Perfil histopatológico e imuno-histoquímico da leishmaniose tegumentar americana com ênfase nos dendrócitos dérmicos FXIIIa+

Resumos

BACKGROUND: Mucocutaneous leishmaniasis is a parasitic infectious disease with relevant immunological aspects. OBJECTIVE: To study the histopathological and immunohistochemical aspects of 21 leishmaniasis tegumentary biopsies. METHODS: Polyclonal anti-Leishmania antibody was used to confirm the presence of Leishmania amastigotes. Histopathological classification comprised I-V standard groups. The immunopathological pattern was evaluated as to the presence of FXIIIa+ dermal dendrocytes, CD1a+ Langerhans cells, CD68+ macrophages, CD20+ B lymphocytes, and CD3+ T lymphocytes. The FXIIIa+ cells were quantified and compared to specimens of normal skin obtained from unexposed areas. The other cells were counted in a semi-quantitative way. The number of FXIIIa+ cells was statistically analyzed using the Mann-Whitney test. RESULTS: Among the histopathological groups, I and II standards prevailed. The FXIIIa+ cells were observed for different aspects and compared to normal skin, without significant statistical differences (p = 0.157). There was no relation between the amount of CD1a+, CD68+, CD20+ and CD3+ cells when compared to each other or to FXIIIa+ cells. CONCLUSION: There was no difference between the number of FXIIIa+ cells in leishmaniasis and in normal skin. However, more studies are needed in order to understand the role of FXIIIa+ cells in leishmaniasis.

Autoimmunity; Cutaneous leishmaniasis; Dendritic cells; Factor XIIIa

INVESTIGAÇÃO CLÍNICA, EPIDEMIOLÓGICA, LABORATORIAL E TERAPÊUTICA

Perfil histopatológico e imuno-histoquímico da leishmaniose tegumentar americana com ênfase nos dendrócitos dérmicos FXIIIa+^*

Maria Luisa Duarte^I; Mayra Carrijo Rochael^II

^IMestra e Doutora em Patologia, Professora Adjunta da Disciplina de Medicina Legal e Ética Médica do Departamento de Patologia da Universidade Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas - (UNCISAL) - Maceió - (Al), Brasil

^IIDoutora em Patologia, Professora adjunta do Departamento de Patologia, Coordenadora do Setor de Dermatopatologia da Universidade Federal Fluminense (UFF) - Niterói - Rio de Janeiro (RJ), Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTOS: Leishmaniose tegumentar é doença parasitária infecciosa que apresenta aspectos imunológicos relevantes.

OBJETIVO: Estudar a histopatologia e aspectos imuno-histoquímicos de 21 biópsias de leishmaniose tegumentar.

MÉTODOS: Anticorpo policlonal anti-Leishmania foi utilizado para identificação das leishmânias. A classificação histopatológica adotada foi em grupos padrões de I a V. Foram analisados os dendrócitos dérmicos FXIIIa+, células de Langerhans CD1a+, macrófagos CD68+, linfócitos B CD20+ e T CD3+. As células FXIIIa+ foram quantificadas na derme papilar e comparadas a peles normais obtidas de área não exposta à luz solar, sendo o número de células FXIIIa+ avaliado estatisticamente através do teste de Mann-Whitney. As demais células foram contadas semiquantitativamente.

RESULTADOS: Entre os grupos histopatológicos, predominaram os I e II. Não houve diferença estatisticamente significante (p=0,157) entre o número de células FXIIIa+ na leishmaniose e na pele normal. Não foi observada diferença si ificante entre a presença das células CD1a+, CD68+, CD20+ e CD3+, quando comparadas entre si ou com as células FXIIIa+.

CONCLUSÃO: Não houve diferença no número de células dendríticas FXIIIa+ entre a leishmaniose e pele normal. No entanto, sugere-se que mais estudos sejam necessários para se entender o papel dessas células na leishmaniose.

Palavras-chave: Auto-imunidade; Células dendríticas; Fator XIIIa; Leishmaniose cutânea

INTRODUÇÃO

A leishmaniose tegumentar americana (LTA) é doença parasitária, infecciosa não contagiosa, causada por protozoários de diversas espécies do gênero Leishmania, que acomete pele e mucosa.

Independentemente da espécie de leishmânia que parasite o indivíduo, o órgão inicialmente acometido é a pele. Os pacientes são infectados cronicamente com o parasito e posteriormente podem desenvolver a leishmaniose.

Moros et al.¹ relatam que não se conhece o mecanismo exato pelo qual o sistema imune intervém na destruição do parasito, porém se considera a imunidade celular fundamental na resolução da infecção.

Em uma revisão feita por Grimaldi em 1982², observou-se que os parasitos do gênero Leishmania induzem uma variedade de respostas complexas nos hospedeiros vertebrados, efetuadas ou moduladas pelo seu sistema imunológico. Foi também salientado que o destino da leishmânia no interior de macrófagos depende de relações particulares parasito-hospedeiro, envolvendo não apenas as propriedades intrínsecas do parasito, mas também às características geneticamente determinadas na célula hospedeira ou das suas interações com outras células imunocompetentes.

Neste estudo se investigou a reação imunológica tecidual representada pela análise histopatológica das lesões de LTA e imunohistoquímica dos dendrócitos dérmicos (DD), das células de Langerhans (CL), dos macrófagos (MO) e dos linfócitos B e T, utilizando respectivamente os marcadores FXIIIa, CD1a, CD68, CD20 e CD3, com relevância para os dendrócitos dérmicos FXIIIa+. Estes e as células de Langerhans são consideradas células dendríticas (Cd) apresentadoras de antígenos, responsáveis pela resposta imune celular e as primeiras células a entrarem em contato com o microorganismo invasor (Leishmania).

MATERIAL E MÉTODO

Foram submetidos a este trabalho 21 biópsias de LTA de pacientes, comunicados da pesquisa pelo termo de consentimento livre e esclarecido, após aprovação pelo comitê de ética em pesquisa.

Análise Histopatológica

Na coloração pela hematoxilina-eosina (HE) foram utilizados os cinco padrões histopatológicos identificados por Magalhães et al.^3,4 para classificação da LTA, representada no quadro 1.

Método Imuno-histoquímico

O método utilizado foi o da estreptovidina-biotina-peroxidase. Os cortes histológicos de 4 mm de espessura, colhidos em lâminas de vidro previamente preparadas (DAKO Silanized Slides Code Nº. S3003) foram desparafinados em xilol e reidratados em etanol e água. A atividade da peroxidase endógena foi bloqueada. Foi feita a recuperação antigênica em banho-maria a 96°C com tampão citrato (DAKO target retrieval solution), inibição das ligações específicas com o leite desnatado (30 ml de TRIS + NaCl + 0,3 gramas de albumina bovina MERCK + 0,3 gramas de leite em pó desnatado Molico). Após escorrer o leite os anticorpos primários foram utilizados nas diluições descritas abaixo e colocados em câmara úmida na temperatura ambiente por 30 min (incubação com o anticorpo primário específico). Foi utilizado o anticorpo secundário biotinilado do kit LSAB. A revelação (ligação antígeno-anticorpo) foi visualizada com diaminobenzidina, kit DAB+ marca DAKO, as lâminas contra-coradas com hematoxilina de Harris e montadas com lamínulas e Entellan.

No protocolo para o anticorpo policlonal anti-Leishmania foi modificada a etapa da incubação, ocorrendo durante toda à noite em câmara úmida à temperatura ambiente com este anticorpo diluído a 1/4000 em solução diluidora com redutor de ligações inespecíficas marca DAKO. A espécie de leishmânia utilizada foi a L.(L.) amazonensis (cepa MHOM /BR/73/M2269), isolada de um caso de leishmaniose tegumentar do Pará, classificada por anticorpos monoclonais e isoenzimas, no Instituto Evandro Chagas, Belém - PA.

Os protocolos de diluição para os anticorpos foram os seguintes: anti-FXIIIa, diluição de 1/800; anti-CD1a, diluição de 1/200; anti-CD68, diluição de 1/500; anti-CD20, diluição de 1/300; anti-CD3, diluição de 1/600; e um protocolo especial para o anticorpo anti-Leishmania com a diluição de 1/4000.

Análise das leishmânias

A positividade foi considerada pela observação de ao menos uma estrutura marcada em castanho (tonalidade conferida pelo cromógeno utilizado - diaminobenzidina) e morfologicamente compatível com amastigota. Nesse sentido, foram considerados, tamanho, forma e localização das estruturas no interior de vacúolos de macrófagos. A presença de marcação no citoplasma de células inflamatórias mononucleares, principalmente com características morfológicas de macrófagos e de células endoteliais também foi pesquisada. Tais padrões de positividade foram chamados de "celular" e "vascular," respectivamente.^5,6

Análise dos dendrócitos dérmicos FXIIIa+ (DDFXIIIa+)

A análise foi realizada quanto à sua localização, distribuição e aspecto morfológico na derme e em meio ao infiltrado inflamatório através do método quantitativo. Foram examinados no microscópio óptico da marca Olympus CBA (Micronal - Indústria Brasileira), com objetiva de 40x e ocular de 10x (aumento final de 400x) e a somatória em cinco campos de grande aumento, seqüenciais, iniciando-se apartir da junção dermo-epidérmica.⁷ Nos casos em que tal procedimento não foi possível, como ulceração, dobra do corte, etc., foi contado o próximo campo em que estas alterações não estavam presentes. O resultado da contagem foi expresso pela soma do número de células nos cinco campos de grandeaumento em cada lesão examinada.

Foram utilizados como controle do número de DDFXIIIa+, seis fragmentos de pele normal obtidas da região supra-púbica (não exposta ao sol), durante necropsia de cadáveres sem doença cutânea e com menos de 12 horas de morte.

Análise das células de Langerhans, macrófagos, linfócitos T e B

Estas células, após imunomarcadas com os respectivos anticorpos, foram analisadas quanto à sua presença e distribuição na epiderme e derme pelo método semiquantitativo, com a objetiva de 40x e ocular de 10x no mesmo microscópio como: ausentes (0), pouca quantidade, até 5 células (+), moderada quantidade, entre 5 a 10 células (++), e acentuada quantidade, acima de 10 células (+++).⁸

6) Análise Estatística

A quantidade de DDFXIIIa+ nas peles com leishmaniose e normais/controle foram comparadas pelo teste de Mann-Whitney.

A busca de associação entre a contagem de células FXIIIa+ com a classificação nos grupos histopatológicos e o grupo controle de peles normais foi realizada pelo teste de Kruskal-Wallis.

RESULTADOS

Dos 21 casos com diagnóstico clínico-epidemiológico de LTA confirmados através do anticorpo policlonal anti-Leishmania foram obtidos os resultados a seguir.

Todos os pacientes apresentavam leishmaniose cutânea. As lesões predominavam no sexo masculino, na terceira década, nos membros inferiores, como demonstrados no quadro 2.

No quadro 3 é apresentado o número das lesões em cada paciente, o tempo de evolução e o grupo histopatológico a que pertenciam. Pela análise histopatológica predominaram os grupos histopatológicos I e II.

Resultado do exame imuno-histoquímico

A demonstração da Leishmania e antígenos parasitários nas lesões de LTA foram representados pelas formas amastigotas e pela "marcação celular". Como material controle foram utilizadas lesões com as formas amastigotas evidenciadas pelas colorações de HE e Giemsa e uma biópsia de medula óssea com grande quantidade de formas amastigotas.

A morfologia dos DDFXIIIa+ era fusiforme, a localização ao nível da derme papilar, distribuída horizontalmente sob a junção dermo-epidérmica, em torno dos capilares ou vasos superficiais em associação com mastócitos, monócitos e macrófagos, e difusamente na derme reticular média e profunda, no tecido conjuntivo frouxo, ao redor dos anexos cutâneos, glândulas sudoríparas e folículos pilossebáceos como se observa na figura 1

No grupo controle de pele normal (Figura 2), obteve-se como resultado o número máximo de 60 e mínimo de 42 DDFXIIIa+.

Não foi constatada relação quantitativa significativa entre as células imunomarcadas pelos anticorpos FXIIIa+, CD1a (Figura 3), CD68 (Figura 4), CD20 e CD3, nas lesões de LTA, representadas no quadro 4.

Resultado da análise estatística

A análise dos dados da variável "quantidade de DDFXIIIa+" obtidos nas amostras de pele normal e de pele com leishmaniose, realizada pelo teste de Mann-Whitney (U = 36; valor-p = 0,157) indicou não haver evidência de diferença estatisticamente significativa. Comparando-se a quantidade das células

FXIIIa+ de LTA e a classificação nos cinco grupos histopatológicos, ficou demonstrada significância estatística de maior quantidade de células FXIIIa+ no grupo II que no grupo I (teste de Mann-Whitney: U = 12,5; valor-p=0,036).

A comparação entre os grupos predominantes I e II e a pele controle quanto ao número de DDFXIIIa+, pelo teste de Kruskal-Wallis, não evidenciou diferença (p = 0,185).

DISCUSSÃO

Na infecção pela leishmaniose as primeiras células-alvo dos parasitos são as células dendríticas - células de Langerhans e dendrócitos dérmicos - e os macrófagos.⁹

Devido aos aspectos relevantes dos DDFXIIIa+, ainda em estudo na literatura, optou-se por realizar esta pesquisa utilizando este marcador, comparando-o na leishmaniose cutânea e em pele normal controle, para observar o comportamento desse grupo de células dendríticas. Outras células também se agregam aos granulomas, como linfócitos, plasmócitos, eosinófilos e fibroblastos.¹

A análise da relação entre o tempo de evolução das lesões (tempo da doença) e o grupo histopatológico ou achados imuno-histoquímicos não foi possível, devido à ausência da primeira informação em 11 casos.

Nesta pesquisa, em todos os grupos histopatológicos, estava presente a infiltração histio-linfo-plasmocitária, concordando com os relatos de Magalhães et al.¹¹, que parece desempenhar papel de resposta celular inespecífica à presença de agente estranho. Linfócitos foram encontrados em todas as lesões. Poeira nuclear, representada por fragmentos de neutrófilos e eosinófilos, esteve presente na maioria dos casos examinados. Nesta fase de poeira nuclear, plasmócitos não estavam presentes, ao contrário de lesões mais antigas. O infiltrado histio-linfo-plasmocitário talvez desempenhe também papel mais agressivo do que simplesmente reacional. Essa pressuposição deverá ser comprovada em outros estudos com utilização de anticorpos monoclonais contra as diversas subpopulações de linfócitos, permitindo a identificação nos tecidos dos tipos linfocitários que participam de reações auto-agressivas.

Nas lesões de LTA, as células FXIIIa+ estavam presentes em localizações semelhantes às descritas na literatura.^12-17 Estes resultados sugerem que mecanismo patogênico básico na formação do granuloma é similar, indiferentemente de sua origem, seja na sarcoidose, na tuberculose ou na leishmaniose. A hipertrofia dos DD em dermatoses inflamatórias e granulomatosas, com aspecto clínico e histológico de reação de hipersensibilidade retardada, sugerem o provável papel de célula mediadora da resposta imune na pele. A localização destas células, subjacente à epiderme, perivasculares e no infiltrado inflamatório celular, é compatível com o papel de células apresentadoras de antígenos (APC).^16,18-2

As lesões examinadas foram de áreas expostas à luz solar e os nossos achados contrariaram os resultados de Hoyo et al,¹³ que relatam que os raios ultravioleta estimulariam o aumento do número destas células, assim como diversas citocinas que estão presentes na LTA. Ao se comparar o número destas células na LTA com o número de células da pele normal da região supra-púbica, não exposta à luz solar, em que o número dos DD deveria estar diminuído, não se encontrou evidência estatística significativa.

Comparando-se a quantidade das células FXIIIa+ entre o grupo controle de pele normal e os grupos histopatológicos de LTA que predominaram (I e II), não houve diferença estatística significativa. Este achado deve ser analisado em outros estudos, relacionando o infiltrado inflamatório celular e o tempo da lesão.

Pagliari & Sotto¹⁴ pesquisaram os DDFXIIIa+, analisando os aspectos morfológicos e quantificandoos na pele com paracoccidioidomicose e na pele normal. Na pele com o fungo, as células FXIIIa+ foram observadas nas localizações similares às deste trabalho, com o número destas células reduzido nas peles normais utilizadas como controle.

Ainda Sotto¹⁶, em pesquisa dos DDFXIIIa+ em 47 casos de LTA, teve como resultados a hipertrofia e aumento do número destas células, quando comparados ao grupo controle de pele normal (cinco espécimes de região torácica - área pouco exposta ao sol e cinco de região do joelho - área relativamente mais exposta ao sol). Esta população de DDFXIIIa+ não apresentou diferença ao comparar-se com a resposta tecidual granulomatosa ou inespecífica. Constatou ainda que estas células têm a capacidade de internalizar formas amastigotas de leishmânia. Concluiu, com base nos resultados, que os DDFXIIIa+ participam dos mecanismos patogenéticos da LTA, atuando também como prováveis APC, conclusões semelhantes aos de pesquisa na cromoblastomicose.^16,18

Natah et al.¹⁸ não excluem a possibilidade de um subgrupo de células FXIIIa+ poderem representar células de Langerhans epiteliais, as quais não expressam ainda o marcador CD1a, determinante no seu caminho para o epitélio.

As localizações das CL observadas nesta pesquisa são compatíveis com os relatos da literatura, pois, localizadas na epiderme, estariam sendo infectadas pelas leishmânias e, a seguir, algumas na derme superficial e profunda e de permeio ao infiltrado inflamatório presente na derme, estariam no trajeto de migração para áreas de células T²¹. Após a infecção cutânea pelas leishmânias, as CL são as responsáveis por transportar os parasitos da epiderme para a derme²². Por outro lado, estas células têm a habilidadeúnica de ingerir os parasitos do local da infecção na pele, e levá-los para áreas de células T drenadas pelos linfonodos.²²

Cerio et al.²³ sugerem que as Cd dérmicas (DDFXIIIa+) seriam população celular pluripotencial capaz de, em várias circunstâncias, atuar com função macrofágica, função de APC e provavelmente se diferenciarem em células de Langerhans, migrando para a epiderme.

Os macrófagos, imunomarcados com o anticorpo anti-CD68, foram as células observadas em maior quantidade em relação às demais, tanto na epiderme, isoladas sob a forma de exocitose ou em microabscessos, quanto na derme, em meio ao infiltrado inflamatório, em concentrações focais ou difusas. Após análise semiquantitativa, estas células não apresentaram relação quantitativa significante entre as células FXIIIa+, as células CD1a e as CD20 ou CD3.

Os linfócitos B imunomarcados com o anticorpo anti-CD20 variaram em intensidade de marcação e análise semiquantitativa com relação aos grupos histopatológicos. Não foram observadas na epiderme e estavam em ninhos ou grupamentos na derme em meio ao infiltrado inflamatório. Observou-se que há uma relação semiquantitativa inversa entre as células CD20 e CD3, ou seja, quanto maior a quantidade das células CD20, menor ou moderada a das células CD3 e vice-versa.

Os linfócitos T imunomarcados com o anticorpo anti-CD3, com relação aos linfócitos B, estavam sempre em localização diferente destes, ou de permeio a estes.

A presença dos dendrócitos dérmicos, segundo a literatura, está relacionada à apresentação de antígenos aos linfócitos T.^24,25 A análise dos linfócitos T e B, se bem que realizada de modo global, teve o objetivo de verificar a sua relação com os dendrócitos.

A similaridade do número dos DDFXIIIa+ constatado nesta pesquisa, em comparação com a quantidade encontrada na pele normal, seria conseqüente às alterações observadas na população de DDFXIIIa+ decorrentes de fatores presentes no ambiente cutâneo, relacionados com as características da resposta imune mediada por células da LTA. Especula-se se o achado de número não aumentado dos DDFXIIIa+, como em outras pesquisas^16,19,20 poderia ser decorrente da migração das CL /DD FXIIIa+ da pele para os linfonodos. Acredita-se que seria necessário um maior número de casos de LTA e a comparação da quantidade de DDFXIIIa+ com a pele normal de área exposta e não exposta à luz solar, para se conseguir um resultado significativo estatisticamente.

Sugere-se que os DDFXIIIa+ continuem sendo estudados na leishmaniose, para que se esclareça o seu papel como APC, que seja avaliada sua atuação no início da resposta imune celular, bem como sua relação com as células de Langerhans, macrófagos, linfócitos B e T.

CONCLUSÃO

1) Os grupos histopatológicos propostos por Magalhães et al.^3,4 que predominaram foram o I (reação exudativa celular) e II (reação exsudativa e necrótica), com quantidade similar de casos. O número de DDFXIIIa+ foi estatisticamente maior no grupo II que no grupo I.

2) O número de dendrócitos dérmicos FXIIIa+ não evidenciou diferença estatisticamente significante nas lesões de LTA quando comparado ao de controles normais.

3) As células CD1a+, CD68+, CD20+ e CD3+, quando comparadas entre si e com as células FXIIIa+, não apresentou relação relevante.

AGRADECIMENTO

A Dra. Cláudia Gomes e Dr. Carlos Corbett, do Laboratório de Patologia de Moléstias Infecciosas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, pela doação do anticorpo anti-Leishmania.

Ao diretor do Hospital Escola Dr. Hélvio Farias Auto, Dr. Marcelo Constant, e à equipe de médicos colaboradores: Dra. Simone D' Andrada Tenório Silva, Dr. Gilberto Salustiano de Lima, Dra. Rosa Rita Gomes dos Santos Vieira, Dr. Mac Dowell Fortes Silveira Cavalcanti, e Dra. Mirela Bernardina Borges.

Ao Dr. José Euclides de Oliveira, presidente da FAPEAL no período da pesquisa.

Suporte financeiro - agência de fomento que concedeu o auxílio:

FAPEAL – Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Alagoas como Projeto Induzido (nº 2001099218-2)

Pesquisa aprovada pelo comitê de ética em pesquisa da UNCISAL (Universidade Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas – antiga FUNGLAF) sob o número 23/2001.

Conflito de interesse declarado: Nenhum

Recebido em 03.05.2006.

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 22.11.2006.

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Trabalho realizado no Departamento de Patologia da Universidade Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas - (UNCISAL), Maceió - (Al), Brasil, e no Departamento de Patologia da Universidade Federal Fluminense (UFF) - Niterói - (RJ), Brasil.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  21 Jun 2007
• Data do Fascículo
  Dez 2006

Histórico

• Aceito
  22 Nov 2006
• Recebido
  03 Maio 2006