Hiperandrogenismo e pele: síndrome do ovário policístico e resistência periférica à insulina

Resumos

The polycystic ovary syndrome is an extremely common endocrine disorder in women of chilbearing age. It is characterized by menstrual disturbance, hyperandrogenism and/or hyperandrogenemia. The primary pathophysiological defect is unknown, but important characteristics include insulin resistance, androgen excess and impaired gonadotropin dynamics. The most frequent clinical characteristics of polycystic ovary syndrome are associated with the pilosebaceous unit, such as hirsutism, acne, seborrhea and alopecia. Thus, the dermatologist may be responsible for making an early diagnosis of the syndrome, thus preventing delay in establishing preventive and therapeutic measures. The current management recommended for skin manifestations of polycystic ovary syndrome includes combined oral contraceptives, antiandrogens and insulin-sensitizing agents, besides changes in life style. This is a review article on diagnosis, pathophysiology and treatment of polycystic ovary syndrome. The authors emphasize that a clear understanding of pathophysiology of this syndrome, especially by dermatologists, is crucial for its preventive treatment through the different phases in the life of women.

Hyperandrogenism; Hyperandrogenism; Skin; Insulin resistance; Hypothalamic-pituitary axis; Treatment

ARTIGO DE REVISÃO

Hiperandrogenismo e pele: síndrome do ovário policístico e resistência periférica à insulina^*

Samira Yarak^I; Ediléia Bagatin^II; Karime Marques Hassun^III; Meire Odete Américo Brasil Parada^IV; Sérgio Talarico Filho^V

Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina(Unifesp-EPM) - São Paulo (SP), Brasil - Departamento de Dermatologia

^IMédica Comissionada, Mestre em Dermatologia

^IIMédica, Doutora em Dermatologia

^IIIMédica, Mestre em Dermatologia

^IVMédica Voluntária

^VProfessor Adjunto, Mestre em Dermatologia

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

A síndrome do ovário policístico é distúrbio endócrino feminino, extremamente comum na idade reprodutiva. Caracteriza-se por anormalidades menstruais, hiperandrogenismo e/ou hiperandrogenemia. A principal alteração na fisiopatologia é desconhecida. Entretanto, parece que a resistência à insulina, o hiperandrogenismo e a alteração na dinâmica das gonadotropinas são os mais importantes mecanismos fisiopatológicos envolvidos. As características clínicas mais freqüentes da síndrome do ovário policístico estão relacionadas com a unidade pilossebácea, como hirsutismo, acne, seborréia e alopecia. Desse modo, o dermatologista pode ser responsável pelo diagnóstico precoce da síndrome, evitando o retardo na instituição de medidas terapêutico-preventivas. Atualmente, as drogas recomendadas para as manifestações cutâneas da síndrome do ovário policístico são os contraceptivos orais conjugados, antiandrógenos e sensibilizantes de insulina e, além disso, é geralmente recomendada a modificação no estilo de vida. Trata-se de artigo de revisão sobre diagnóstico, fisiopatologia e tratamento da síndrome do ovário policístico. Os autores enfatizam que o conhecimento da fisiopatologia dessa síndrome, principalmente pelos dermatologistas, é fundamental para seu tratamento preventivo, nas diferentes fases da vida da mulher.

Palavras-chave: Hiperandrogenismo / diagnóstico; Hiperandrogenismo / terapia; Pele; Resistência à insulina; Sistema hipotálamo-hipofisário

INTRODUÇÃO

Hiperandrogenismo é o termo utilizado para descrever os sinais clínicos, devidos ao aumento da ação biológica dos andrógenos.^1-3 Hiperandrogenemia ou hiperandrogenismo bioquímico é o aumento dos andrógenos no sangue.² A expressão clínica máxima do hiperandrogenismo é a virilização.² O hiperandrogenismo idiopático caracteriza-se pela presença de expressão clínica e ausência das alterações bioquímicas, e o oculto, pela ausência de expressão clínica e presença de alterações bioquímicas.²

O hiperandrogenismo no sexo feminino ocasiona quadro clínico de severidade variável, incluindo puberdade precoce, hirsutismo, acne, seborréia, alopecia, distúrbios menstruais e disfunção ovulatória com infertilidade durante a vida reprodutiva, síndrome metabólica, disfunção psicológica e virilização.^1,2,4A intensidade e extensão dessas manifestações clínicas dependem de vários fatores,¹ e não existe correlação estrita entre a intensidade do quadro clínico e as alterações bioquímicas.^2-4

Várias etiologias podem levar ao hiperandrogenismo feminino, desde um quadro funcional de desequilíbrio hormonal^2,5 nos ovários e adrenais (síndrome do ovário policístico - SOPC e hiperplasia adrenal congênita - forma não clássica - HAC-NC) até o câncer de ovários ou adrenais.²

A principal causa de hiperandrogenismo no sexo feminino é a funcional ovariana ou SOPC,^6-9 que representa dois terços das mulheres hiperandrogênicas,^2,6 e metade dos casos de SOPC é acompanhada do hiperandrogenismo funcional adrenal.^2,4,9

A SOPC apresenta quadro clínico bastante heterogêneo^4,6-9 e é a endocrinopatia mais comum nas mulheres em idade fértil,¹⁰ com prevalência de 6% a 10%.^6,11,12 Caracteriza-se por hiperandrogenismo clínico e/ou bioquímico e irregularidades menstruais,¹⁰ e, provavelmente, é a causa mais comum de hirsutismo e infertilidade.⁶ A etiopatogenia permanece desconhecida,^7,11 apesar de terem sido descritas associações com as várias anormalidades bioquímicas.^6,7,13

Stein, Leventhal¹⁴ foram os primeiros a reconhecer a associação entre ovários aumentados e policísticos com amenorréia, hirsutismo e obesidade. A SOPC foi associada à hiperplasia adrenal^8,15 e, ulteriormente, à hiperinsulinemia,¹⁶ tornando-se evidente sua morbidade metabólica e reprodutiva. Posteriormente, outros pesquisadores^17-19 observaram que o defeito se situava no receptor de insulina e que a hiperinsulinemia estava presente em mulheres obesas e não obesas.²⁰ A partir desse período, a associação entre hiperandrogenismo, hiperinsulinemia^21,22 e alteração dos lipídios séricos^23-25 obteve especial atenção por ser capaz de alterar o prognóstico da SOPC.²³

Vários fatores contribuem para as dificuldades no diagnóstico da SOPC. O National Institute of Child Health & Human Development (NIHD/NICHD)²⁶ considerou critérios diagnósticos da SOPC a presença de anovulação crônica, hiperandrogenismo e/ou hiperandrogemia e a exclusão de outras doenças endócrinas com fenótipo semelhante. A European Society of Human Reproduction and Embryology e a American Society for Reproductive Medicine⁹ (ESHRE/ASRM) propuseram, além da exclusão de outras doenças, a presença de dois dos três critérios: 1) disfunção menstrual com oligovulação ou anovulação, 2) hiperandrogenismo ou hiperandrogenemia e 3) presença ou não de ovários policísticos.

O diagnóstico precoce da SOPC é importante, em princípio, pela possibilidade de se prevenir o desenvolvimento de doenças associadas à síndrome. Assim, o dermatologista poderá ser responsável por esse diagnóstico, devido às manifestações cutâneas do hiperandrogenismo. O objetivo desta revisão é a atualização, em relação à fisiopatologia, ao diagnóstico e tratamento da SOPC, visto que, nos últimos 10 anos foi possível correlacionar a fisiopatologia e o tratamento, em especial, à resistência periférica à insulina.

EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-OVÁRIOS-ADRENAIS - BIOSS&IacuteE;NTESE DE ANDRÓGENOS E FATORES QUE ENVOLVEM A SUA PRODUÇÃO E O PAPEL DA INSULINA

1. Eixo hipotálamo-hipófise-ovários-adrenais

O hipotálamo e a hipófise são as estruturas reguladoras do sistema endócrino.⁵ As informações sensoriais e endócrinas são processadas e integradas no cérebro, mediante a conexão da hipófise com os neurônios do hipotálamo ou o sistema portal.^3,5No lobo anterior da hipófise, o sistema portal secreta peptídeos que se ligam a receptores específicos da membrana celular, iniciando a liberação (RH) ou inibição (RIH) de hormônios² (Quadro 1).^3,5,27,28 O hipotálamo estimula a produção de gonadotropinas na hipófise, por meio da liberação pulsátil do hormônio liberador de gonadotropinas (GnRH), aumentando a transcrição dos genes das gonadotropinas (hormônio luteinizante - LH e hormônio folículo estimulante - FSH) (Figura 1A).^27,28 Assim, a freqüência de estímulo pulsátil do GnRH determina, em parte, a proporção relativa da síntese de LH e FSH.²⁷ O aumento da freqüência do pulso de liberação de GnRH favorece a transcrição da subunidade b de LH sobre a de FSH; de maneira contrária, a diminuição da freqüência de pulso de GnRH favorece a transcrição da subunidade b de FSH, diminuindo a taxa de transcrição de LH sobre a FSH.^27,28

2. Biossíntese de andrógenos e fatores que envolvem a sua produção

Os andrógenos são derivados do colesterol e, no sexo feminino, são sintetizados pelos ovários, adrenais e nos locais de conversão extraglandulares dos esteróides (fígado, músculos, pele e tecido adiposo).^29,30 No tecido muscular e adiposo ocorre a aromatização dos andrógenos, isto é, a testosterona (T) e a androstenediona (A) são convertidas em estrógenos - estrona e estradiol - enquanto na unidade pilossebácea e pele, a T é convertida em diidrotestosterona (DHT) pela enzima 5a redutase 1 ou 2 (Figura 1B).²⁹

A unidade pilossebácea e a pele representam as estruturas-alvo dos andrógenos, explicando assim, a fisiopatologia das manifestações cutâneas do hiperandrogenismo (hirsutismo, acne, seborréia e alopecia).²

O 3a androstenediol glucoronídeo (3a diol G) origina-se da conversão da DHT e da A, por ação da 5aredutase. É considerado marcador da ação biológica dos andrógenos na unidade pilossebácea, e a pele é o principal local da sua produção.^2,4,29,30

A biossíntese dos andrógenos (Figura 2) é mediada pelo citocromo P-450c-17, uma enzima com atividades 17a hidroxilase, 17, 20-liase e 17b-hidroxiesteróide desidrogenase (17b HSD ou 17b R). Os andrógenos (A e T) são aromatizados pela enzima aromatase (citocromo p-450 aromatase) em estrona.^27,29,31

Nos ovários, os andrógenos são precursores da produção de estrógenos, e sua produção está sob o controle do LH/FSH (Figuras 1A e 2, e Quadro 2).^29,30,32 A função ovariana normal é determinada pela ação combinada de LH nas células da teca, corpo lúteo e estroma, e de FSH nas células da granulosa.²⁸

O FSH estimula a síntese dos estrógenos, assim como da inibina, ativina e folistatina nas células da granulosa.³³ As secreções de SHBG, IGF, inibina, ativina e folistatina pelas células da granulosa modulam a quantidade de andrógenos formados em resposta ao LH.^34-36 A insulina e o fator de crescimento insulínico (IGF) aumentam a ação do FSH nas células da granulosa (Figura 1A).^13,31,32,34

Oitenta por cento da T circulante apresenta-se ligada a uma proteína produzida pelo fígado, a b-globulina (SHBG), 19% à albumina, e apenas 1% é livre e responsável pelo efeito periférico dos andrógenos.^3,29,30

A elevação dos níveis da b-globulina está correlacionada ao aumento da concentração de estrógenos e hormônios tireoidianos, enquanto os andrógenos, a obesidade, os glicocorticóides, o hormônio do crescimento (GH) e insulina inibem sua síntese.^3,29

A conexão de andrógenos com os receptores de andrógenos (AR) está correlacionada ao DNA, à produção do RNA-mensageiro e de proteínas enzimáticas necessárias a sua ação (Figura 1B).^4,31

3. O papel da insulina

A insulina é um polipeptídeo secretado pelas células b do pâncreas, com importante papel na homeostase da glicose.^4,19,31 Os tecidos-alvo clássicos incluem o hepático, muscular e adiposo. As expressões sensibilidade à insulina e resistência à insulina (RI) referem-se à ação da insulina na homeostase da glicose.^4,19,31

FISIOPATOLOGIA DA SOPC

A heterogeneidade da SOPC reflete a participação de múltiplos mecanismos fisiopatológicos (Figura 3). Entretanto, o quanto cada um contribui para gerar a SOPC ainda permanece desconhecido.

Anormalidades bioquímicas¹³ foram descritas e parece que o defeito primário é a RI no tecido muscular e adiposo, com hiperinsulinemia compensatória, ainda que os ovários permaneçam sensíveis à insulina.^19,37-39 Além disso, é provável que a RI possa estar relacionada com a disfunção intrínseca das células b-pacreática.³⁸

A etiologia genética pode estar associada, principalmente pelo aumento da freqüência da síndrome⁴⁰ e de RI,⁴¹ em mães e irmãs de pacientes com SOPC. Portanto, o modelo de hereditariedade permanece incerto e desconhecido, bem como a participação de vários fatores ambientais, como dieta e estilo de vida.

Outra característica importante na SOPC é a alteração na dinâmica das gonadotropinas.^4,9 Estudos in vivo e in vitro (cultura de células teca), em mulheres com a SOPC, sugerem que as células da teca são mais eficientes para converter os precursores de andrógenos em T do que as células normais. A capacidade dessas células em aumentar a produção de andrógenos é intrínseca e, possivelmente, geneticamente determinada.^29,30 Outros estudos^42,43 observaram, in vivo, anormalidades das células da granulosa de mulheres com a SOPC.

As teorias propostas para explicar a fisiopatologia da SOPC podem ser classificadas em quatro categorias:

a) defeito único, na ação e secreção da insulina, ocasionando hiperinsulinemia e RI;

b) defeito primário neuroendócrino, ocasionando aumento da freqüência de pulso e amplitude do LH;

c) defeito na síntese de andrógenos, resultando em aumento da produção dos andrógenos ovarianos; e

d) alteração no metabolismo do cortisol, resultando em aumento da produção dos andrógenos adrenais.

1. Hiperinsulinemia e RI

Acredita-se que a hiperinsulinemia seja a alteração bioquímica, central e, provavelmente, hereditária da SOPC (Figura 4). Em 1980, foi reconhecida a associação do hiperandrogenismo, resitência à insulina e acantose nigricans (síndrome de Hairan).¹⁶ Desde então, a RI foi a melhor correlação bioquímica da acantose nigricans.⁴

A insulina pode atuar por meio dos receptores de insulina, que estão amplamente distribuídos nos ovários,^44,45 pelos receptores do IGF-I ou ainda por receptores híbridos, que contêm combinação das subunidades a e b dos receptores de insulina e IGF-I.⁴⁶ Parece haver uma predisposição genética hereditária nos mecanismos pós-receptores à ação da insulina, pois há muitas mulheres obesas e com RI que não desenvolvem a SOPC.^19,46

O receptor de insulina pertence à família de receptores tirosina-quinase, que inclui fator de crescimento insulínico (IGF-I), fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento dos fibroblastos, fator de crescimento derivado das plaquetas e fator de crescimento estimulante da colônia-I, e os vários receptores de citocinas.^18,19 O fator que induz a fosforilação da serina no receptor de insulina e no citocromo P450-c17a parece ser uma proteína-quinase que causa RI e hiperandrogenismo, respectivamente. O fator responsável pela fosforilação da serina é geneticamente determinado. Assim, o defeito genético na fosforilação da serina, poderia explicar a associação de SOPC e RI.^19,24 A hiperinsulinemia aumenta a produção de andrógenos nos ovários e dos fatores de crescimento insulínico I e II (IGFs) no fígado.^37,39 O efeito direto da insulina e do IGF-I é o aumento de atividade da 17-hidroxilase nos ovários, causando hiperprodução androgênica, principalmente da A e da T e de seu precursor, a 17-hidroxiprogesterona (17-OHP).⁴⁶ O IGF-I inibe a enzima aromatase, impedindo, assim, a conversão da T em estrógenos.⁴⁷ Indiretamente, a insulina parece potencializar a ação do LH nos ovários.⁴⁸ Outro efeito da hiperinsulinemia, assim como a obesidade, é o de diminuir a produção hepática de SHBG, a proteína que transporta o hormônio sexual, e de IGFBP-I, a proteína que transporta IGF-I ou proteína ligante de IGF-I, contribuindo para ação mais ampla de testosterona livre (Tl) e IGF-I, respectivamente nas células-alvo.^45,49

Intolerância a glicose, leptina e lípidios

A SOPC é fator de risco mais importante para intolerância a glicose do que a raça ou etnia.²⁴ A associação familiar entre SOPC e diabete gestacional (tipo I e II) é controversa.^50,51

A leptina³ parece apresentar efeito direto na esteroidogênese ovariana, por causa da presença de receptores de leptina nas células da teca e granulosa, e, além disso, as células da granulosa podem sintetizar leptina (Figura 1A).^52-54 É provável que a resistência periférica à insulina seja responsável pela diminuição da concentração da leptina⁵⁵ e resistina⁵⁶ nos adipócitos das mulheres com SOPC.

Na SOPC, o colesterol total está aumentado, por causa do aumento da fração da lipoproteína de baixa densidade (LDL); entretanto, a fração da lipoproteína de alta densidade (HDL) está diminuída. A concentração sangüínea de triglicérides está aumentada, assim como a concentração do inibidor do ativador de plasminogênio (PAI). O aumento do PAI e a alteração dos lipídios parecem ser responsáveis pelo aumento da incidência de hipertensão arterial, doença coronariana e trombose na SOPC.⁵⁷

2. Defeito no sistema neuroendócrino

Em geral, a secreção inadequada de gonadotropinas está associada à forma clássica da SOPC. O aumento da secreção de gonadotropinas está associado ao aumento da atividade do pulso gerador de GnRH e à resposta da hipófise ao GnRH. A síntese e secreção de LH e FSH são dependentes do estímulo pela GnRH, que se caracteriza por freqüências rápidas e lentas, favorecendo a secreção dos mesmos, respectivamente.⁵⁸ A desregulação do mecanismo de secreção do GnRH ainda não está esclarecida. Postulou-se, por meio de observações no período peripuberal (adrenarca), no sexo feminino, que as alterações nas informações do sistema neuronal pela insulina, IGFs (IGFI e IGFII) e esteróides sexuais poderiam induzir a desregulação do pulso gerador da atividade do GnRH.^42,59 A fraca aromatização periférica dos andrógenos a partir da A e a concentração de estrona são capazes de aumentar a sensibilidade hipofisária ao GnRH pela ação direta na síntese de gonadotropinas, bem como a sensibilidade dos receptores de GnRH,⁶⁰ contribuindo para a patogênese da SOPC e justificando o aumento nas concentrações de LH e a resposta exagerada de LH ao GnRH. Marshall et al.⁵⁸ observaram anormalidades na função dos neurotransmissores hipotalâmicos.⁴ Entretanto, ainda não foi esclarecido se esses neurotransmissores podem ter algum papel na fisiopatologia da SOPC. Na SOPC, durante a fase folicular, há desproporção entre as gonadotropinas, isto é, a secreção pulsátil de LH apresenta-se aumentada, e a de FSH, diminuída.⁶⁰ O aumento da relação LH/FSH⁵ de 2:1 para 3:1 é o indicador da secreção anormal das gonadotropinas.^61-63

3. Defeito na síntese de esteróides ovarianos

As mulheres com SOPC apresentam aumento da freqüência de pulso do GnRH²⁸ e de LH,⁶⁴ e, conseqüentemente, da síntese de andrógenos ovarianos.^28,29,49,64 Ainda não está claro se o aumento da freqüência de pulso do GnRH é devido a anormalidades intrínsecas no pulso gerador de GnRH ou causado pelos níveis relativamente baixos de progesterona, resultando em ciclos anovulatórios (Figura 3).^28,29

Estudos realizados com cultura de células da teca sugerem que essas células, na SOPC, são mais eficientes em converter precursores de andrógenos em T do que as células normais²⁹ e que também há a desregulação da esteroidogênese ovariana, por alterações nas enzimas 17-hidroxilase e 17, 20-liase, ou seja, no citocromo P450c das células da teca.^28,30,49 Além disso, o efeito sinérgico da hiperinsulinemia e o aumento IGF não podem ser excluídos.^48,49,65

Nas mulheres com SOPC, a concentração de folistatina apresentava-se mais elevada, e a de activina, mais baixa do que nas mulheres sem SOPC.⁶⁶

O metabolismo periférico dos esteróides revelou-se alterado na SOPC, principalmente, nos tecidos adiposo e muscular, e na unidade pilossebácea. Assim, o hirsutismo, a acne, a seborréia e a alopecia são comuns, refletindo o hiperandrogenismo que pode ou não ser progressivo.

O tecido adiposo apresenta a capacidade de formar T e estrona a partir de precursores inativos,⁶⁷ contribuindo para o aumento dos esteróides. Na unidade pilossebácea, há aumento da atividade da enzima 5a-redutase, convertendo a T em DHT.^68,69 A atividade da 5a-redutase é mediada pelo IGF-I e pode ser amplificada pela hiperinsulinemia, agravando o hirsutismo.^68,69 Parece que a insulina apresenta efeito direto e estimulador na unidade pilossebácea (hirsutismo, acne, seborréia e alopecia)⁴ e na epiderme (acantose nigricans).¹⁶

4. Aumento periférico do metabolismo do cortisol

O aumento da produção de andrógenos pelas adrenais é encontrado em 25% dos casos de SOPC,⁷⁰ provavelmente como resultado de traços genéticos ou secundários à secreção anormal de andrógenos ovarianos.^31,65

GENÉTICA DA SOPC

Acredita-se que a SOPC seja hereditária; entretanto, o modelo dessa hereditariedade é desconhecido. Os vários genes^{4,19,29,30,40,42,43} propostos e investigados como principais e possivelmente relacionados à SOPC incluem aqueles que regulam o eixo hipotálamo-hipófise- ovários^29,30,42,43 e os associados à resistência periférica à insulina e suas seqüelas.^4,19,40,41 Foram identificados novos genes relacionados à ação e secreção da insulina e gonadotropinas, à biossíntese, à secreção, ao transporte e metabolismo dos andrógenos, contribuindo para o fenótipo heterogêneo da síndrome.^64,66,71

CLÍNICA E DIAGNÓSTICO DA SOPC

O quadro clínico (Quadro 3) e o perfil hormonal laboratorial heterogêneos, a teoria multifatorial da patogênese e a falta de consenso quanto à definição da SOPC representam os fatores que contribuem para a dificuldade em seu diagnóstico.

Conforme o último consenso,⁹ a SOPC pode ser diagnosticada após a exclusão de outras doenças que causam ciclos menstruais irregulares e excesso de andrógenos (Figura 5, Quadro 4), pela identificação de pelo menos dois dos seguintes critérios: oligovulação ou anovulação, que se manifesta, em geral, com oligomenorréia ou amenorréia, níveis elevados de andrógenos no sangue (hiperandrogenemia) ou manifestações clínicas de excesso de andrógenos (hiperandrogenismo) e cistos de ovários definidos pela ultra-sonografia (10 ou mais cistos entre 2 e 8mm).⁹

A SOPC é uma condição crônica que apresenta manifestações clínicas em todas as idades e não apenas nas mulheres em idade fértil (Quadro 3).⁷¹ A forma clássica caracteriza-se por altos níveis de andrógenos, estrógenos, insulina e LH. A síndrome metabólica (Quadro 5)⁹ nas mulheres com SOPC, em especial na pré-menopausa, caracteriza-se por obesidade, RI e dislipidemia. O aumento de triglicérides e do colesterol total, com aumento de LDL e diminuição de HDL,^25,72 é o que caracteriza a dislipidemia. O hirsutismo⁶ é a característica clínica mais freqüente do hiperandrogenismo na pele e, além disso, pode causar transtornos psíquicos na mulher.

A importância do estabelecimento do diagnóstico precoce da SOPC é devida a sua associação com a alta morbidade reprodutiva e o aumento de risco para o câncer hormônio-dependente, justificando, assim, o tratamento preventivo.²³ A diabete melito tipo II, a dislipidemia, o câncer de endométrio, a hipertensão arterial, a doença cardiovascular e o câncer de ovário constituem os fatores de risco a longo prazo.^23,25,72

Os exames complementares necessários à investigação da SOPC são basicamente a ultra-sonografia e as dosagens hormonais.^2,9,7

1. Ultra-sonografia

Deve ser solicitada entre o 25º dia do atual ciclo menstrual e o terceiro do próximo. A ultra-sonografia transvaginal é melhor do que a abdominal, por permitir melhor visualização.^2,61

2. Hormônios

Orientações gerais

a) Deve-se colher o sangue pela manhã (8h), na primeira semana do ciclo menstrual regular.⁷

Dosagens hormonais plasmáticas

a) 17-OHP - importante que seja realizada pela manhã, por causa do pico da corticotropina. Na SOPC, a 17-OHP pode estar normal ou com discreto aumento.³¹ A dosagem plasmática da prolactina e 17-OHP é em geral suficiente para exclusão de hiperprolactenemia e HAC-NC por deficiência da 21-hidroxilase.

b) Prolactina - níveis normais.³¹

c) FSH e LH - a relação LH/FSH é > 3:1.⁶¹

d) Testosterona total (Tt), Tl e SHBG - para calcular a Tl, o método recomendado⁹ é o cálculo das concentrações de Tt e de SHBG. A Tl está aumentada e a SHBG está diminuída. A Tt pode estar aumentada ou normal.^2,9

e) Diidroepiandrosterona (DHEA) e sulfato de diidroepiandrosterona (SDHEA) - tanto na SOPC como na HAC-NC, o aumento do SDHEA é inferior a 7mg/dL. Nos tumores adrenais o SDHEA é superior a 7mg/dL. O DHEA apresenta-se aumentado na HAC-NC (Quadro 2).²

f) 3-alfa diol G - é um metabólito da DHT produzido nos tecidos responsivos aos andrógenos (por exemplo, folículo piloso). Apresenta-se aumentado na SOPC, hirsutismo idiopático e diminuído na deficiência da 5a redutase.²

g) Teste de estímulo com hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). Cortrosina® - 250ug EV- o teste é conduzido para detectar, nas glândulas adrenais, a deficiência de várias enzimas da esteroidogênese, predominantemente a deficiência da 21-hidroxilase.² O teste é indicado apenas para o screening de manhã da 17-OHP com concentrações acima do normal ou se há suspeita de deficiência enzimática. Devem ser dosados o cortisol plasmático, a 17-OHP, o SDHEA e a DHEA pela manhã, antes e 60 minutos após a injeção de Cortrosina®.²

h) Teste de estímulo da GnRH - é conduzido para confirmar a origem ovariana dos andrógenos. Na pesquisa da SOPC, é útil para identificar a presença de disfunção da 17- hidroxilase.²

i) Teste de supressão da dexametasona (Figura 5) - é conduzido para diferenciar o hiperandrogenismo adrenal funcional (ACTH-dependente) do hiperandrogenismo adrenal tumoral (ACTH-independente). Indica-se o teste quando a Tt for superior a 200ng/mL, e/ou o SDHEA, a 7mg/dL. Devem ser dosados o cortisol plasmático, o SDHEA e a Tt pela manhã antes e cinco dias após a administração de dexametasona (0,5mg, quatro vezes ao dia, às seis, 12, 18 e 24 horas).^2,8

j) RI - vários critérios têm sido sugeridos para avaliar a RI (Quadro 5):^72-75

· glicemia de jejum,

· índice de massa corpórea (IMC), RI com IMC > 25kg por m² de superfície corpórea,

· índice glicêmico,

· teste de tolerância à glicose de 2 horas com 75mg de glicose,

· insulinemia de jejum - RI com insulinemia > a 17.3 Ui/l nas mulheres,

· relação da taxa da glicose e insulina rápida,

· índice de HOMA-r,

· índice de HOMA-b, e

k) quanto ao metabolismo lipídico é recomendada a dosagem de colesterol total e frações (LDH e LDL) e dos triglicérides (Quadro 5).²

TRATAMENTO

A escolha do tratamento, na SOPC, dependerá do quadro clínico e laboratorial.Assim, o objetivo do tratamento da SOPC na dermatologia é reduzir a concentração de andrógenos,⁸ para atenuar seus efeitos na pele e unidade pilossebácea. Em conjunto com a terapia médica, a modificação do estilo de vida, com adaptação da dieta e a prática de exercícios físicos, é necessária.⁷⁶

As opções terapêuticas das manifestações cutâneas do excesso de andrógenos incluem:

1. anticoncepcionais orais conjugados: acetato de ciproterona (2mg) + etinil estradiol (35 mg) por 21 dias ou drospirenona⁹ (3mg) + etinil estradiol (30mg) por 28 dias. O efeito antiandrogênico é devido à redução do LH e, conseqüentemente, da produção ovariana de andrógenos pelo componente estrogênico.² Os estrógenos também aumentam a síntese de SHBG, reduzindo, assim, Tl.² O uso dos anticoncepcionais orais exige monitoramento especial, isto é, exames ginecológicos e das mamas.² A efetividade dos anticoncepcionais é maior na acne (50%) e menor no hirsutismo, necessitando de mais tempo de administração.^2,31,77 Os efeitos adversos dos anticoncepcionais na RI, tolerância à glicose, reatividade vascular e coagulabilidade devem ser considerados, em especial após a disponibilidade das drogas que diminuem a concentração de insulina.⁷⁸

2. antiandrógenos: a) acetato de ciproterona (25mg a 50mg nos primeiros 10 dias do ciclo) - é uma progesterona potente, com ação antiandrógena moderada. Inibe a ligação da T e da DHT no receptor de andrógenos, reduz a concentração da 5a redutase da pele e diminui a secreção de andrógenos ovarianos por inibir a liberação de gonadotrofinas.² A melhora do hirsutismo ocorre após intervalo de três a seis meses de tratamento.⁷⁷ Os efeitos colaterais incluem sangramentos uterinos irregulares, náuseas, vômitos, cefaléias, fadiga, ganho de peso e diminuição da libido,^2,79

b) espironolactona - apresenta efeito antiandrogênico moderado, quando administrada na dose de 100-200mg/dia. Shaw⁸⁰ publicou o guidelines para a espirolanoctona, que consiste em iniciar com dose de 25mg 2x/dia e, se bem tolerada, aumentar para 50mg 2x/dia; caso não haja benefícios após três meses, doses altas podem ser consideradas. A duração do tratamento pode ser prolongada e associada ao uso de anticoncepcionais orais conjugados,

c) flutamida - potente antiandrógeno não esteróide efetivo no tratamento do hirsutismo, porém a disfunção hepatocelular grave tem limitado seu uso,³¹

d) finasterida - inibidor da 5a redutase. É administrada, no hirsutismo, na dose de 5mg/dia, e a melhora ocorre após três meses, e⁸¹

e) eflornithine - inibidor da enzima decarboxylase ornithine na pele humana, disponível em creme, para uso tópico. A ação primária da droga é a inibição do crescimento do pêlo.⁸²

3. agentes sensibilizantes da insulina: metformina, tiazolidinediona.^31,78 Esses agentes aumentam a sensibilidade dos tecidos à ação da insulina.

a) metformina¹⁰ - Velásquez⁸³ publicou o primeiro estudo da metformina na SOPC. A metformina reduz a gluconeogênese hepática e aumenta a sensibilidade do músculo à insulina, diminuindo a concentração da insulina sérica e, conseqüentemente, diminuindo a produção de andrógenos pelas células da teca.⁸⁴ Entretanto, ela não é hipoglicemiante, por não aumentar a secreção de insulina.^2,85 Além disso, a metformima diminui a concentração de colesterol total, LDH e triglicérides, e aumenta a concentração de HDL.^86,87 A diminuição na concentração dos andrógenos pela metformina ainda não está esclarecida.⁸⁴ Parece que ela influencia diretamente a esteroidogênse ovariana, reduzindo a produção dos andrógenos.⁸⁴ A dose recomendada é de 500mg 3x dia ou 850mg 3x/dia. É efetiva no tratamento da anovulação em mulheres com a SOPC e, em tratamentos de longa duração, parece ser capaz de melhorar o hirsutismo.⁸⁷ Os efeitos colaterais importantes são reações gastrointestinais (diarréia, náuseas, vômitos, flatulência e anorexia), que ocorrem em 30% dos casos, diminuição dos níveis de vitamina B12 em percentual que varia de 6% a 9% dos casos e gosto metálico em 3%. As contra-indicações são: doença renal, acidose metabólica, insuficiência cardíaca congestiva e hipersensibilidade à metformina. Exames contrastados com iodo devem ser evitados,^2,83,84

b) tiazolidinedionas (troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona) - são os verdadeiros sensibilizantes de insulina capazes de melhorar a ação da insulina no fígado, músculo esquelético e tecido adiposo.^85,86 Essas drogas apresentam a capacidade de ativar certos genes envolvidos na síntese de gordura e no metabolismo dos carboidratos, melhorando, assim, a RI, a hiperandrogenemia, a tolerância à glicose,^85-87 e, além disso, causam menor perda de peso do que os outros agentes sensibilizantes da insulina.⁸⁸ Atualmente, foram aprovadas a roziglitazona e a pioglitazona. O tratamento com roziglitazona foi associado à melhora da função das células b-pancreáticas e à redução de PAI.^85,86

c) D-chiro-inositol - foi estudado recentemente nas mulheres com a SOPC. Trata-se de uma substância pura denominada pinitol,¹¹ proveniente do pinheiro.⁸⁹ O tratamento com D-chiro-inositol, em mulheres obesas com SOPC, melhora a ação da insulina, por atuar em seus receptores, diminuindo a concentração sérica de insulina e de andrógenos (Tl e aumento de SHBG).^86,89 A dose recomendada é de 1.200mg/dia.⁸⁵

A resposta ao tratamento com agentes sensibilizadores da insulina é diretamente proporcional ao IMC, insulina de jejum, colesterol total e LDL-colesterol e pressão arterial, e inversamente proporcional à concentração de A e HDL.

CONCLUSÃO

A SOPC é um distúrbio complexo, de etiologia desconhecida, que envolve vários especialistas, por apresentar implicações reprodutiva, endocrinológica, dermatológica, ginecológica, cardíaca e psicológica.

A hiperinsulinemia parece ser uns dos principais fatores responsáveis pela desregulação da esteroidogênese.

O quadro clínico variável e heterogêneo dificulta o diagnóstico e tende a retardar as medidas terapêuticas que evitam as complicações da SOPC a longo prazo.

Seu tratamento é preventivo e direcionado para a manutenção da saúde do endométrio, a antagonização das ações dos andrógenos nos tecidos-alvo, a redução da resistência insulínica (RI) e a correção da anovulação. Além dos anticoncepcionais conjugados e antiandrógenos, os agentes sensibilizadores de insulina são efetivos na prevenção das doenças relacionadas com a hiperinsulinemia. É difícil de explicar o sucesso terapêutico da metformina, no sentido de diminuir os níveis da insulina e dos andrógenos, que foi observado em alguns estudos. Talvez possa estar relacionado às variações genéticas, ao peso corpóreo, ao estilo de vida, ao tempo de tratamento e à dose da droga.

Atualmente, na tentativa de evitar as complicações tardias, os especialistas compartilham as pesquisas, em busca do aprendizado sobre a etiologia e a fisiopatologia da SOPC, os quais são fundamentais para seu tratamento. O foco dessas pesquisas tem sido nos diferentes determinantes genéticos e ambientais da síndrome, pois refletem seu fenótipo heterogêneo.

Recebido em 31.05.2005.

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 04.07.2005.

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*

Trabalho realizado na Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina (Unifesp - EPM) - São Paulo (SP), Brasil.

1

Etiologia, sexo, idade, associação a outros transtornos hormonais e fatores individuais de suscetibilidade.

²

2

Mecanismos de feedback positivo e negativo.

3

Os individuos obesos apresentam resistencia a acao da leptina.

^{52, 53}

4

Dopamina, opióides e sistema alfa-adrenérgico.

5

A prevalência do aumento dessa taxa varia de 30% a 90%. A razão dessa variabilidade é devida ao número e intervalo das amostras coletadas

e da especificidade das gonadotropoínas. O gene responsável pela especificidade apresenta-se na subunidade b do LH, e mutações nessa subunidade parecem estar associadas à disfunção gonodal e infertilidade.

^{61- 63}

6

Hirsutismo é definido como o crescimento excessivo de pêlos terminais na mulher, em áreas anatômicas características, andrógeno-sensíveis

ou de distribuição masculina. No hirsutismo observa-se excessivo ou inapropriado desenvolvimento e crescimento da unidade pilossebácea. Os

andrógenos causam a transformação do pêlo vellus (fino, macio, não pigmentado) em pêlo terminal nas áreas andrógeno-sensíveis.

^2,72

7

Ciclo menstrual irregular: colher o sangue de maneira aleatória.

8

A diminuição da concentração de andrógenos pode ocorrer pela inibição de sua produção nos ovários, aumento da SHBG ou pelo bloqueio

dos receptores nos tecidos-alvo.

9

Drospirenona é análogo da espironolactona.

10

É uma molécula de biguanida.

11

Quimicamente, essa droga é definida como inositol.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  13 Dez 2006
• Data do Fascículo
  Ago 2005

Histórico

• Aceito
  04 Jul 2005
• Recebido
  31 Maio 2005