Papel das células T reguladoras no desenvolvimento de dermatoses

Resumos

T cells, particularly CD4+ T cells, have been associated with many aspects of skin disease. Current evidence suggests, however, that the role of CD4+ T lymphocytes in the development of cutaneous inflammation surpasses that of pro-inflammatory activation of effector T cells that direct the immune response. T cell subtypes with regulatory capacity, such as CD4+CD25+high Tregs, have been identified. Recent observations suggest that in some skin diseases the function of these cells is modified. Therefore, the development and function of Treg cells in Dermatology are currently attractive topics because of their importance in controlling the immune system response against tumors and infectious diseases, as well as in inhibiting auto-immunity and allergy development. Therefore, defective regulatory mechanisms may allow a breach in peripheral immune tolerance followed by chronic inflammation and disease. Functional abnormalities and contributions of different subtypes of regulatory T cells in the development of dermatological illnesses are detailed in this review. Possible targets for therapy and modifications of regulatory T cells caused by immunomodulators used in Dermatology are highlighted.

Dermatology; Skin diseases; T-Lymphocytes; T-Lymphocytes; suppressor-inducer; Therapeutics

ARTIGO DE REVISÃO

Papel das células T reguladoras no desenvolvimento de dermatoses^*

Hermênio Cavalcante Lima^I

^IDermatologista, Alergista e Imunologista Clínico, Doutor em Imunologia, Professor Adjunto IV da disciplina de Imunologia Clínica e Alergia, do Departamento de Patologia; Médico e membro do Serviço de Dermatologia e do Núcleo de Pesquisas em Imunodermatologia e Imunologia Clínica da Universidade Federal do Paraná - UFPR - Curitiba (PR), Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Células T, em particular as células T CD4+, têm sido associadas a muitos aspectos das doenças de pele. A evidência atual sugere, porém, que o papel dos linfócitos T CD4+ no desenvolvimento de inflamação cutânea excede o de ativador pró-inflamatório das células T de ação que dirigem a resposta imune. Subtipos de células T com capacidade reguladora, tais como Tregs CD4+CD25+^high, têm sido identificadas. Observações recentes sugerem que em algumas doenças da pele a função dessas células está modificada. Portanto, o desenvolvimento e a função de Tregs na dermatologia são atualmente um tópico atraente devido a sua importância no controle da resposta do sistema imune contra tumores e doenças infecciosas, bem como inibindo o desenvolvimento de auto-imunidade e alergia. Assim, mecanismos reguladores defeituosos podem permitir a quebra da tolerância imune periférica seguida por inflamação crônica e doença. Detalham-se as anormalidades funcionais e a contribuição de diferentes subtipos de células T reguladoras no desenvolvimento de doenças dermatológicas nesta revisão. Acentuam-se os possíveis alvos terapêuticos e as modificações dos T reguladores causados por imunomoduladores usados no campo da dermatologia.

Palavras-chave: Dermatologia; Dermatopatias; Linfócitos T; Linfócitos T supressores-indutores; Terapêutica

INTRODUÇÃO

Em nenhum outro lugar do corpo as reações inflamatórias são mais aparentes do que na pele.¹ A inflamação pode ser benéfica, como na defesa contra tumores ou infecções, ou deletéria, como na dermatite e psoríase. Essas doenças afetam vários indivíduos no mundo, e algumas delas tiveram sua prevalência duplicada nos últimos 10 ou 15 anos.^2,3

A pele é um órgão imunológico que apresenta antígenos para células T e produz muitos tipos de citocinas e mediadores inflamatórios.^4,5 As complexas relações entre células e mediadores inflamatórios nas doenças de pele começam a ser desvendadas. Várias doenças são definidas pela produção de linfócitos e anticorpos contra antígenos infecciosos e ambientais.^6,7 Ou, ainda, pelo disparo de uma resposta imune contra auto-antígenos da epiderme ou derme.⁸

Qualquer dermatologista, abrindo uma revista científica de Imunologia ou Dermatologia nos dias de hoje, irá observar que as células T supressoras, renomeadas células T reguladoras (regulatory T cells – Tregs), têm-se tornado um conceito central no vocabulário imunológico.⁹ Células T reguladoras participam na prevenção de doenças auto-imunes e outras dermatoses.

Centenas de publicações sobre Tregs têm validado a existência dessa linhagem única de células T. A subpopulação Treg CD4+CD25+^highFoxp3+ se desenvolve no timo, pode ser induzida na periferia durante o curso de uma resposta imune normal e utiliza um repertório de células T tendencioso contra auto-antígenos.¹⁰ Porém, continua a existir controvérsia sobre seu mecanismo de ação. Análises in vivo suportam o modelo nos quais as Tregs direta ou indiretamente alteram a ativação e a diferenciação de células T patogênicas por meio de uma ação sobre as células apresentadoras de antígenos.¹¹

A biologia e o mecanismo de supressão por essas células estão detalhados nesta revisão. Será discutida a maneira como Tregs previnem sensibilização e como esse processo regulador fica defeituoso ou é superado naqueles indivíduos que desenvolvem doença da pele. Outros aspectos incluindo terapia imunomoduladora que induz sinais inibitórios usando Tregs são mencionados. Adicionalmente, será abordado o potencial para manipulação das Tregs por uma terapia, como forma atrativa de tratamento de muitas doenças dermatológicas. O entendimento dos mecanismos benéficos desses tratamentos pode conter importantes lições para imunorregulação das doenças da pele.

MÉTODOS

Objetivo

Conduzir uma revisão da literatura sobre o papel de células T reguladoras associadas ao desenvolvimento de doenças da pele.

Critérios de consideração de estudos para esta revisão

Todos os estudos incluindo revisões, estudos clínicos, editoriais, cartas, metaanálises, guias práticos, estudos clínicos randomizados e estudos clínicos controlados publicados até janeiro de 2006. Não houve restrição ao idioma dos trabalhos.

Estratégia de pesquisa para identificação dos estudos

Estudos relevantes de banco de dados eletrônicos foram identificados de:

a) MEDLINE (a partir de 1966)

b) Ovid OLDMEDLINE(R) 1950 a 1965

c) EMBASE (a partir de 1980) e CINAHL (a partir de 1982)

d) Ovid MEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Citations

e) LILACS (Latin American and Caribbean Health Science Information database)

f) CancerLit

g) Science Citation Index Expanded (SCI-EXPANDED) – 1945-presente

h) Social Sciences Citation Index (SSCI) – 1956-presente

i) Arts & Humanities Citation Index (A&HCI) – 1975-presente

j) Books@Ovid 11 de janeiro de 2006

Bibliografias dos estudos selecionados foram analisadas. Estudos não publicados ou em andamento foram pesquisados via correspondência com especialistas na área, autores de trabalhos relevantes e companhias farmacêuticas. Resumos de congressos foram pesquisados manualmente.

A estratégia de pesquisa

1. Regulatory t cell OU T-Lymphocytes, Regulatory OU Suppressor Cells OU CD4+CD25+ OU CD25+ Treg Cells OU Th3 Cells OU Tr1 Cells;

2. Skin OU derm* OU cutan* OU Skin disease OU Dermatosis OU Dermatoses;

3. Immunosuppressants OU Immunosuppressive Agents OU Immunomodulators OU Biological Response Modifiers;

Estes foram combinados com a estratégia de pesquisa para localizar os artigos.

Método de seleção do estudo

Títulos e resumos identificados das pesquisas foram analisados pelo autor. Texto de possível relevância foi obtido para avaliação. O autor decidiu qual publicação preenchia os critérios de inclusão e sua qualidade metodológica.

Conflito de interesse potencial

O autor envolvido nesta revisão a fez sem qualquer conflito de interesse conhecido.

CÉLULAS T REGULADORAS

Desenvolvimento de um conceito imunológico

Células T reguladoras

Os sistemas biológicos estão sujeitos a controles reguladores complexos. O sistema imune não é uma exceção. É sabido que o sistema imune tem o potencial de gerar linfócitos contra auto-antígenos. Os experimentos, porém, sugerem que indivíduos não podem ser facilmente imunizados contra seus próprios tecidos.¹² Portanto, um mecanismo de supressão é necessário para controlar células imunes potencialmente patogênicas. Owen sugeriu que essa tolerância contra os próprios tecidos é adquirida durante o desenvolvimento do sistema imune,¹³ e Burnet propôs que a destruição seletiva clonal de linfócitos para auto-antígenos ocorre primariamente no timo.¹⁴

A destruição de linfócitos auto-reativos é o mecanismo primário que leva à tolerância, mas sabe-se que esse sistema não é perfeito. Linfócitos B e T podem ser isolados de indivíduos normais.^15,16 Nishizuka e Sakakura propuseram outro mecanismo para controlar as células auto-reativas. Eles observaram que camundongos timectomizados entre dois e quatro dias de idade desenvolvem uma doença auto-imune órgão-específica.¹⁷ Essa agressão pode ser prevenida pela restauração de células T de indivíduos geneticamente idênticos obtidas de timo ou baço adultos.¹⁸ A geração de células T reguladoras foi proposta para explicar esse mecanismo de autotolerância atribuído ao timo.¹⁹

Outros estudos observaram que a prevenção de doença auto-imune estava diminuída pela redução de células T CD4+, mas não de células T CD8+, indicando que as células reguladoras pertenciam à classe de células T CD4+ de linfócitos.²⁰ Sakaguchi subseqüentemente caracterizou essas células reguladora como Treg natural CD4+CD25+ que expressa Foxp3.^21,22

Células T supressoras

Outro ponto de controle da resposta imune se estabelece quando a resposta imune normal é iniciada. Outro mecanismo deve ser colocado em ação para controlar a magnitude da resposta e terminá-la com o tempo. Essa regulação deve contribuir para limitar a expansão clonal e a atividade de células de ação. Logo depois da descoberta de que linfócitos T funcionam como células auxiliadoras para linfócitos B, Gershon propôs que elas poderiam também agir como células capazes de suprimir a resposta imune.²³ Essa subpopulação de células T supressoras foi considerada controladora de ambas as células auto-reativas e de ação. Uma célula supressora foi funcionalmente definida como um linfócito que inibe a resposta imune por influenciar a atividade de outro tipo de célula envolvido em uma cascata de fatores supressores, rede de células T antiidiotípicas e células contra-supressoras.²⁴

Muitos dos experimentos realizados contêm dados que suportam a existência de células T supressoras. Porém, o mecanismo responsável por esses fenômenos supressivos nunca foi claramente caracterizado, reduzindo-se gradualmente, em conseqüência, o campo de interesse nos T supressores.²⁵ A descoberta das células Th1/Th2 induziu os pesquisadores a abandonar o conceito dos T supressores. Portanto, supressão era o resultado da atividade de citocinas contra-reguladoras.²⁶ Como apontado por Green e Webb, a letra ‘‘S'' começou a se aproximar de um palavrão na imunologia celular, e seu uso foi considerado sinônimo de dados escassos com excesso de interpretação ou um fenômeno místico.²⁷

Células T reguladoras são as células T supressoras

Células T supressoras ressurgem como células T reguladoras (Tregs) no final dos anos 90, quando várias subpopulações de células T foram identificadas com a habilidade de inibir a proliferação de outras células.²⁸ Shevach e colaboradores foram os primeiros a chamar atenção para o fato de que as células T reguladoras e as T supressoras são as mesmas células.²⁹

Assim, regulador foi substituindo supressor. O principal problema, porém, não é que se denominem células reguladoras quando se pretendem chamar supressoras, mas que se pense que elas são supressoras. Entretanto, deve-se observar que células T reguladoras são de fato diretoras da resposta imune em vez de supressoras dela.³⁰

Fenótipo da célula T reguladora

Células Tregs surgem no timo e são encontradas no sangue periférico e em órgãos linfóides secundários.31 Células T reguladoras naturais expressam CD25 constitutivamente. CD25, a cadeia a do receptor de IL-2, é marcador de ativação das células T. Entretanto, a maioria das T ativadas expressa CD25 com intensidade baixa a moderada (CD25+^int; int=intermediário). Somente um a 3% delas expressam CD25 com alta intensidade (CD25+^high).³² A população CD25+^high funciona com regulador.³³

Tregs CD25+^high no sangue expressam intracellular cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4). Além do mais, apresentam um fenótipo de células de memória, uma vez que são CD45RO+, CD45RBlow além de CD62L e CD38 com baixa intensidade.^34-36 Outros marcadores têm sido identificados, como PD1 ou membros da superfamília de receptor de fator de necrose tumoral (tumour necrosis factor receptor – TNFR), tal como GITR (glucocorticoid-induced TNFR-related protein).³⁷

Outros estudos têm revelado que o gene Foxp3 (forkhead box p3) parece ser central no desenvolvimento e função das Tregs CD25+^high.³⁸ FOXP3, o análago humano do Foxp3 de camundongo, foi encontrado como uma mutação em pacientes afetados pela Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (Ipex). Em contraste aos outros marcadores de Treg CD25+^high, Foxp3 não é induzido nas células T após estimulação.³⁹ Foxp3 é requerido para o desenvolvimento de Treg CD25+^high.⁴⁰ Foxp3 desempenha uma parte vital na geração de Treg CD25+^high e é o marcador mais específico disponível (Figura 1).

Mecanismos de regulação do sistema imune

O mecanismo de regulação do sistema imune pelas células Tregs CD25+^high é pouco entendido. Os estudos não chegaram a um simples modo de ação. A maioria dos estudos tem concluído que Treg CD25+^high suprime por um mecanismo dependente de contato entre as células,⁴¹ que é independente de citocina.⁴² O envolvimento de uma molécula ligada à superfície tem sido proposto. Tal molécula não foi identificada, embora CTLA-4 se candidate.⁴³ A supressão requer a ativação das células T reguladoras por seu receptor (TCR) ou CD3. Porém, a presença de células apresentadoras de antígeno (antigen-presenting cells – APC) não é requerida para a supressão ocorrer in vitro.

O envolvimento de citocinas in vivo tem sido proposto. Tregs CD25+^high são capazes de produzir IL- 10.⁴⁴ A produção de IL-10 pelas células T reguladoras é necessária para supressão de certas formas de inflamação auto-imune intestinal.⁴⁵ Outro mecanismo dependente de contato celular é a supressão pelo transforming growth factor-(TGF-b) (TGF-b).⁴⁶ Com relação ao envolvimento de TGF-b na supressão por essas células, tem sido evidenciado o fato de que a supressão de células T CD8+, que induzem auto-imunidade ou rejeição a tumores, requer um receptor de TGF-b na célula T CD8+.^47,48 Assim, a inibição de linfócitos T CD8+ necessita de TGF-b.

Um terceiro mecanismo de ação tem sido proposto pela combinação dos demais mecanismos. Dois trabalhos independentes mostraram que células reguladoras humanas são capazes de induzir, por contato, propriedades supressoras em células T CD 4+CD25-, quando cultivadas in vitro.⁴² Essa tolerância infecciosa teve início depois que as Tregs CD4+CD25+^high começaram a produzir TGF-b⁴⁹ ou IL-10.⁵⁰

Outras células reguladoras

Vários outros tipos de células T reguladoras, tais como célula Tgd, célula NKT e célula T CD8+, têm sido descritos.⁵¹ Células T reguladoras CD4+ podem ser ainda divididas em induzidas, que secretam interleucina-10 (IL-10) e TGF-b, tais como as células TR1,⁴⁶ e células T auxiliares 3 (T-helper 3, Th3).⁵² As células conhecidas como Tregs CD4+CD25+^high, que ocorrem naturalmente, são o foco principal desta revisão (Quadro 1).

CÉLULAS T REGULADORAS E DOENÇAS DE PELE

Balanço homeostático regulador

O equilíbrio homeostático do sistema imune é atingido por resposta celular e humoral saudável. Alguns agentes inflamatórios, quer físicos, químicos ou infecciosos, induzem intensa resposta imunológica. Essa resposta imune contra eles freqüentemente resulta em dano tecidual, que poderia ser mais intenso se não fosse a interferência dos mecanismos reguladores (Figura 2). Como já especificado, células Tregs ajudam a limitar o dano causado por uma resposta imune vigorosa. Células Tregs naturais podem responder a uma ampla variedade de auto-antígenos, embora haja evidências de que elas podem também responder a antígenos expressos por microorganismos.⁵³ Células T reguladoras induzidas, tais como TR1 ou Th3, podem desenvolver-se de células T CD4+ quando expostas a condição específica.^54,55

Porém, atividade excessiva das células Tregs pode limitar a magnitude da resposta imune, que pode resultar na falha para controlar uma infecção. No outro lado da moeda, ausência de ação do T regulador pode resultar em inflamação intensa e dermatose auto-imune. Dano tecidual pode resultar também do desenvolvimento de células de ação contra os próprios auto-antígenos (Figura 3).

Esta revisão discute a ação exercida pelas células T reguladoras, especialmente Treg CD4+CD25+^high, sobre as doenças dermatológicas. Na maioria dos casos, essas doenças são crônicas. As diversas influências dessas células sugerem que elas possam agir suprimindo ou aumentando a imunidade. O controle das células Tregs pode afetar favoravelmente o resultado ou pode ser deletério. Porém, outros fatores, tais como o estado imunológico e o genótipo, a presença de doenças concomitantes ou outras infecções, também influenciam. Essa parte da revisão também discute como a manipulação desse equilíbrio pode ser explorada terapeuticamente.

Doenças dermatológicas

Dermatite de contato

Dermatite de contato consta entre as primeiras doenças humanas em que o papel do T regulador tem sido demonstrado. Os resultados indicam que células T CD8+ específicas para o níquel (Ni) estão diretamente correlacionadas à expressão de dermatite de contato por níquel, enquanto células T CD4+ específicas para o Ni podem ter função reguladora, possivelmente via a liberação de IL-10.⁵⁶ Parece que clones de células T CD4+ específicas para o Ni de indivíduos não alérgicos exibem baixa produção de IFN-g e aumento da produção de IL 10 em comparação a clones de pacientes alérgicos. Esses clones de células T CD4+ reativos ao Ni, IL 10^high lembram uma subpopulação TR1.⁵⁷ Novos estudos mostram que outros haptenos indutores de hipersensibilidade do tipo tardia também induzem a migração de células T reguladoras para a pele inflamada.⁵⁸ Nesses casos, as células T CD8+ também são células de ação, e as células CD4+CD25+^high, reguladoras.⁵⁹

Células de ação CD4+, na presença de Ni, e células TR1 reativas ao Ni ou tratadas com extrato da cultura de células TR1 exibiram capacidade diminuída de estimular uma resposta Th1 específica ao níquel. Portanto, células TR1 podem regular a expressão de doenças alérgicas mediadas por resposta Th1 via a liberação de IL-10.⁶⁰ Células TR1 podem limitar as reações excessivas contra haptenos pelo bloqueio da resposta especifica Th1. A alta freqüência de células TR1 em indivíduos não alérgicos também sugere que essas células podem determinar se a resposta imune vai ser silenciosa ou se desenvolver. Tregs CD4+CD25+^high suprimem as reações de hipersensibilidade de contato pelo bloqueio do influxo de células de ação para o tecido inflamado in vivo.⁶¹ Esses aspectos geram alvos para imunoterapia da dermatite de contato alérgica.

Dermatite atópica

Células Th2 possuem um papel crítico na patogênese da dermatite atópica. Porém, os mecanismos imunológicos que reduzem e protegem contra o desenvolvimento dessa desordem são pouco entendidos.⁶² Um espectro de células T CD4+, incluindo Th3, TR1 e Treg CD4+CD25+^high, e NKT parecem participar na regulação da doença atópica.⁶³ Isso pode ser relacionado ao fato de que pacientes com Ipex desenvolvem dermatite grave, altos níveis de IgE e, algumas vezes, eosinofilia.⁶⁴ Dermatite atópica pode resultar de um balanço inapropriado entre a célula Treg CD4+CD25+^high ativada pelo alérgeno e a célula Th2 de ação. Esse desequilíbrio pode resultar de uma deficiência na supressão pela célula T reguladora ou por fortes sinais de ativação que superam o mecanismo de regulação.⁶⁵ Com relação à primeira possibilidade, o aumento das células reguladoras confere proteção contra inflamação atópica.⁶⁶ Entretanto, outros autores têm estabelecido que pacientes com dermatite atópica possuem uma população Treg CD4+CD25+^high que não é nem numérica, nem funcionalmente diferente daquela de pessoas normais.⁶⁷

Psoríase

A psoríase é sustentada pela ativação de células T de ação patogênica. Subpopulação de linfócitos T CD4+ no sangue periférico, fenotipicamente CD25+^high, CTLA-4(+), Foxp3^high, está deficiente em suas funções supressoras na psoríase.⁶⁸ Isso foi associado à proliferação acelerada da resposta T CD4+.⁶⁹ Célula Treg CD4+CD25+^high não funcional no sangue periférico e nos tecidos pode levar a uma reduzida capacidade de contenção das células T patogênicas e à hiperproliferação da placa psoriática in vivo.⁷⁰ Esses achados representam um componente crítico dessa doença auto-imune e pode ter implicações em possíveis terapêuticas por manipulação das células Tregs CD4+CD25+^highin vivo.

Alopecia areata

Células Tregs CD4+CD25+^high têm propriedades inibitórias contra o desenvolvimento de doenças auto-imunes.⁷¹ Alopecia areata, doença que afeta o estágio anágeno dos folículos pilosos, tem a participação das células Tregs CD4+CD25+^high no mecanismo de desenvolvimento da doença. Foi observado, por exemplo, que no linfonodo de drenagem e no baço dos modelos experimentais afetados pela doença somente poucas Treg CD4+CD25+^high foram detectadas, embora o número de células CD25+ estivesse inalterado.⁷² Esses dados sugerem que o estado da doença é mantido pela expressão de níveis elevados de citocinas, um número aumentado de CD4+ e CD8+, mas níveis reduzidos de Treg CD4+CD25+^high.

Observações similares foram encontradas em humanos; células mononucleares do sangue periférico de pacientes com alopecia areata contêm um aumento de células T recentemente ativadas CD4+CD25+CD154+ resistentes à apoptose, caracterizado por CD95-. Esses dados indicam perda progressiva de Tregs em pacientes com alopecia areata.⁷³ Porém, reações de hipersensibilidade do tipo tardio como meio de tratamento da alopecia areata não têm impacto nos T reguladores.⁷⁴ Em resumo, células T CD8+ podem ser os principais indutores de perda do cabelo.⁷⁵ Porém, a expressão da doença é determinada pelas células T CD4+CD25+int enquanto as células Tregs CD4+CD25+^high possuem o papel regulador.⁷⁶

Candidíase

Durante a infecção experimental de camundongos com Candida albicans, a redução nas células Tregs CD4+CD25+^high induz melhor controle da infecção, mas associado a aumento da lesão inflamatória intestinal.⁷⁷ Portanto, a redução das células Tregs naturais promove melhor controle primário da infecção com C. albicans. Entretanto, há aumento da lesão tecidual, bem como perda da imunidade à reinfecção, a menos que as células reguladoras sejam reconstituídas.⁷⁸ Esse modelo mostra que um balanço dependente das células Tregs naturais pode ser estabelecido entre o hospedeiro e o patógeno que beneficia a ambos.

Leishmaniose

O modelo experimental de infecção com Leishmania major providencia um bom exemplo de que a célula Treg natural é necessária para a sobrevivência do patógeno. No modelo sem cura de L. major, a infecção resulta em lesões progressivas causadas pela resposta Th2.⁷⁹ Parece importante considerar o papel de IL-10 produzido pelas células Tregs naturais CD4+CD25+^high na susceptibilidade a L. major, uma vez que essas células parecem suprimir a capacidade dos linfócitos T CD4+ específicos para L. major de produzir uma cura estéril.⁸⁰ Portanto, a amplitude da resposta e a subseqüente lesão tecidual são controladas pelas células Tregs naturais.⁸¹ IL-10 produzido pelas células T CD4+ é tão importante quanto IL-4 na evolução da susceptibilidade à infecção por L. major. Essa observação levanta a questão de essas citocinas serem secretadas pelas mesmas células Th2 ou produzidas por uma discreta subpopulação de células T CD4+ que surgem dos diferentes clones celulares ativados por outros antígenos.⁸²

Radiação ultravioleta (UV)

Redução da resposta imunológica induzida por UV foi observada em vários modelos. Por exemplo, tem sido demonstrado que a aplicação de alérgeno na pele exposta à UV não resulta em sensibilização, mas em tolerância ao hapteno.⁸³ Essa tolerância pode ser transferida para animais não sensibilizados previamente.⁸⁴ O T regulador responsável por esse tipo de tolerância pertence ao subtipo CD4+CD25+^high.⁸⁵

Dano ao DNA é considerado o maior indutor molecular de imunossupressão induzida por UV. A migração de células dendríticas contendo o DNA lesado parece disparar a produção de Tregs no linfonodo.⁸⁶ Com base nesses dados, é possível considerar que essas células desempenham um papel na fotocarcinogênese. A participação de T supressor nos tumores induzidos por UV tem sido descrita desde 1982.⁸⁷ Porém, só recentemente essas células foram caracterizadas como células supressoras T natural killer (NKT).⁸⁸

Lúpus eritematoso sistêmico

Lúpus eritematoso sistêmico (LES) é doença crônica sistêmica auto-imune. Como outras entidades relacionadas, sua etiologia é desconhecida. Múltiplos defeitos no sistema imune de pacientes com essa condição têm sido descritos. O envolvimento de células T reguladoras nessa doença está sob estudo. Pacientes com LES ativo exibem um defeito quantitativo nas células Tregs naturais CD4+CD25+^high. Diminuição de células Tregs naturais CD4+CD25+^high correlaciona-se com a gravidade clínica das lesões cutâneas.⁸⁹ Esse defeito está ausente durante a remissão da doença. Recidivas do LES são, portanto, associadas à diminuição global dessas células e não a algum fenômeno de redistribuição tecidual.⁹⁰

Herpes

Outro exemplo da relação entre o T regulador e um patógeno tem sido observado na infecção com vírus herpes simplex (HSV). Células Tregs protegem o tecido da lesão mediada por linfócitos T CD4+ quando submetido à infecção viral de baixa intensidade, situação que é compatível com o estabelecimento de imunidade à reinfecção. Células Tregs naturais CD4+CD25+^high suprimem células T CD8+ vírus específicas e retardam a eliminação viral. De fato, doses não patogênicas do vírus podem induzir dano tecidual na ausência de células Tregs naturais.91 Demonstrou-se também maior resistência ao desafio viral determinada por células T CD4+ e CD8+ nesses animais.⁹² Células T reguladoras isoladas in vitro a partir de lesões exibem efeito inibitório envolvendo IL-10.⁹³ Células Tregs naturais CD4+CD25+^high foram também encontradas entre as células inflamatórias dos gânglios sensoriais infectados com HSV. Possivelmente essas servem para prevenir a destruição dos neurônios infectados nesse sítio pelas células T de ação.⁹⁴ Esses resultados sugerem que manipulação da função das células reguladoras pode representar uma abordagem útil para controle da doença imunoinflamatória induzida pelo vírus.

Vírus Epstein-Barr

Células T reguladoras parecem também alterar a resposta imune à infecção com vírus Epstein-Barr (EBV) em seres humanos. A infecção por EBV induz células T reguladoras secretoras de IL-10 que são específicas para a proteína de membrana latente 1 (latent membrane protein 1; LMP1) do EBV. Essas células inibem a resposta Th1 contra outras proteínas do EBV, o que deve facilitar a persistência viral e promover a indução de tumores associados ao EBV.⁹⁵

Aids

A Aids está associada com a perda de células T CD4+ e disfunção imune progressiva. Evidências indicam que a imunidade contra infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) pode ser controlada pelas células Tregs naturais.^96,97 Remoção das células Tregs do sangue periférico resulta num aumento da resposta anti-HIV T CD4+. Paradoxalmente, a depleção das células T reguladoras no HIV está associada com ativação imune e piora do estado clínico do paciente,^98,99 uma vez que a resposta das células T CD4+ e CD8+ específicas contra o HIV é diminuída pelas células Tregs.¹⁰⁰ Tal supressão é dependente de contato celular e independente de citocinas, dando suporte à idéia do envolvimento de células Tregs naturais.¹⁰¹

Recentemente, na Universidade Federal do Paraná, demonstrou-se que as Tregs em crianças infectadas com HIV podem regular a expressão de dermatoses inflamatórias e infecciosas, alterando sua prevalência nessa população de acordo com o estado imune do indivíduo.¹⁰² Além do mais, em outro estudo na mesma população, observou-se que as células Tregs podem também interferir na expressão de resposta a alérgenos ambientais avaliado pelo teste de puntura.¹⁰³

Pênfigo vulgar

Células TR1 foram preferencialmente isoladas do sangue periférico de indivíduos saudáveis que carregam a tendência genética para desenvolver pênfigo vulgar (PV) e somente de uma minoria de pacientes com PV. As células TR1 exibiram sua ação inibitória sobre a proliferação de clones Th auto-reativos respondedoras à Desmogleína 3 (Dsg3). Essa capacidade era independente de contato celular e mediada pelas citocinas IL-10 e TGF-b. Esses achados sugerem que essas células possam estar envolvidas na manutenção da autotolerância à Dsg3.¹⁰⁴ Em outro estudo, o bloqueio da interação de CD40 com CD154 com anticorpo monoclonal antiCD154 (antiCD154 mAb) reduziu a produção de IgG antiDsg3 e preveniu a formação de lesões no modelo experimental de PV. A tolerância à Dsg3 resultante foi transferida pelas células esplênicas de animais tratados com antiCD154 mAb. Esses dados sugerem que antiCD154 mAb induz tolerância à Dsg3 pela indução de células imunorreguladoras.¹⁰⁵ Assim, células TR1 respondedoras à Dsg3 ou células imunorreguladoras induzidas por tratamento com antiCD154 mAb podem representar a ferramenta ideal para restaurar terapeuticamente a tolerância imune à Dsg3 específica.

CONSEQÜÊNCIAS CLÍNICAS E TERAPÊUTICAS DOS T REGULADORES

Células T reguladoras são agora mais conhecidas.¹⁰⁶ Elas têm sido isoladas de seres humanos e animais.²⁵ O melhor entendimento do papel dos T reguladores nas doenças dermatológicas pode levar à identificação de novos alvos terapêuticos. Portanto, o que se deseja é, de maneira específica, manipular as células reguladoras naturais ou as induzidas mediante aumento ou diminuição de sua função, de acordo com a circunstância.

Tolerância é dependente de células Tregs naturais CD4+CD25+^high que surgem de células jovens CD25- e regulam seu efeito por intermédio de IL-10 e CTLA- 4. A indução de uma tolerância dominante a alo-enxerto depende de células T reguladoras e não necessariamente resulta em atenuação da resposta contra patógenos. Dessa forma, há interesse no desenvolvimento de protocolos de tolerância na clínica de transplantes.¹⁰⁷ Eventos proliferativos e citotóxicos envolvendo células T, Tregs e NK têm sido incriminados no efeito terapêutico do transplante de medula no tratamento de doenças auto-imunes.¹⁰⁸

Na área específica da dermatologia, o estímulo de células Tregs pode ser importante em doenças auto-imunes. Por exemplo, o bloqueio da estimulação de linfócitos T, como o uso de anticorpo ligado a CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4-immunoglobulin, CTLA4Ig), reverte o desenvolvimento de placas psoriáticas.¹⁰⁹

A auto-injeção de células T reguladoras é uma abordagem promissora para modulação de inflamação e doenças auto-imunes.^110,111 Porém, existe uma diminuição significativa na função das células Tregs naturais CD4+CD25+^high do sangue periférico de pacientes com doença auto-imune quando comparada com a de indivíduos saudáveis.^112,113 Para superar essa dificuldade, citocinas têm sido usadas para estimular o crescimento de células T reguladoras. IL-15 permite uma expansão significativa in vitro de células reguladoras.¹¹⁴ Células Tregs naturais CD4+CD25+^high obtidas pela expansão ex vivo por estimulação com células apresentadoras de antígeno alogenéicas e IL-2 foram capazes de modular a doença enxerto versus hospedeiro (graft-versus-host disease, GVHD).¹¹⁵

Por outro lado, a indução de células Tregs naturais CD4+CD25+^high pode facilitar o estabelecimento e a manutenção da tolerância imunológica. Depleção de células Tregs naturais CD4+CD25+^high pode ser um meio efetivo de reverter a tolerância induzida por tumores malignos e aumentar a atividade do sistema imune contra epitopos do câncer.^116,117

Por enquanto, deve-se ficar atento à ação de drogas imunomoduladoras sobre essas células. Por exemplo, tacrolimo, um inibidor da calcineurina, aumenta a inibição das células Tregs na dermatite atópica.⁶⁷ Fludarabina reduz a freqüência e função supressora das células Tregs naturais CD4+CD25+^high.¹¹⁸ Baixas doses de ciclosfosfamida induzem inibição da função das células Tregs naturais CD4+CD25+^high e, dessa forma, aumentam a resposta imune num aparente efeito paradoxal.¹¹⁹ Na mesma linha, ciclofosfamida diminui a função, a proporção e o número de células Tregs naturais CD4+CD25+^high que suprimem a indução de hipersensibilidade de contato.¹²⁰

Corticosteróides constituem a terapia corrente mais efetiva para doenças inflamatórias da pele. Essas drogas são efetivas na inibição da função de células Th2, eosinófilos e células epiteliais. Porém, tratamento com essas drogas durante a apresentação do epitopo pode resultar no desenvolvimento de tolerância pela supressão do desenvolvimento de células dendríticas secretoras de IL-10, que são requeridas para indução dos T reguladores. Portanto, tratamento com corticosteróides pode aumentar a resposta T de ação subseqüente e agravar no longo prazo o curso das doenças inflamatórias.¹²¹ Esse aspecto pode também estar relacionado ao efeito rebote das doenças inflamatórias após a retirada dessas drogas.

CONCLUSÃO

Células T reguladoras ou supressoras têm agora sua existência reconhecida, apesar de décadas de ceticismo da maioria dos imunologistas. Essas podem ser isoladas do sangue periférico humano. Outras células reguladoras podem ser induzidas pela evolução natural da resposta imune.

Células Tregs naturais CD4+CD25+^high e outras células parecem ter um papel-chave na manutenção da tolerância a antígenos endógenos e na regulação da resposta imune induzida por antígenos exógenos. Pesquisas nos últimos anos têm surgido sobre seu envolvimento em várias dermatoses. Células Tregs podem estar qualitativa ou quantitativamente alteradas nas doenças de pele em humanos, sugerindo seu papel na fisiopatologia dessas doenças. Um entendimento detalhado das relações das várias células reguladoras pode ajudar no conhecimento dos eventos que levam ao surgimento das doenças da pele. Eventualmente, o que pode ser desejado é um meio específico de manipular a função das células T reguladoras conforme o efeito desejado.

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Conflito de interesse declarado: Nenhum

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Trabalho realizado no Serviço de Dermatologia – SAM4, Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Paraná - UFPR - Curitiba (PR), Brasil.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  24 Jul 2006
• Data do Fascículo
  Jun 2006