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Anais Brasileiros de Dermatologia

On-line version ISSN 1806-4841

An. Bras. Dermatol. vol.81 no.6 Rio de Janeiro Nov./Dec. 2006

http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962006000600010 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Porfiria cutânea tardia*

 

 

Fátima Mendonça Jorge VieiraI; José Eduardo Costa MartinsII

IPós-graduanda do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP - São Paulo, (SP), Brasil
IIProfessor-associado do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP - São Paulo, (SP), Brasil

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

Trata-se de revisão sobre a porfiria cutânea tardia em que são abordados a fisiopatogenia, as características clínicas, as doenças associadas, os fatores desencadeantes, a bioquímica, a histopatologia, a microscopia eletrônica, a microscopia de imunofluorescência e o tratamento da doença.

Palavras-chave: Cloroquina; Fatores desencadeantes; Imunofluorescência; Porfiria cutânea tardia; Porfiria cutânea tardia/complicações; Porfiria cutânea tardia/fisiopatologia; Porfiria cutânea tardia/patologia; Porfiria cutânea tardia/terapia


 

 

INTRODUÇÃO

A porfiria cutânea tardia é causada pela deficiência parcial da atividade enzimática da uroporfirinogênio- decarboxilase (Urod), herdada ou adquirida, que resulta no acúmulo de uroporfirina (URO) e 7-carboxil porfirinogênio, principalmente no fígado.1 O termo porfiria origina-se da palavra grega porphura, que significa cor roxa, e foi escolhido em função da coloração de vermelha a arroxeada da urina de doentes com porfiria.2

Günther, em 1911, descreveu a "hematoporfiria crônica" incluindo casos que atualmente são reconhecidos como porfiria cutânea tardia (PCT) e porfiria variegata (PV). Waldenström, em 1937, renomeou esse grupo de 'porfiria cutânea tardia', não a distinguindo da PV,3 porém, em 1957, reconheceu a distinção entre as duas doenças.4

A PCT é universal e a mais freqüente das porfirias. A doença geralmente se inicia em indivíduos de meia-idade, a maioria acima dos 40 anos.5 No passado predominava em homens, mas atualmente há aumento da incidência em mulheres,6 devido à ingestão de estrógenos e ao aumento do consumo de álcool.7

A descoberta da atividade diminuída da Urod na PCT levou a sua subdivisão:8

Porfiria cutânea tardia esporádica (Tipo I, sintomática ou adquirida) - Representa percentual que varia de 72 a 84% dos casos,9-11 sendo a deficiência enzimática limitada ao fígado, com atividade da Urod eritrocitária normal.12 Não há história familiar. O defeito enzimático específico não é causado por mutação no lócus da Urod,1 e as seqüências de cDNA de Urod hepática, extra-hepática e a região promotora de seu gene são normais.13

Porfiria cutânea tardia familiar (Tipo II ou hereditária) - Corresponde a percentual que varia de 16 a 28% dos casos. A atividade da Urod está reduzida à metade do normal em todos os tecidos (eritrocitária e hepática) pela diminuição na síntese ou na estabilidade da enzima.10,11,14,15 A discriminação entre os tipos I e II de PCT não pode ser baseada apenas na atividade da Urod eritrocitária, que pode estar no limite inferior do normal na PCT tipo II e abaixo do intervalo normal na PCT tipo I.10,16 Assim a análise do DNA é mais adequada à identificação dos casos familiares.7 Mutações no gene da Urod discriminam as formas familiares das esporádicas. Múltiplas mutações da Urod no cromossomo 1p34 (mais de 40) reduzem a estabilidade da enzima ou produzem pré-RNAm splicing defeituoso.1,7,14,18 A herança é autossômica dominante, com penetrância clínica baixa; menos de 10% dos indivíduos afetados são sintomáticos.15 Como a maioria dos indivíduos que herdam o defeito enzimático não manifesta a doença, isto sugere que fatores genéticos ou não genéticos adicionais são necessários para a expressão da doença.14 A idade do início da doença, a gravidade dos sintomas, a distribuição entre os sexos e o perfil das enzimas hepáticas e do ferro não têm diferença nos tipos I e II.7

Porfiria cutânea tardia tipo III - É bioquimicamente indistinguível do tipo I (Urod eritrocitária normal), mas acomete mais do que um membro da família.1,19 Incide em um pequeno número de doentes (<5%). A região promotora e a seqüência do DNA do gene Urod são normais, sugerindo que outros loci estão envolvidos na patogênese, e talvez sejam genes afetando o ferro tecidual.10,13 Não se comprovou se a PCT tipo III representa forma distinta da doença ou se seria PCT tipo I com forte contribuição hereditária.11

Porfiria cutânea tardia tóxica - Essa forma ocorre após a exposição a hexaclorobenzeno (HCB)20 e a 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), que reduzem a atividade da Urod hepática.21

 

FISIOPATOGENIA

Biossíntese do heme e inibição da uroporfirinogênio-decarboxilase

Os principais locais de síntese do heme são a medula óssea (85%) e o fígado.22 A biossíntese do heme é demonstrada na figura 1.23 A Urod, quinta enzima da cadeia de biossíntese do heme, é um polipeptídio de aproximadamente 42kDa, codificado por um único gene no cromossomo 1p34, que contém 10 exons distribuídos em 3kb.1 A enzima é citoplasmática e catalisa a decarboxilação (oxidativa) seqüencial de quatro grupos acetil do uroporfirinogênio (Urogen), formando o 7-, 6-, 5- e o 4-carboxil porfirinogênio ou coproporfirinogênio (Coprogen). Na PCT há uma inversão na seqüência de ação das enzimas Urod e Coprogen oxidase; esta última pode decarboxilar primeiramente o 5-carboxil porfirinogênio e formar o deidroisocoproporfirinogênio, que é decarboxilado pela Urod, formando o harderoporfirinogênio (Harderogen) que retorna à cadeia de biossíntese do heme ou, alternativamente, pode sofrer hidratação e formar o isocoproporfirinogênio (Isocopro), explicando seu aumento nas fezes de doentes com PCT.23

 

 

Indivíduos com PCT aparentemente são predispostos hereditariamente a desenvolver deficiência de Urod como resposta à lesão hepática.9 A PCT resulta da inativação progressiva da Urod (estruturalmente normal) no fígado, por um processo específico atingindo o sítio catalítico, não afetando os principais epítopos. 24 A atividade da Urod no fígado diminui para menos de 25% do normal, o que leva à formação de quantidade suficiente de porfirinas para produzir fotossensibilização.12,24,25 Embora esse processo seja descrito na PCT esporádica, é provável que ele também ocorra na forma familiar.4

Elder, em 1998,11 revisou os fatores que interferem no mecanismo de inativação da Urod no hepatócito em modelos experimentais e observou que três fatores principais aceleravam sua inativação: a sobrecarga de ferro, a indução do citocromo P450 e o aumento do suplemento de ácido delta-aminolevulínico (ALA).1,26 O ferro age promovendo a formação de fatores reatores do oxigênio (FRO),27 que agem oxidando o Urogen, gerando URO e produtos oxidados não porfirínicos (não caracterizados) que levam à inibição da Urod. Essa oxidação ocorre pelos radicais hidroxil.25 Os hidrocarbonetos cíclicos atuam induzindo o citocromo P450.28 O citocromo humano é menos ativo como catalítico da oxidação do Urogen em relação ao do roedor.29 O ALA tem efeito acelerador, provavelmente porque serve como fornecedor de Urogen, substrato para a Urod que está inibida.30

Na figura 2 observa-se a interação entre os fatores hereditários e adquiridos implícitos na inativação da Urod, baseada no modelo patogênico sugerido por Thunell e Harper.14 Em condições normais, praticamente todo o Urogen III é convertido em Coprogen III. Na presença de ferro a proporção oxidada de URO e de produtos de oxidação não porfirínicos é aumentada. A inativação da Urod é auto-sustentada. O ferro age como um interruptor que controla a geração de inibidores da Urod, iniciando um ciclo vicioso de sua inativação; sua remoção permite a restauração da atividade da Urod.11 São vários os genes que podem induzir a PCT: mutações no locus da Urod e outros loci possíveis seriam os genes envolvidos no metabolismo do ferro, na produção do heme hepático (formação do ALA) e na indução do citocromo P450; mas outros genes de susceptibilidade, além dos da hemocromatose, ainda não foram identificados. O ferro pode estar aumentado por ingestão na dieta alimentar, pelo aumento da absorção intestinal (álcool e estrógenos) ou porque uma infecção viral crônica libera o ferro ligado à ferritina. O álcool e os hidrocarbonetos cíclicos também podem induzir o gene da ALA-sintetase, aumentando o Urogen, precursor de inibidores da Urod.14 Alguns autores sugerem que auto-anticorpos possam estar envolvidos na inibição da atividade catalítica da Urod nos doentes com hepatite C.31

 

 

Fisiopatologia das lesões cutâneas

A capacidade de fotossensibilização das porfirinas foi demonstrada por Meyer-Betz em 1912, quando ele se auto-injetou com a hematoporfirina.32 A exposição das porfirinas ao espectro da banda de Soret (400 a 410nm) resulta na emissão de dois picos de fluorescência na região de 600 a 610nm e de 640 a 660nm.23 O mecanismo de fotossensibilização não está bem definido. Provavelmente a interação entre vários fatores seja responsável pela patogênese das lesões cutâneas, tais como os fatores reatores do oxigênio, células (mastócitos e fibroblastos), mediadores solúveis (sistema complemento e eicosanóides) e metaloproteinases matriciais.23

Fatores reatores de oxigênio (FRO) - As porfirinas (URO e Copro) absorvem a energia da luz gerando uma molécula de porfirina em seu estado excitado singlet, que espontaneamente se converte em estado triplet com um nível de energia mais baixo e vida média mais longa, facilitando a reação com substratos biológicos. As porfirinas em seu estado triplet transferem a energia para as moléculas de oxigênio (O2) produzindo os FRO, tais como o oxigênio singlet (1O2), ânion superóxido (O2-), radicais hidroxila (OH), peróxido de hidrogênio (H2O2) e peróxidos lipídeos, que interagem com as membranas celulares, causando lesão tecidual e a liberação de mediadores pró-inflamatórios. O oxigênio singlet (1O2) é provavelmente o principal mediador da lesão tecidual.33 Esse processo é chamado de reação fotodinâmica. Vários estudos dão suporte à participação dos FRO na fotossensibilidade induzida por porfirinas.34,35

Propriedades físico-químicas das porfirinas - A distribuição das porfirinas no tecido depende das suas propriedades físico-químicas. A URO e a Copro são hidrofílicas, e preferencialmente se acumulam na porção inferior da epiderme e na derme superior; já a protoporfirina (Proto) tem mais afinidade com membranas lipídicas (célula endotelial e membrana do lisossomo). Isso explica as diferenças clínicas entre a protoporfiria eritropoiética (PPE) e a PCT.4

Participação do complemento - Sua participação na gênese das lesões cutâneas foi sugerida por estudos de imunofluorescência identificando o complemento (C') na parede dos vasos e na junção dermoepidérmica (JDE).36-38 A irradiação do soro de doentes com PCT in vitro resulta na ativação do C'.39 A fotossensibilidade induzida por porfirinas está suprimida em animais com depleção do C' e congenitamente deficientes de C5.40 A geração de quimiotaxia derivada de C5 também é observada após a exposição da pele de doentes com PCT à radiação na banda de Soret.33 Presume-se que a porfirina, quando irradiada pela luz, gere FRO, principalmente o oxigênio singlet, que por sua vez ativa o C'.41

Proliferação fibroblástica e fibrose - Há aumento na biossíntese de colágeno após a incubação de fibroblastos com URO, independentemente da radiação de luz.42 A ativação do C' resulta na geração da anafilotoxina (C5a),33 liberando a histamina dos mastócitos, que estimula a produção de colágeno.43 A fibrose também pode ser secundária à lesão vascular.36

Metabolismo eicosanóide - A incubação in vitro de macrófagos peritoniais de rato ou de células de fibrossarcoma com derivado de hematoporfirina, seguida da radiação de 630nm, resulta na geração de prostaglandina E2 (PGE2).44 Sabe-se que o líquido da bolha de PCT contém PGE2.45

Metaloproteinases matriciais (MMP) - A URO fotoexcitada, in vitro, induz colagenases intersticiais [MMP-1, MMP-2 (colagenase tipo IV) e MMP-3 (stromelisin-1)] em fibroblastos de derme humana, sugerindo que a degradação da derme e da membrana basal pode ser decorrente dessas enzimas.46

A causa das alterações pigmentares e da hipertricose ainda não foi elucidada.

 

FATORES DESENCADEANTES

Os fatores que freqüentemente contribuem para o desenvolvimento da PCT são álcool, estrógenos, ferro, vírus da hepatite C (HCV), vírus da imunodeficiência humana (HIV), hidrocarbonetos policlorados e a hemodiálise em doentes com insuficiência renal crônica (IRC). Pelo menos um desses fatores está presente na maioria dos doentes, independentemente do tipo de PCT.5

Álcool - O etilismo há muito é reconhecido como importante fator desencadeante de PCT.47 Como a maioria dos etilistas não desenvolve PCT, isso indica que o álcool só age em sinergismo com outros fatores em indivíduos predispostos.48 Possivelmente está ligado à herança de mutações associadas à hemocromatose (Cys282Tyr).49 A análise da excreção de porfirina urinária e da concentração de porfirina hepática em etilistas com hepatopatia crônica sugere que as alterações bioquímicas consistentes com a deficiência de Urod são mais comuns do que o diagnóstico de PCT.50 O etilismo crônico leva à supressão da eritropoiese e aumenta a absorção de ferro da dieta alimentar.51 O álcool induz as isoenzimas do citocromo P450, resultando no consumo do heme hepático e afetando a expressão da ALA-sintetase, aumentando a geração de Urogen e sobrecarregando a Urod, inibida ou alterada geneticamente, provocando a manifestação da deficiência enzimática.52

Estrógenos - O uso de estrógenos, como contraceptivos, para reposição hormonal pós-menopausa ou na terapêutica hormonal nos homens com carcinoma de próstata, pode estar associado à PCT.6 O estrógeno é o único fator desencadeante em mais de 25% das mulheres com PCT,53 e sua suspensão geralmente é suficiente para a remissão, quando usado por curto período.54 O mecanismo pelo qual ele atua na expressão da PCT ainda não foi estabelecido. O estrógeno induz a ALA-sintetase hepática, porém isso não explica o padrão de excreção das porfirinas na PCT.55 O estrógeno também pode atuar inibindo a Urod no fígado de doentes que já apresentem a enzima geneticamente diminuída.56

Hexaclorobenzeno (HCB) - Usado como fungicida, causou "epidemia" de PCT tóxica no sudeste da Turquia em 1952. É utilizado como defensivo agrícola em sementes de trigo destinadas ao plantio, mas, devido à fome, milhares de pessoas, na maioria crianças, comeram pão feito com esse trigo e desenvolveram PCT tóxica.20 A porfiria tóxica pode ser causada por outros hidrocarbonetos clorados, tais como o bifenil policlorado (PCB) e o 2, 3, 7, 8-tetraclorodibenzo- p-dioxina (TCDD), subprodutos na síntese de herbicidas.57

Hemocromatose e metabolismo do ferro - A sobrecarga de ferro varia de leve a moderada na maioria dos doentes, e a hemocromatose clínica é incomum. 22 Certo grau de siderose hepática está presente em 80% dos doentes com PCT.5,48,58,59 A PCT é freqüente onde o etilismo se deve à cerveja e ao vinho com alto teor de ferro, como na África do Sul e Itália.30 A mutação Cys282Tyr no gene da hemocromatose tem sido identificada como fator de susceptibilidade à PCT adquirida ou familiar.9 Os homozigóticos dessa mutação com hemocromatose têm risco aumentado em até 60 vezes de desenvolver PCT53 e apresentam início mais precoce das lesões cutâneas.18 No sul da Europa, uma segunda mutação no gene da hemocromatose que também pode estar associada à PCT é a H63D.60

Infecções virais - O papel dos vírus hepatotrópicos no desencadeamento da PCT é relatado desde 1992.61 A prevalência de anticorpos anti-HCV varia de oito a 90%, e está relacionada a sua endemicidade na população,9,11,62 sendo mais elevada em regiões da Europa (França,63 Espanha,64 Itália,31,61 e Polônia65) e nos Estados Unidos.53 Não há predominância de nenhum genótipo do HCV nas porfirias.66 Esses doentes apresentam benefício adicional com a flebotomia, pois a redução do ferro melhora a inflamação hepática e a resposta ao tratamento com interferon. 67 Deverá haver predisposição a desenvolver a deficiência da Urod, pois a maioria dos doentes com hepatite C não desenvolve PCT.68 Como a PCT pode ser a primeira indicação de infecção pelo HCV, é importante sua investigação em todos os doentes.69 As hipóteses que explicam o papel do HCV na PCT seriam: 1) diminuição da atividade da Urod secundária à lesão do hepatócito;64,70 2) alteração no sistema oxidase-dependente do citocromo P450;70 e 3) aumento da resposta auto-imune no fígado.31 Os autoanticorpos ocorreriam devido a um mecanismo de imitação molecular71 e funcionariam como inibidores da atividade catalítica da Urod.72 Há também pequeno aumento da prevalência de hepatite B.73

A associação do HIV com a PCT foi inicialmente reconhecida em 1987,74 e nos primeiros relatos a PCT geralmente incidia nas fases mais tardias da infecção.75 Atualmente na maioria dos casos relatados o diagnóstico de HIV é concomitante ao de PCT;76 portanto, deve-se considerar a sorologia para HIV em todos os doentes com PCT. Outros fatores desencadeantes geralmente estão associados, tais como álcool, hepatite B e hepatite C. Provavelmente é a combinação desses fatores que causa a lesão hepática, sendo que a infecção pelo HIV potencializa a lesão.76

Hemodiálise - PCT pode ocorrer em doentes com IRC tratados com hemodiálise.77, 78 A predisposição à PCT provavelmente se deve à diminuição preexistente da atividade da Urod hepática.79 A sobrecarga de ferro nesses doentes também contribui para diminuir a atividade da Urod.80

 

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Vesículas e bolhas, seguidas de erosões e crostas ocorrem predominantemente nas áreas expostas ao sol e sujeitas a trauma, como face, dorso das mãos (Figura 3) e dos pés.6,81 Praticamente todos os doentes apresentam fragilidade da pele. As bolhas são tensas, não circundadas por inflamação, e seu conteúdo geralmente é claro, podendo ser hemorrágico. Cicatrizes hipopigmentadas ou hiperpigmentadas com mílios ocorrem principalmente nos dedos e dorso das mãos.82 Outra alteração cutânea é a hiperpigmentação difusa da face e das áreas fotoexpostas.6,69,81 A hipertricose pode ser o primeiro sinal da doença na mulher (Figura 4).83 Geralmente os pêlos são do tipo lanugem, mas podem variar em espessura e cor, acometendo as regiões frontotemporal e malar superior. 81 Placas esclerodermiformes ocorrem em percentual que varia de 1,6 a 18% dos doentes69,84 e geralmente se desenvolvem após longa evolução da doença. 84, 85 As placas são branco-amareladas, endurecidas e podem surgir nas áreas fotoexpostas ou protegidas.43 A associação com esclerodermia é rara.86 Outras alterações cutâneas são a alopecia cicatricial,69 envelhecimento precoce com elastose solar e comedões,81, 82 e onicólise.81 Manifestações não cutâneas são a neuropatia periférica,87 scleromalacia perforans de Van der Hoeve,88 fibromatose palmar,82 surdez, insônia, alterações da personalidade, conjuntivite e epífora.89 Outros sintomas descritos são náusea, anorexia, diarréia, obstipação intestinal.82

 

 

 

 

CONDIÇÕES ASSOCIADAS

Alterações hepáticas - A doença hepática não é usual, apesar das alterações nas enzimas hepáticas e do aumento da concentração de porfirina hepática, com cristais de uroporfirinogênio precipitados dentro dos hepatócitos.90 Os cristais são inclusões citoplasmáticas acastanhadas em forma de agulha, birrefringentes na luz polarizada e específicas da PCT,91 mas sua contribuição à progressão da doença hepática é controversa.59 A cirrose está presente em menos de 15% dos doentes, que têm maior risco de desenvolver carcinoma hepatocelular (CHC) do que a cirrose por outras causas.59,92,93 A incidência de CHC na PCT varia de cinco a 16%, e, em necropsias, de 40 a 50%, indicando que esses tumores são assintomáticos e progridem lentamente.94 A coexistência de fatores como hepatite viral, álcool e sobrecarga de ferro pode explicar a ocorrência de CHC em doentes com PCT.92 O risco de CHC aumenta nos homens acima de 50 anos, que apresentam PCT sintomática por 10 anos ou mais e com cirrose.93, 94 O risco de CHC diminui com o tratamento efetivo precoce.94 Os doentes devem ser monitorados por ultra-som e dosagem de alfa-fetoproteína sérica para a detecção precoce do CHC.95 A intervenção cirúrgica e a injeção intratumoral de álcool absoluto, para necrosar o tumor, têm sucesso se o tumor for pequeno e não houver cirrose associada. Independentemente do tipo de tratamento, as metástases são freqüentes, mesmo nos tumores pequenos, pois apresentam invasão vascular microscópica.14

Intolerância à glicose - É freqüentemente mencionada na PCT, havendo alguns relatos de incidência de diabetes mellitus superior a 40%, especialmente em homens.6 Em um trabalho observou-se que 77% dos participantes apresentavam teste de tolerância à glicose (TTG) alterado,48 mas outros autores compararam TTG de 20 doentes de PCT com grupo controle e não encontraram grandes diferenças entre eles.96 Alguns autores associam a intolerância à glicose mais à presença do gene da hemocromatose do que à PCT.97

Outras condições associadas à PCT são o lúpus eritematoso sistêmico98 ou discóide,99 dermatomiosite, 6 esclerose sistêmica,86 distúrbios hematológicos,100 anemia sideroblástica,11 talassemia11 e infecção pelo citomegalovírus.80

 

DIAGNÓSTICO E ACHADOS LABORATORIAIS

O diagnóstico de PCT é feito pela clínica, histopatologia e análise das porfirinas na urina, nas fezes e no sangue.

Análise das porfirinas

O teste de screening, com a lâmpada de Wood, é positivo na urina (++) e nas fezes (++) e negativo no sangue (hemáceas).101 Se o teste de screening é positivo ou duvidoso, o teste quantitativo deverá ser realizado.

A quantificação das porfirinas urinárias pode ser realizada pelo método da Clae (Cromatografia líquida de alta eficiência).102 Esse exame detecta e identifica as seis frações de porfirinas - uroporfirina (URO), 7-, 6- e 5-carboxil porfirinas e coproporfirina (Copro) - na urina de 24 horas. Na PCT, o padrão característico é o aumento da excreção de URO (50 vezes) e da 7-carboxil porfirina. A 6- e a 5-carboxil porfirinas também podem estar aumentadas. A Copro está aumentada em menor grau que a URO.14, 30 A relação URO/Copro é geralmente maior que 3:1, sendo que em condições fisiológicas essa relação é em torno de 1:4.23 O marcador bioquímico para avaliar a resposta ao tratamento é a quantificação das porfirinas urinárias.69

A porfirina encontrada nas fezes de pacientes com PCT está aumentada e consiste primariamente de Isocopro, 7-carboxil porfirina, e menor quantidade de URO e Copro. A excreção de porfirinas fecais nas 24 horas excede o total excretado pela urina.23

A principal porfirina plasmática é a uroporfirina, que pode ser dosada por teste qualitativo, em que o plasma é diluído em solução salina tamponada com fosfato e colocado em espectrofotômetro. Depois é submetido a comprimento de onda de 410nm produzindo um pico de emissão característico entre 618 e 620nm.103

Outras alterações bioquímicas

Praticamente todos os doentes têm aumento do ferro sérico, da saturação de ferro e da ferritina.2, 23 Cerca de 50% deles apresentam transaminases séricas e a Á-glutamiltranspeptidase elevadas.4

 

HISTOPATOLOGIA

A PCT apresenta bolha subepidérmica, característica histopatológica que a distingue das demais porfirias, sugerindo que a PCT apresenta um evento patológico adicional desconhecido.36,37,104 Na base da bolha subepidérmica as papilas dérmicas estendemse para o interior da cavidade da bolha (Figura 5). Esse fenômeno, denominado festonamento, é explicado pela rigidez da derme superior induzida por material eosinófilo na parede dos vasos.104 O infiltrado inflamatório é discreto ou ausente.104 Nas lesões esclerodermiformes, a esclerose da derme é causada por aumento do colágeno I, semelhante à esclerodermia sistêmica,36, 84 e no infiltrado inflamatório há um número significativo de mastócitos.43 A pele exposta freqüentemente exibe considerável elastose solar.36

 

 

Na coloração pelo PAS (ácido periódico-Schiff), revela-se material hialino, PAS-positivo e diastaseresistente na parede dos vasos da derme superior e na JDE (Figura 6).37,105 Os depósitos hialinos seriam resposta decorrente de episódios repetidos da lesão na parede dos vasos com extravasamento de seu conteúdo. 106 A microscopia eletrônica demonstrou que o espessamento se deve a múltiplas camadas de lâmina basal, fibras colágenas finas e material filamentar e amorfo.36,37,104 Estudos histoquímicos demonstraram que os depósitos hialinos contêm triptofano, derivado do sangue, não encontrado na derme.107 As alterações estruturais da JDE são idênticas àquelas descritas nos vasos.36, 37

 

 

A imunofluorescência direta (IFD) detecta imunoglobulinas IgG, IgA, IgM, e C3 no interior e na parede dos vasos, e na JDE (Figura 7).38 Não foram identificados auto-anticorpos circulantes contra antígenos vasculares, perivasculares e antimembrana basal, ou imunocomplexos; portanto, é pouco provável que esses depósitos sejam resultantes de fenômeno imunológico.36, 37 Vários autores sugerem que o depósito resulte do enclausuramento de imunoglobulinas e complemento no material hialino.36, 84 Como esses depósitos na JDE equivalem aos depósitos nos vasos, é provável que sejam componentes do plasma que extravasaram.36, 37 Os depósitos de imunoglobulinas não podem ser responsabilizados pela fragilidade, pois eles também ocorrem na PPE, em que não há fragilidade.36 Acredita-se que essa diferença esteja relacionada à solubilidade das porfirinas envolvidas.37

 

 

Estudos do nível de clivagem da bolha utilizando a microscopia eletrônica e o immunomapping (imunomapeamento antigênico da junção dermoepidérmica) observaram clivagem em diferentes níveis como queratinócitos basais,108 lâmina lúcida,109, 110 sublâmina densa105 e derme papilar.36

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

O diagnóstico diferencial da PCT deve ser feito com a coproporfiria hereditária, porfiria variegata, porfiria hepatoeritropoiética, porfiria eritropoiética congênita (doença de Günther) de início tardio, pseudoporfiria, epidermólise bolhosa adquirida e esclerodermia.23 Todas essas doenças podem ser diferenciadas com base na clínica, histologia, imunofluorescência, ou pelo estudo das porfirinas.

 

TRATAMENTO

Após identificar e suspender o fator desencadeante da doença, especialmente o álcool e o estrógeno, há melhora gradual do quadro.11, 111

Flebotomia - Numerosos relatos enfatizam a eficácia desse tratamento,111 que foi introduzido em 1961 por Ippen.112 A flebotomia é procedimento ambulatorial em que aproximadamente 500ml (uma unidade) de sangue são removidos semanalmente ou a cada duas semanas, até a hemoglobina atingir 10g/dl ou o ferro sérico atingir níveis de 50 a 60 g/dl.23 O objetivo do tratamento é reduzir o estoque de ferro para o limite inferior ao normal.4 A ferritina não avalia a intensidade do depósito de ferro,113 pois pode estar aumentada em doenças infecciosas, inflamatórias e malignas.114 A ferritina baixa, por outro lado, sempre indica estoque baixo de ferro corporal,115 e, portanto, se devem interromper as flebotomias quando é atingido o limite inferior aos valores de referência. 116 A excreção de porfirina pode continuar diminuindo após a interrupção das flebotomias.23 Em 90% dos doentes tratados com flebotomia, a excreção urinária de URO atinge níveis normais após período que varia de cinco a 12 meses. O tempo de remissão é muito variável (quatro a 85 meses).6 A recidiva ocorre em torno de 2,5 anos após o término do tratamento, e a maioria responde a um novo tratamento.117 A flebotomia é o tratamento de primeira escolha quando o doente apresenta o gene da hemocromatose, pois previne a lesão hepática induzida pelo ferro.118 Suas contra-indicações são anemia, doença cardiovascular, cirrose hepática (perda de sangue aumenta a necessidade de síntese da albumina) e HIV.23

Antimalárico - Utiliza-se o difosfato de cloroquina (aminoquinolona) em doses baixas.117 A hidroxicloroquina é pouco utilizada e foi associada à recidiva precoce.119 Em 1957, pela primeira vez, fez-se uso da cloroquina no tratamento da PCT, devido a sua possível ação em algumas fotodermatoses.120,121 A cloroquina na dosagem antimalárica provoca reação hepatotóxica grave associada à uroporfinúria intensa e fotossensibilização.120 Baixas doses, de 125mg117, 122, 123 ou 250mg124 duas vezes por semana, foram utilizadas com sucesso em vários relatos. A administração da cloroquina é seguida por aumento na excreção de porfirinas na urina125 e discreto aumento das transaminases hepáticas no início do tratamento.124 A cloroquina não agrava a lesão hepática124, 126 nem causa retinopatia, quando em doses baixas.127 As bolhas e a fragilidade cutânea melhoram em aproximadamente seis meses, e a excreção de porfirinas normaliza-se em período que varia de seis a 15 meses.117, 122, 124, 127 Recomenda-se que o tratamento não seja descontinuado até a remissão bioquímica (URO na urina < 100mg/24h).122 O período de remissão geralmente tem duração variável de 17 a 24 meses.122, 127 A cloroquina é efetiva, porém a recidiva ocorre mais precocemente do que com a flebotomia.117 Há várias hipóteses para o mecanismo de ação da cloroquina: 1) quela o ferro do hepatócito, que é eliminado posteriormente; 128 2) reduz a atividade da ALA-sintetase;129 3) forma um complexo com a uroporfirina, que é excretado pelo fígado na bile,130 mas o modelo utilizado não é comparável à PCT humana129 e 4) aumenta a excreção de porfirinas por exocitose e tem efeito porfirinostático, inibindo a formação de porfirinas.124 A flebotomia associada à cloroquina é empregada quando a resposta é inadequada a qualquer dos tratamentos isoladamente.131

Interferon-alfa (IFN-a) - Sua administração a doentes com HCV pode produzir melhora das lesões cutâneas e da excreção de porfirinas.132, 133 A diminuição das porfirinas pode ocorrer sem mudanças na carga viral do HCV.133 Sugere-se que seu mecanismo de ação seja pela diminuição da siderose hepática132 ou por seu efeito imunomodulador, diminuindo a resposta inflamatória ao HCV, que seria responsável pela inibição da Urod.133

Eritropoietina recombinante humana - Na insuficiência renal crônica as porfirinas apresentam alta afinidade com as proteínas plasmáticas e assim não são dializáveis. A cloroquina não pode ser utilizada porque os complexos que ela forma com a porfirina também não são filtrados, além do que a anemia associada exclui a indicação da flebotomia. A administração de eritropoietina recombinante humana é capaz de diminuir o excesso de ferro.134, 135 Quando o doente não responde a esse tratamento, utilizam-se flebotomias de pequeno volume.136 O transplante renal pode melhorar a PCT.137

Outras formas possíveis de tratamento são a administração lenta de deferoxamina subcutânea (quelante de ferro),138 a colestiramina139 e a talidomida via oral.140

No acompanhamento, supervisiona-se a doença hepática coexistente e, de modo a prevenir recidivas, dosam-se as porfirinas urinárias, pois a porfirinúria precede a manifestação dermatológica.141

 

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Endereço para correspondência:
Fátima Mendonça Jorge Vieira
Rua Voluntários da Pátria, 4370 – Cj. 121 Santana 02402 600 São Paulo SP
E-mail: fmjvieira@hotmail.com
Tel.: 6281-8712

Conflito de interesse declarado: Nenhum.

 

 

* Trabalho realizado no Departamento de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP - São Paulo, (SP), Brasil.