; em um caso (sete pulsos) foi zerada; em um caso a ciclofosfamida foi suspensa por leucopenia.

Palavras-chave: Ciclofosfamida; Pênfigo; Pulso


 

 

INTRODUÇÃO

Os corticóides são o esteio da terapêutica dos pênfigos, porém seus efeitos colaterais levam à constante busca de alternativas. A pulsoterapia com ciclofosfamida1 baseia-se nos estudos em nefrite lúpica, granulomatose de Wegener e doença de Behçet, que sugerem sua maior eficácia quando comparada à exclusiva pulsoterapia oral e venosa com corticóides; além disso, desencadeia menor número de efeitos colaterais do que a ciclofosfamida oral; é realizada com ou sem pulso venoso de corticóides.2,3 Em ambos os casos, uma dose menor de ciclofosfamida ou corticóides orais é administrada entre os ciclos. O pulso concomitante - ciclofosfamida e corticosteróide4,5 - leva à remissão completa em 37% e mortalidade em 3% dos casos.6,7

 

RELATO DOS CASOS

Os casos foram estudados no Hospital Universitário Clementino Fraga Filho - de 1998 a 2004 - após confirmação histopatológica de pele e/ou mucosa oral.

1. Prednisona

1.1. dose: 1mg/kg/dia; máx.: 120mg/dia/via oral

• tempo: 4, 6, 10 semanas
• contra-indicações relativas da corticoterapia: úlcera péptica, diabetes mellitus, catarata, osteoporose, hipertensão arterial, tuberculose, obesidade, glaucoma, idoso
• quadros limitados de pênfigos vulgar/foliáceo
• lesões mucosas exclusivas no pênfigo vulgar

1.2. dose: 2mg/kg/dia; máx.: 120mg/dia/VO

• tempo: 4, 6, 10 semanas
• quadro extenso (pele + mucosas) de pênfigo vulgar
• doença cutânea progressiva (pênfigo vulgar e pênfigo foliáceo)

1.3. seqüência de retirada

1ª etapa: 10mg VO de 10/10 dias

2ª etapa: na dose de 20mg/dia, manter por seis meses

3ª etapa: 10mg (seis meses) ® 5mg (seis meses) ® 2,5mg (seis meses) Suspensão após um ano sem lesões.

2. Critérios de inclusão para pulso com ciclofosfamida: não controle com prednisona; ganho de peso e labilidade emocional levando à recusa do corticóide; psicose, necrose asséptica da cabeça do fêmur, HAS grave, diabetes mellitus não controlado; recorrência da doença nas tentativas de redução da droga; manutenção de prednisona > 40mg/dia; ausência de gravidez; ineficácia da azatioprina.

2.1. hemograma, bioquímica e EAS antes do pulso, a cada três semanas

2.2. dose

600mg/m2 de superfície corporal diluídos em 200ml de soro glicosado a 5% endovenosa lentamente durante 1h

• Kytril® - 3mg em 20ml de soro fisiológico a 0,9% EV durante 5min ou
• Zofran® - 8mg em 20ml de soro fisiológico a 0,9% EV por 5min antes da aplicação de ciclofosfamida
• hidratação oral rigorosa 24h antes e 36h após a aplicação.
• critérios para suspensão: leucopenia (<3.000 leucócitos), plaquetopenia (<100.000 plaquetas) e hemácias no EAS (>10), infecções.

Caso 1

LFS, 40 anos, do sexo feminino, RJ; há cinco anos com pênfigo vulgar (pele e mucosas). Hipercolesterolemia e catarata incipiente.

Prednisona (2mg/kg/dia/VO) por dois meses sem controle do quadro; cinco pulsos de ciclofosfamida ® manutenção de 10mg/dia. Follow-up até 2004; sem lesões há seis meses.8

Caso 2

FDN, 47 anos, do sexo masculino, RJ; há 15 anos com pênfigo vulgar (pele e mucosas). Catarata subcapsular e HAS.

Prednisona (2mg/kg/dia/VO) ® 40mg/dia ainda com lesões; acrescentada azatioprina (2mg/kg/dia/VO) sem melhora do quadro; suspensa; introduzida cloroquina (300mg/dia/VO) sem resultado; suspensa; nove pulsos de ciclofosfamida ® 20mg/dia. Follow-up até 2004; sem lesões há seis meses.8

Caso 3

SL, 40 anos, do sexo feminino, RJ; há quatro anos com pênfigo vulgar (pele e mucosas). HAS.

Prednisona (2mg/kg/dia/VO) e azatioprina (2mg/kg/dia/VO) sem controle do quadro; suspensa azatioprina; nove pulsos de ciclofosfamida ® manutenção de 30mg/dia; apresentou hematúria microscópica. Follow-up até 2004; média de três lesões na mucosa oral; infiltração local de corticóide com controle do quadro; ¯ para 20mg/dia.8

Caso 4

KSM, 34 anos, do sexo feminino, RJ; há um ano com pênfigo vulgar (pele e mucosas).

Prednisona (2mg/kg/dia/VO) por 30 dias com regressão e recidiva; acrescentada azatioprina (2mg/kg/dia/VO); suspensa pois a dose de manutenção da prednisona permaneceu em 90mg/dia; 10 pulsos de ciclofosfamida, ¯ para 20mg/dia/VO de prednisona com mínimas lesões na gengiva superior. As complicações foram hematúria microscópica, amenorréia e cistite. Follow-up até 2004 com três lesões na gengiva superior; infiltração intralesional de corticóide, mantendo uma lesão.8

Caso 5

JMS, 56 anos, do sexo masculino, RJ; há seis anos com pênfigo foliáceo.

Prednisona (1mg/kg/dia/VO) e cloroquina (300mg/dia/VO) ® manutenção de prednisona em 40mg/dia; suspensa a cloroquina; 10 pulsos de ciclofosfamida, ¯ para 20mg/dia/VO de prednisona. Follow-up até 1999, sem lesões.8

Caso 6

FPM, 42 anos, do sexo feminino, RJ; há dois anos com pênfigo vulgar (pele e mucosas).

Referia grande intolerância gástrica ao corticóide. Pulsos concomitantes de dexametasona e ciclofosfamida. Eletrólitos, amilase, parasitológico de fezes, ECG e exame oftalmológico para o pulso com dexametasona; 100mg são diluídos em 500ml de soro glicosado a 5%, correndo em 2h durante três dias, no total de três pulsos; tomadas de pulso e pressão arterial a cada 15min. No segundo pulso, apresentou leucopenia, sendo suspensa a ciclofosfamida. Como o quadro era extenso foi iniciada prednisona (2mg/kg/dia/VO). Na décima semana (pulso de dexametasona + prednisona), ainda sem controle do quadro; iniciada azatioprina (2mg/kg/dia/VO). Na terceira semana de azatioprina e sétimo pulso de dexametasona, retirada progressiva de prednisona. Na dose de 70mg/dia/VO, recrudescimento das lesões. Azatioprina suspensa por descontinuidade em sua dispensação. Completou 12 pulsos de dexametasona ® 30mg/dia de prednisona. Follow-up até 2004 com surgimento ainda de três lesões na mucosa oral e cinco lesões na pele.8

Caso 7

NSP, 47 anos, do sexo masculino, RJ; há nove anos com pênfigo vulgar (pele e mucosas). Necrose asséptica da cabeça do fêmur (bilateral).

Prednisona (2mg/kg/dia/VO) com remissão do quadro por 10 meses; recidiva do quadro; reinício da prednisona com azatioprina (2mg/kg/dia/VO) com nova remissão, que durou um ano; nova recidiva; sete pulsos de ciclofosfamida com surgimento eventual de duas a três lesões mucosas controladas com triamcinolona e clobetasol tópicos. Follow-up até 2004, sem prednisona.8

 

DISCUSSÃO

A ciclofosfamida é agente alquilante potente que, em pequenas doses, causa diminuição da celularidade dos órgãos linfóides, sem afetar as células hematopoiéticas; em doses altas é seletivamente tóxico para linfócitos B (Quadro 1). Em pulso acarreta menor potencial de malignidade e infertilidade.7 Os pacientes foram esclarecidos quanto aos riscos do medicamento, porém houve concordância (família constituída, ausência de vida sexual ativa, sofrimento ocasionado pela doença). Na prática oncológica, a dose é maior (>50mg/kg); para doenças auto-imunes, como a nefrite lúpica, usualmente é inferior a 20mg/kg por dose; nos pênfigos, 500mg a 1g/m2 de superfície corporal.3 O número de pulsos é variável: 14 a 48,4 máximo de 15.6

 

 

Anteriormente o autor havia estudado cinco casos (Tabela 1): foram empregados de três a nove pulsos; dois pacientes se beneficiaram, obtendo ¯ da dose de manutenção da prednisona. Nos casos de Pandya,3 as doses de prednisona e o número de pulsos foram semelhantes, porém não houve seguimento (Tabela 1). Na presente casuística, seis casos se beneficiaram com redução da dose para 30mg/dia (um caso), 20mg/dia (três casos), 10mg/dia (um caso), Ø prednisona (um caso). Não se empregou a ciclofosfamida oral nos intervalos por falta da droga no mercado.

Nos casos 3 e 4 houve hematúria persistente com cistoscopia e biópsia da bexiga normais; proteína de 24 horas, clearence de creatinina, uréia, creatinina dentro da normalidade excluíram nefropatia. O esquema foi continuado. No caso 6, optou-se por suspender o pulso com a ciclofosfamida devido à leucopenia, mantendo-se o de dexametasona.

Os corticóides não são habitualmente administrados nos intervalos entre os pulsos, a não ser que haja recurrência das lesões antes do próximo pulso (de duas a quatro semanas).6 São referidas doses diárias de 30-40mg de prednisona nesses intervalos. Nos casos ora estudados e submetidos à pulsoterapia apenas com ciclofosfamida, foi possível alcançar menor dose de manutenção; na literatura é referida a longa permanência das lesões orais, bem como a hipótese de que elas sejam expressão da atividade da doença. As observações dos autores foram semelhantes.

A pulsoterapia geralmente com metilprednisolona tem sido usada para controlar exacerbações agudas de graves doenças imunológicas. A inovação de autores indianos consiste na associação dexametasona/ciclofosfamida, dividindo o tratamento em quatro fases:5

1ª fase: cicatrização rápida das lesões com pulsos a intervalos de duas a quatro semanas e ciclofosfamida oral (50mg) entre os pulsos;

2ª fase: recaídas progressivamente mais brandas;

3ª fase: após remissão de seis meses, interrupção dos pulsos e continuação da ciclofosfamida oral;

4ª fase: após um ano de ciclofosfamida oral, interrupção de todo tratamento.

No caso 6, extremamente grave, observaram-se recidiva das lesões antes de cada pulso com a dexametasona4 e a ineficácia da azatioprina como poupadora de corticóide. Espera-se que as recaídas se interrompam após variável número de pulsos.4 A história natural da doença sugere que dois anos sem tratamento e sem atividade de doença seriam critérios de cura, ainda que quanto maior o seguimento maior certeza.5

Aqui foram estabelecidas as seguintes fases:

1ª fase: remissão completa das lesões de pele e remissão parcial de lesões mucosas orais (três lesões ativas);

2ª fase: ¯ da prednisona até 20mg/dia/VO;

3ª fase: suspensão da pulsoterapia;

4ª fase: após remissão de seis meses, ¯ de prednisona.8

Em relação à azatioprina, empregada na dose de 2mg/kg/dia/VO, vale lembrar que doses de 3,5 a 4,5mg/kg/dia/VO são preconizadas e consideradas mais eficazes;9 como podem ser acompanhadas por efeitos secundários gastrointestinais significativos e citopenias, doses acima de 2mg/kg/dia/VO não foram empregadas.

O tratamento com pulsoterapia de ciclofosfamida mostrou-se alternativa segura e eficaz nos casos estudados de pênfigos de difícil controle. q

 

REFERÊNCIAS

1. Bystryn JC. The adjuvant therapy of pemphigus. An update. Arch Dermatol. 1996; 132: 203-12.        [ Links ]

2. Wanke NCF, Santos OLR, Moreira AM, Vieira F. Pulsoterapia com ciclofosfamida em pênfigos. Relato de 5 casos. F méd. 1994; 108: 13-5.        [ Links ]

3. Pandya AG, Sontheimer R. Treatment of pemphigus vulgaris with pulse intravenous cyclophosphamide. Arch Dermatol. 1992; 128: 1626-30.        [ Links ]

4. Pasricha JS, Siddhartha S. Curative effect of dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy for the treatment of pemphigus vulgaris. Int J Dermatol. 1992; 31: 875-8.        [ Links ]

5. Pasricha JS, Thanzana J, Kumarkhax U. Intermittent high-dose dexamethasone-cyclophosphamide therapy for pemphigus. Br J Dermatol. 1988; 119: 73-7.        [ Links ]

6. Kaur S, Kanwar AJ. Dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy in pemphigus. Int J Dermatol 1990; 29: 371-4.        [ Links ]

7. Appelhans M, Bonsmann G, Orge C, Brocker EB. Dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy in bullous autoimmune dermatoses. Hautarzt. 1993; 44: 143-7.        [ Links ]

8. Fernandes NC, Perez M. Treatment of pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus: experience with 71 patients over a 20 year period. Rev Inst Med Trop S Paulo. 2001; 43: 33-6.        [ Links ]

9. Nousari HC. The role of mycophenolate mofetil in the management of pemphigus. Arch Dermatol. 1999; 135: 853-4.        [ Links ]

 

 

Endereço para correspondência
Nurimar C. Fernandes
Rua Alexandre de Gusmão, no 28 / 201
20520-120 - Rio de Janeiro - RJ
Tel/Fax: (21) 2568-4158 * 51
E-mail: nurimarfernandes@aol.com

Recebido em 01.07.2003.
Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 08.06.2004.

 

 

*Trabalho realizado no Serviço de Dermatologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) (RJ).

Creative Commons License All the contents of this journal, except where otherwise noted, is licensed under a Creative Commons Attribution License