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Anais Brasileiros de Dermatologia

On-line version ISSN 1806-4841

An. Bras. Dermatol. vol.81 no.6 Rio de Janeiro Nov./Dec. 2006

http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962006000600009 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Avanços no entendimento da base genética de doenças hereditárias monogênicas da barreira epidérmica: novas pistas para os principais genes que podem estar envolvidos na patogênese da dermatite atópica*

 

 

Joey E Lai-Cheong; John A. McGrath

Genetic Skin Disease Group, St John's Institute of Dermatology, Division of Genetics and Molecular Medicine, The Guy's, King's and St Thomas' Hospitals Medical School, King's College London, UK

 

 


RESUMO

O maior conhecimento sobre as de sequências genômicas de DNA e as bases de dados genéticas levou à caracterização da base molecular de várias doenças hereditárias de pele. Nesta revisão resumimos algumas das descobertas recentes mais importantes quanto à definição das mutações patogênicas que causam as doenças hereditárias da barreira cutânea, levando a descamação ou aumento da perda hídrica transepidérmica, seja em doenças raras, (síndrome de Netherton ou ictiose em Arlequim) ou genodermatoses mais comuns (ictiose vulgar). Estas descobertas moleculares têm conduzido a diagnósticos mais acurados, melhor aconselhamento genético e, quando apropriado, à possibilidade de diagnóstico pré-natal baseado em DNA, assim como desenvolvimento de novas formas de tratamento, incluindo terapia gênica ou proteica. A identificação da base molecular destas doenças, especialmente ictiose vulgar, também propiciou importante entendimento das anormalidades genéticas de doença comum, a dermatite atópica. Assim, as pesquisas em doenças hereditárias monogênicas de pele relativamente raras não apenas trazem benefícios para os pacientes e familiares, mas também têm o potencial de trazer informações novas e significativas sobre doenças de pele muito comuns.

Palavras-chave: Eczema; Epiderme; Ictiose; Mutação


 

 

INTRODUÇÄO

Nas últimas duas décadas a base molecular de mais de duas mil doenças hereditárias monogênicas foi determinada. Mais de 25% destas têm um fenótipo cutâneo, tornando as doenças hereditárias de pele um dos grupos de doenças genéticas mais bem caracterizados. Para os clínicos, o acúmulo de dados moleculares traz muitos benefícios para os pacientes, pois os laboratórios de sequenciamento de DNA podem identificar mutações patogênicas em um determinado gene e permitem diagnósticos mais acurados. Além disso, a natureza das mutações pode dar informações adicionais sobre padrões hereditários, assim como o provável curso clínico e prognóstico, melhorando o aconselhamento genético de modo geral. Em segundo lugar, o conhecimento da mutação genética especifica na família torna possível fazer diagnósticos pré-natais baseados no DNA em gestações de risco subsequentes. Hoje é possível o diagnóstico durante o primeiro trimestre gestacional de uma variedade de genodermatoses graves através do exame do DNA fetal colhido por biópsia de vilosidade coriônica. E, em alguns países, os diagnósticos genéticos préimplantação já são uma opção viável. Finalmente, um dos principais objetivos da pesquisa molecular em genodermatoses é desenvolver novos tratamentos que beneficiem os pacientes. Terapia gênica é uma ciência que está na primeira infância: há várias questões técnicas, práticas e de segurança que devem ser desenvolvidas e otimizadas; portanto, nos próximos anos, deve-se observar mais estudos-piloto sobre terapia gênica em humanos do que aplicações clínicas disseminadas de tais tratamentos. Em essência, os grandes e recentes avanços nas genodermatoses fazem parte do excesso de novas informações disponíveis, do acesso rápido a bases de dados abrangentes na internet e dos aprimoramentos tecnológicos para identificar doenças genéticas e detectar mutações. Clinicamente, neste momento, os resultados para pacientes afligidos por essas genodermatoses são menos impactantes: melhor diagnóstico e aconselhamento, mais opções para diagnósticos pré-natais e a perspectiva (mas não ainda realidade) de novas terapias moleculares que estão por vir. No entanto, pesquisa em genodermatoses também têm o potencial de dar novo entendimento à patogênese e fisiopatologia de doenças de pele, que são vistas com mais frequência na prática dermatológica. Nesta revisão enfocamos as descobertas genéticas recentes que permeiam certas formas de ictiose ou problemas na formação da barreira epidérmica. Os dados emergentes tarzem benefícios imediatos mas limitados para pacientes e familiares com essas doenças raras, mas contribuem com novos entendimentos fantásticos sobre a patologia molecular de uma doença de pele muito mais comum - a dermatite atópica (DA).

Síndrome de Netherton

A Síndrome de Netherton (SN) (Figura 1A) é uma genodermatose rara, autossômica recessiva, associada a eritrodermia ictiosiforme congênita, anormalidades da haste do pêlo (por exemplo, tricorrexe invaginada) e uma tendência atópica associada a altos níveis de IgE circulante1. Espera-se, portanto, que a identificação do gene para SN, dê pistas para a base molecular da DA. Em 2000, o gene para SN foi mapeado no cromossomo 5q32 e identificado como SPINK5, que codifica o inibidor da serino-protease LEKTI (lympho-epithelial Kazal-type related inhibitor) [inibidor linfo-epitelial relacionado ao tipo Kazal]2. Na SN, as mutações de perda de função no LEKTI levam ao aumento da atividade proteolítica na pele, afetando a descamação e a função de barreira3,5. Em camundongos spink5-null, a proteólise anormal causa degradação das proteínas desmossômicas epidérmicas, principalmente da desmogleína1 e da desmocolina1, levando a uma perda prematura de desmossomas da camada córnea4,5. Ademais, em camundongos transgênicos que têm uma mutação nonsense spink5 (semelhante a SN humana), há um processamento aumentado da proteína epidérmica profilagrina, resultando em uma expressão excessiva de filagrina6. A filagrina propicia integridade estrutural à camada córnea, mas quando expressa em quantidade excessiva, pode levar a diminuição da coesão celular, possivelmente através de uma distribuição alterada de proteínas desmossômicas7,8. Estas observações indicam claramente um papel importante da filagrina na regulação da função da barreira epidérmica. Por causa da associação de atopia e SN, no entanto, o DNA genômico de pessoas com DA foi examinado para mutações ou polimorfismos em SPINK5. Um polimorfismo missense específico, Glu420>Lys, foi demonstrado em associação a atopia, asma e DA, principalmente quando a herança é materna9. No entanto, o risco só é aumentado em quatro vezes e é evidente que alterações sequenciais no SPINK5 não são responsáveis por grandes fatores genéticos relevantes na maioria dos indivíduos com DA; portanto, outras doenças raras terão que ser dissecadas em nível molecular para que esta possível abordagem se prove mais esclarecedora quanto à fisiopatologia de doenças comuns de pele.

Ictiose em arlequim

Outra doença genética rara que pode nos dar pistas quanto aos principais genes para DA é a ictiose em arlequim (IA), uma doença autossômica recessiva (Figura 1B). Esta doença se apresenta ao nascimento por escamas espessas que parecem uma armadura, envolvendo toda a pele, resultando em alterações na regulação térmica, no equilíbrio hídrico, e na proteção contra infecção. A camada queratinizada espessa também leva à contração da pele em torno dos olhos, causando ectrópio, dos lábios, causando eversão, e, no tórax, com conseqüente dificuldade respiratória. As crianças nascidas com IA morrem com frequência nos primeiros dias de vida, mas alguns sobrevivem com cuidados clínicos apropriados e o uso precoce de retinóides.8,11 Na IA é evidente que existe uma barreira epidérmica muito anormal, mas é plausível que anormalidades menos comprometedoras no gene responsável por IA possam dar pistas para as disfunções da barreira epidérmica na DA. Em 2005, a base genética de IA foi resolvida por dois grupos independentes usando tecnologia de chip para polimorfismo de um único nucleotídeo, com mapeamento homozigótico ou abordagem do gene candidato.12,13 O gene foi mapeado ao cromossomo 2q35, é conhecido como ABCA12 e codifica uma proteína transmembrana reguladora envolvida no transporte lipídico. Deleção, truncagem e algumas mutações missense resultam numa proteína mal funcionante e causam a IA, enquanto a recolocação do alelo selvagem em queratócitos null cultivados leva à recuperação da secreção lipídica lamelar mediada por grânulos.12,14 Diferente das mutações altamente agressivas do ABCA12 que aparecem na IA, é possível que polimorfismos funcionais menos graves possam estar presentes em alguns indivíduos com DA. Tais alterações sequenciais podem comprometer a integridade da barreira epidérmica, aumentar a perda de água pela epiderme e talvez, junto com outros fatores, resultar em dermatite atópica. Até o momento, no entanto, nenhum genótipo ABCA12 específico foi associado à DA.

Ictiose Vulgar

Diferente da raríssima IA, a ictiose vulgar (IV) (Figura 1C) é o distúrbio de queratinização mais comum, e estima-se que afete uma em cada 250 pessoas. 15 Os aspectos clínicos variam e incluem queratose pilar, escamas finas em braços e pernas e acentuação dos sulcos palmares, mas, em alguns casos, a descamação pode ser extensa e grave. Mais ainda, a co-existência de IV e DA é bem conhecida, e de 50% dos indivíduos com IV apresentam uma tendência a atopia.16 Assim, a elucidação da base molecular da IV poderá trazer novas idéias sobre a genética da DA. Já foi demonstrada a conexão entre IV, 1q21 e o complexo de diferenciação epidérmico,17 mas as mutações patogênicas só foram identificadas no gene que codifica a filagrina (FLG) em 2006. Principalmente as mutações homozigóticas e heterozigóticas compostas, incluindo as mutações recorrentes R501X e 2282del4, foram identificadas em várias pessoas de uma mesma família com IV. Na realidade, estas duas mutações recorrentes foram encontradas em cerca de 9% da população européia, mostrando, portanto, que as mutações de deleção no FLG são comuns. Além disso, mutações dominantes e semidominantes no FLG foram identificadas para explicar tanto os diferentes graus de expressão do fenótipo da IV quanto o padrão de herança. Algumas mutações que levam a ablação dos produtos processados da filagrina foram identificadas.15 A filagrina é um componente essencial da camada córnea e é clivada da pró-filagrina, causando agregação do citoesqueleto queratinoso durante a diferenciação terminal da camada granular da epiderme. A filagrina é então reticulada (cross-linked) por transglutaminases para a formação do envelope da célula cornificada. Na ausência de filagrina, a barreira epidérmica deixa de funcionar normalmente, aumentando a perda hídrica transepidérmica e levando a ictiose.

Dermatite Atópica

Dermatite atópica (Figura 1D) é um problema de pele comum, com complexa etiologia em que é importante a interação entre fatores genéticos e ambientais. O achado de mutações comuns no FLG em uma proporção significativa da população européia levou os investigadores a avaliar a prevalência de patologia da filagrina na DA. Para as mutações R501X e 2282del4, a frequência de combinação de alelos na DA é 0,330 comparada com 0,042 na população não atópica, portanto demonstrando como são realmente comuns estas mutações.16 Estas descobertas não ocorreram até 2006 principalmente devido a dificuldades técnicas vividas por muitos pesquisadores na amplificação do gene FLG (muitas repetições homólogas com pouca diferença de sequenciamento). Como o sequenciamento de DNA se tornou possível, o achado frequente das mutações no FLG na DA foi realmente uma descoberta incrível. É claro, a perda da expressão da filagrina não dá uma explicação completa para as bases genéticas da DA em todos os pacientes. É provável que a DA seja de fato uma doença heterogênea, onde algumas pessoas têm um defeito primário da barreira epidérmica graças à mutação do gene FLG, enquanto outras apresentam anormalidades imunológicas primárias ou suscetibilidades primárias alternantes a infecção ou inflamação ou, mais provavelmente, uma combinação de vários fatores genéticos que influenciam estas respostas cutâneas. É interessante que as mutações FLG também sejam um fator predisponente para asma, mas somente quando associadas à DA e não à asma clínica como uma entidade isolada.16 A descoberta da base molecular da SN, com evidência de mutações com perda de função no gene SPINK5 que codifica LEKTI, trouxe à luz o papel talvez pouco reconhecido das proteases na fisiopatologia da inflamação da pele associada com altos níveis de IgE. Em relação a DA, foi demonstrado que LEKTI inibe a produção de duas proteinases, hK5 e principalmente hK7, encontradas em níveis elevados na DA.14 Inibição da hK7 e restauração da atividade da LEKTI podem, portanto, ser terapêuticas futuras potenciais para melhorar a conduta em DA. A elucidação do defeito genético na IA, ou seja, o gene ABCA12, foi fundamental para nosso entendimento da função da barreira epidérmica. Embora a tendência a atopia não seja parte da IA, sabe-se que a proteína ABCA12 transporta glucosilceramida, um componente importante da barreira lipídica da camada córnea.12 Assim, a reposição deste componente lipídico na forma de preparado tópico pode ser utilizado como tratamento não apenas da IA, mas talvez como agente suplementar para outros problemas de pele seca mais frequentes, como DA. A demonstração da mutação FLG na DA, no entanto, talvez seja a chave mais promissora de novos tratamentos, por exemplo com drogas que influenciem o controle pós-transcricional de expressão de genes ou outras estratégias que restabeleçam a expressão da proteína filagrina na pele, assim restabelecendo a integridade da barreira cutânea. É bastante provável que terapias que restabeleçam a expressão da proteína filagrina na pele apareçam dentro de poucos anos e tragam um grande benefício para uma proporção significativa de pessoas com DA.

 

CONCLUSÕES

A caracterização molecular de doenças de pele hereditárias monogênicas, tais como IA, SN e IV é importante não apenas para pacientes e seus familiares, mas também para nosso entendimento da fisiologia e patologia da epiderme. Isto tem implicações diretas para problemas mais comuns de disfunção epidérmica, como a DA. No futuro, espera-se que a análise sistemática dos papéis de várias proteínas envolvidas, como LEKTI, glucosilceramida e principalmente filagrina, na manutenção da integridade epidérmica, contribua para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas e assim represente um benefício direto da pesquisa sobre tradução em genodermatoses raras para o tratamento de problemas de pele muito comuns encontrados por dermatologistas em sua prática diária.

 

REFERÊNCIAS

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No conflict of interest was declared.

 

 

Trabalho realizado em St John's Institute of Dermatology, Division of Genetics and Molecular Medicine, The Guy's, King's and St Thomas' Hospitals Medical School, King's. College London, UK.