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Anais Brasileiros de Dermatologia

On-line version ISSN 1806-4841

An. Bras. Dermatol. vol.82 no.2 Rio de Janeiro Mar./Apr. 2007

http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962007000200002 

EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA

 

Tratamento da leishmaniose tegumentar americana*

 

Treatment of american cutaneous leishmaniasis

 

 

Edson Borges de LimaI; Claúdia PortoII; Jorgeth Oliveira Carneiro da MottaIII; Raimunda Nonata Ribeiro SampaioIV

IMédico dermatologista, ex-residente do Hospital Universitário de Brasília (HUB) - Universidade de Brasília (UnB) - Brasília, (DF), Brasil
IIMédica clínica e dermatologista, mestre pela Universidade de Brasília (UnB), preceptora da Residência de Dermatologia do Hospital Universitário de Brasília (HUB)- Universidade de Brasília (UnB) - Brasília, (DF), Brasil
IIIMédica dermatologista, mestre pela Universidade de Brasília (UnB), preceptora da Residência de Dermatologia do Hospital Universitário de Brasília (HUB) - Universidade de Brasília (UnB) - Brasília, (DF), Brasil
IVProfessora-associada da Universidade de Brasília (UnB), chefe do Serviço de Dermatologia do Hospital Universitário de Brasília (HUB) – Universidade de Brasília (UnB) - Brasília, (DF), Brasil

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

A leishmaniose tegumentar americana é doença infecciosa da pele e mucosa, cujo agente etiológico é um protozoário do gênero Leishmania. Seu tratamento é desafio porque as drogas disponíveis apresentam elevada toxicidade, e nenhuma delas é bastante eficaz. A recidiva, a falha terapêutica em pacientes imunodeprimidos e a resistência ao tratamento são fatores que motivam a busca de uma droga ideal.

Palavras-chave: Antimônio; Leishmaniose cutânea; Leishmaniose cutânea/diagnóstico; Leishmaniose cutânea/terapia


ABSTRACT

American cutaneous leishmaniasis is an infectious disease of the skin and mucosa caused by a protozoon of the genus Leishmania. Its treatment is a challenge since the drugs available are highly toxic and none is completely effective. Recurrence, therapeutic failure in immunosuppressed patients and treatment resistance are some factors that encourage searching an ideal drug.

Keywords: Antimony; Leishmaniasis, cutaneous; Leishmaniasis, cutaneous /diagnosis; Leishmaniasis, cutaneous /therapy


 

 

INTRODUÇÃO ANTIMONIAIS (Sb)

Histórico: o Sb trivalente (Sb III), tártaro emético, foi introduzido no Brasil por Gaspar Vianna em 1912. Sob a forma de antimoniais pentavalentes (SbV), são as drogas de escolha desde 1945 para o tratamento das leishmanioses. Há comercialmente o antimoniato de N-metilglucamina (NMG) (Glucantime), na América Latina e África, e o estibogluconato de sódio (SGS) (Pentostam), nos EUA e Europa. Países como a Índia e a China produzem o SGS. Ambos têm resultados semelhantes nas formas clínicas da leishmaniose tegumentar americana (LTA), com maior toxicidade do SGS importado da China.1 A eficácia equivalente pode ser explicada pelo fato de serem da mesma classe farmacológica e apresentarem mecanismos de ação e farmacocinética semelhantes. Em 1996 o Ministério da Saúde do Brasil comprou o SGS de fabricação chinesa, que teve eficácia e segurança comparadas às do NMG no tratamento da LC causada pela Leishmania (V.) braziliensis (L.(V.)b.) Com o NMG a cicatrização foi mais rápida. O SGS causou manifestação de dor abdominal, elevação dos níveis séricos de amilase, cefaléia, mialgia/artralgia, anorexia e exantema maculopapular extenso grave, artralgia grave, extra-sístoles bigeminadas, polimorfas e polifocais, levando à interrupção do tratamento.2 A osmolaridade estava mais elevada no SGS, sendo incriminada na toxicidade.3,4

Mecanismo de ação: a estrutura e o mecanismo de ação dos Sb são desconhecidos, sendo prováveis a inibição dos adenosina (ATP) e guanosina trifosfatos (AGP) através da inibição do ciclo do ácido cítrico e da glicólise,5 e a ativação e conversão do antimonial para a forma trivalente (SbIII). A atividade antileishmânia do Sb também pode ser devida ao estímulo do macrófago do hospedeiro.

Parece que o Sb é capaz de alterar o potencial redox tiol da célula induzindo o efluxo de tiol intracelular e inibindo a tripanotiona redutase.6 Uma enzima específica do parasito, TDR1, pode catalisar a conversão de SbV para Sb III usando glutationa como redutor. A enzima antimônio redutase, ACR2, também reduz o SbV e aumenta a sensibilidade ao mesmo. O tiol, incluindo tiol parasito-específico como glicilcisteína, pode reduzir SbV para Sb III de forma não enzimática. Há possibilidade de que mais de um mecanismo seja responsável pela ativação da droga.

In vitro, na infecção de macrófago, o SbV é leishmanicida, mas em modelo animal sua ação depende de fatores como subtipos de células T e citocinas.7

Recentemente, o SGS mostrou-se potente inibidor da tirosina fosfatase, levando a incremento na resposta a citocinas.8 Ambos, SbV e Sb III mediam a fragmentação do DNA nas leishmânias, sugerindo que o Sb aja como no mecanismo da apoptose.9 Acredita-se que o SbV pode destruir o parasito por mecanismos diretos e indiretos, com ajuda da resposta imune do hospedeiro.

Efeitos colaterais: o NMG apresenta diversos efeitos colaterais tais como artralgia, mialgia, inapetência, náusea, vômito, sensação de plenitude gástrica, epigastralgia, pirose, dor abdominal, prurido, febre, fraqueza, cefaléia, tontura, insônia, choque pirogênico, edema, hepatite com aumento de transaminases e fosfatase alcalina, insuficiência renal aguda por alteração da liberação do hormônio antidiurético e toxicidade direta sobre as células tubulares, pancreatite e alterações dose-dependentes do eletrocardiograma (ECG), tais como alteração da repolarização ventricular com inversão do segmento ST-T, aumento do intervalo QT (QTc), alterações isquêmicas e extrasístoles bigeminadas, polimorfas e polifocais. Arritmias fatais são raras, existindo poucos casos de morte súbita, provavelmente relacionados a arritmias ventriculares.10 Pode ocorrer torsades de pointes, coexistindo com hipocalemia devido à tubulopatia transitória. O mecanismo da toxicidade cardíaca atribuída aos SbV é obscuro. A avaliação do ECG durante o tratamento é indispensável, independente da presença de fatores de risco cardíaco. Parto pré-termo com óbito fetal foi atribuído ao tratamento da LV. Os efeitos colaterais com o uso de 20 mgSbV/kg/dia durante quatro semanas para FM são mais acentuados em pacientes idosos, que são os mais afetados. Portanto, os Sb não são indicados em cardiopatas, nefropatas e hepatopatas.11-14

Esquema de tratamento: consiste na administração endovenosa (EV) de 15 a 20mgSbV/kg/ diariamente durante 20 dias para a FC e 30 dias para a FM. A cura varia de 60% a 90% para a FM e FC.15 Na Colômbia, o esquema de 10 dias de tratamento teve resposta semelhante ao de 20 dias (61% x 67%). A cura em crianças abaixo de cinco anos foi menor, talvez por diferença imunológica ou da farmacocinética.16

A cicatrização das lesões cutâneas e mucosas ocorre entre quatro e seis semanas após o tratamento, assim, a retomada do tratamento deve ser postergada, o que permite recuperação da toxicidade. Em casos de LC tratados com NMG, não houve diferença no tempo de cicatrização entre adultos e crianças, em esquemas intermitentes e ininterruptos, nem entre doses altas e baixas. Entretanto, o tempo de cicatrização nas pernas e nos pés (67,5 x 48,7 dias) foi superior. 17 As recidivas após tratamento bem realizado são freqüentes na FM, constituindo relevante problema.18- 22 O pequeno número de casos observados de LM dificulta obter conclusões sobre a eficácia de novas drogas. 23 Casos de LM refratários ao tratamento com Sb tiveram boa resposta terapêutica quando se associou pentoxifilina ao NMG, tendo como possível explicação a imunomodulação mediante bloqueio do TNFalfa causada pela pentoxifilina.24,25

O tratamento com Sb tem ainda como desvantagem depender de múltiplas injeções. Os esquemas com SbV têm sido modificados quanto à dose e duração. No Rio de Janeiro, foi mostrada a eficácia de doses baixas e do tratamento intralesional com Sb na LC.26-29 Portadores de FM leve a moderada no Rio de Janeiro foram submetidos ao tratamento com NMG (5mg SbV/kg/dia IM) entre 30 e 45 dias, com eficácia de 91,4%.30 Esquema intermitente com SbV, três séries de 10 dias, alternadas com intervalos de 10 dias de descanso, teve cura superior à do esquema contínuo (89,8% x 63,3%). Em condições de campo, o tratamento intermitente foi mais efetivo e teve maior adesão. 31

A resposta de pacientes ao tratamento com Sb pode variar de acordo com fatores como a cepa do parasito, o estado imunológico do paciente e a forma clínica. Estudos do DNA do parasito têm mostrado sua ampla diversidade, incluindo subespécies de L.(V.)b.32 Variações genéticas de uma espécie podem dar origem a características como diversidade antigênica, da virulência, da patogenicidade e resistência às drogas. Diferenças genéticas e raciais podem ter papel no curso da doença. Acredita-se que a gravidade da doença pode interferir na resposta terapêutica, e algumas espécies de parasitos são mais susceptíveis ao Sb de maneira inata.33 No Brasil, pacientes com LC infectados com L.(V.) b. ou L.(V.) g. tratados com 20mg SbV/kg/dia EV ou IM durante 20 dias tiveram cura de 50,8% e 26,3% respectivamente. Foi concluído que a espécie de leishmânia constitui preditor no tratamento com SbV34 (Quadro I).

Tratamento de segunda linha

É recomendado em caso de contra-indicações, intolerância e resistência ao Sb.

As drogas usadas na segunda linha de tratamento também apresentam toxicidade, podem não curar e manifestar resistência.

Pentamidina

É uma diamidina que se une ao DNA do cinetoplasto do parasito. O mecanismo de ação primário é desconhecido.35

Na Guiana Francesa, 4mg/kg/dia, duas doses com intervalo de 48h, na LC teve 100% de cura após o segundo curso, sem efeitos adversos importantes.36 No Suriname, onde também predomina a L. (V.) g., pacientes tratados com mesilato de pentamidina 120mg/dia durante sete dias IM ou isotionato de pentamidina 300mg/semana durante três semanas tiveram taxas de cura de 100% até a sexta semana após a última dose, em ambos os grupos. Boca amarga, náuseas, dor no local da injeção e sintomas cardiorrespiratórios (obstrução nasal, dispnéia, hiperpnéia e palpitações) foram manifestações adversas.

No Brasil, estudo comparando a eficácia do isotionato de pentamidina (4mg/kg/dia), três aplicações, IM, durante uma semana, e NMG 20 mg SbV/kg/dia durante 20 dias, EV, apontou eficácia semelhante (71,05% e 73,17%, respectivamente) com a vantagem de redução do tempo de tratamento e menor toxicidade cardíaca no grupo pentamidina.37

A NMG (20mg SbV/kg/dia EV durante 20 dias) foi mais eficaz do que a pentamidina (2mg/kg em dias alternados/sete injeções) na cura clínica e parasitológica da LC causada por L. (V.) b. no Peru (78% e 35%, respectivamente).38

Pacientes com LM tratados com isotionato de pentamidina 4mg/kg/dia a cada 48 horas, até o total de dois a 3g, tiveram cicatrização das lesões.39, 40

Na Colômbia, quatro injeções IM de isotionato de pentamidina 3mg/kg em dias alternados apresentavam cura semelhante à do NMG, com menor custo do tratamento41 (Quadro II).

Anfotericina B (AB)

É antibiótico polieno que interage com o ergosterol da membrana celular, formando poros que alteram a permeabilidade celular e o balanço iônico, causando morte celular. A AB clássica (desoxicolato) é efetiva na LC e LM. Seu uso é limitado pelos efeitos adversos, como anafilaxia, trombocitopenia, dor generalizada, convulsões, calafrio, febre, flebite, anemia, anorexia, diminuição da função tubular renal e hipocalcemia em um terço dos doentes. A AB em lipossoma é incorporada pelo macrófago, onde se abriga o parasito, praticamente não reagindo com o colesterol das células do hospedeiro, aumentando a eficácia e tolerabilidade da droga.42

As formulações lipídicas da AB têm baixa nefrotoxicidade e podem ser usadas em doses altas por curto tempo. Há forma lipídica (envolvida por lipossoma unilamelar ou incorporada em um complexo lipídico). Das formulações, o Ambisome (AmB) é eficaz, tem o melhor perfil de segurança e é aprovado pelo FDA, porém o custo limita seu uso. Em LV causada por L. donovani em doses de 0,75 a 1mg/kg em dias alternados, entre 15 e 20 dias, apresentou 100% de cura. O Amb em dose única de 15mg/kg foi usado para LV na Índia, tendo 100% de cura, similar ao uso diário de AB convencional 1mg/kg/dia durante 15 dias.43 A AB desoxicolato na dose de 1mg/kg em dias alternados apresentou eficácia similar a 2mg/kg/dia no calazar e teve melhor tolerância.44 A AB liposomal (Amb) é a menos tóxica das preparações lipídicas, com nível tissular permanecendo elevado por vários dias. No Brasil, a AB lipossomal mostrou-se eficaz no tratamento da LM em pacientes refratários ao SbV.45

Estudo prospectivo, randomizado, comparou a resposta entre AB lipossomal (1,5mg/kg/dia EV durante cinco dias) e 20mgSbV/kg/dia EV durante 20 dias na LC. Houve 50% e 100% de cura, respectivamente. ABL foi mais segura, e só um paciente apresentou dor lombar.46

Outras drogas

Alopurinol

É substrato para várias enzimas da via purina e incorpora-se no ácido nucléico do parasito. Na LV e LC foi ineficaz quando usado isolado. Inibe a xantina oxidase e a produção de reativos do oxigênio úteis na eliminação dos parasitos, o que explica a pouca eficácia quando usado isolado.47

Tem ação sinérgica quando associado aos Sb. Na Colômbia a associação de alopurinol ao NMG mostrou- se superior ao NMG isolado na LC (36% e 74%, respectivamente).48 A associação de alopurinol ao SGS foi superior ao SGS isolado no tratamento da LC (71% e 39%, respectivamente).49 No Iran, estudo comparando a eficácia de NMG 8mgSbV/kg/dia durante 14 dias, alopurinol 15mg/kg/dia durante 21 dias e NMG associado ao alopurinol concluiu que a associação foi superior às drogas usadas isoladas (24%, 18% e 46%, respectivamente).50 O NMG associado ao alopurinol foi eficaz em pacientes com LC refratária no Iran.51

Em pacientes com LM o uso combinado de alopurinol e SGS não foi superior ao SGS isolado (63,6% e 75%, respectivamente).52 O alopurinol não se demonstrou eficaz para L. (V.) b. em pacientes submetidos à dose de 20mg/kg/dia dividida em três tomadas x NMG 10mgSbV/kg/dia EV durante 20 dias.53 Em outros estudos realizados na América do Sul (Brasil e Colômbia) foram obtidas taxas de cura inferiores a 44%.54 Isoladamente, o alopurinol teve cura de 33% na Colômbia.55 Na dose de 20mg/kg/dia (em quatro tomadas) durante 15 dias, foi eficaz para L. (V.) panamensis (80%).

Paramomicina (aminosidine / momicin)

É antibiótico aminoglicosídeo usado no tratamento da LV e LC. Apresenta nefro e ototoxicidade.

Na leishmânia, afeta a atividade mitocondrial. Por via parenteral tem mostrado eficácia tanto isolado quanto combinado ao SbV para LV. Na Índia e no Quênia teve resultado promissor com cura de 90% para LV na dose de 15mg/kg/dia durante 20 dias, incluindo casos refratários ao Sb.56 Na dose de 12mg/kg/dia durante três semanas teve cura de 50 e 60% em LC na Colômbia e América Central, respectivamente. 57

O uso em pomada a 15% de paramomicina com 12% de metil benzethonium (MB agente facilitador da penetração cutânea) durante 20 dias foi efetivo na LC experimental (L. major) (77% x 27% do placebo).58 Na Guatemala, a administração, em LC, de paromomicina 15% e 12% MB, duas vezes/dia durante 20dias curou 91,4% x 39,4% do placebo.59 Para L. major e L. (L.) mexicana foi recomendada paramomicina 15% com 12% MB duas vezes/dia durante 10 dias. Recentemente, usada com 15% de gentamicina 0,5% durante 20 dias, teve cura de 64% na LC na Colômbia.60

Miltefosine (derivados aliquil-lisofosfolipídicos)

O miltefosine (hexadecilfosfocolina), edelfosine (ET-OCH) e ilmofosine (BM 14.440) são derivados aliquil-lisofosfolipídicos, antiproliferativos, sintetizados para tratar câncer. A ação antileishmânia é desconhecida. Possivelmente inibem o mecanismo ésterremodelação, na síntese de fosfatidilcolina, na transdução de sinal e homeostase do cálcio.61 Foram ativos, in vitro, contra promastigotas e amastigotas de L. donovani, com eficácia maior nas amastigotas. Isso se explica porque essas drogas acentuam a citotoxicidade dos macrófagos, causando a morte do parasito na célula, pelo estímulo do estresse oxidativo dos macrófagos e estímulo do consumo de glicose celular produzindo reativos do oxigênio como H2O2 e superóxido O2. O miltefosine inibe a síntese de RNA em 96,32%, de DNA em 73,46%, e de proteínas em 83,97%; o edelfosine deprime a síntese de DNA em 57,85%, de RNA em 73,22% e de proteínas em 68,02%; ilmofosine inibe a síntese de DNA em 40,32%, de RNA em 73,72% e de proteínas em 65,60%. A síntese de RNA é a primeira a ser inibida seguida pela síntese de proteínas e por último de DNA. A efetividade dos aliquil-lisofosfolipidios depende do tempo de contato com a célula.62 O miltefosine é o mais ativo, especialmente na inibição da síntese de RNA. Foi aprovado em março de 2002 para o tratamento oral da LV na Índia depois de sucesso em ensaios clínicos, com cura superior a 95% na dose de 2,5mg/kg/dia durante quatro semanas.63-66

No tratamento de LC, estudo aberto e não controlado na Colômbia onde predomina L.(V.) p., pacientes receberam 2,5mg/kg/dia entre três e quatro semanas, com cura de 94%.67 Posteriormente, em estudo randomizado, duplo cego, placebo controlado e multicêntrico com miltefosine 2,5mg/kg/dia, oral durante 28 dias para LC na Colômbia e Guatemala;68 na Colômbia, onde a L.(V.) p. é comum, a cura foi 91% para o miltefosine, e 38% para o placebo. Na Guatemala, onde a L.(V.) b. e L.(L.) m. são comuns, a cura foi de 53% e 21% para milefosine e placebo, respectivamente. Náuseas foram os principais efeitos adversos (40%), vômitos (32%), um a dois episódios. Houve elevação discreta da creatinina no grupo miltefosine. As transaminases não se alteraram. Sua limitação é a teratogenicidade.

No Brasil, o miltefosine foi usado na LC causada por L. (L.) a, em camundongos, apresentando resultados iguais aos da NMG.69

Antifúngicos

Representados pelos imidazóis, que incluem o cetoconazol, itraconazol e fluconazol e as alilaminas (terbinafina).

Imidazóis (cetoconazol, itraconazol e fluconazol) e terbinafina

Exercem sua ação bloqueando a síntese de ergosterol. A leishmânia lembra um fungo quanto à síntese de ergosterol na membrana celular, enquanto os mamíferos têm colesterol. Os azóis inibem a 14-α- demetilase, enzima-chave na síntese de esterol.

Cetoconazol, itraconazol e fluconazol foram submetidos a vários ensaios para LV e LC com resultados controversos. O cetoconazol em doses de 200 a 400mg/dia obteve cura de 70% para L. major e foi ineficaz para L. tropica e L. aethiopica.70

Cetoconazol 600mg/dia durante 28 dias, SGS 20mgSbV/kg/dia durante 20 dias e placebo para L. (V.) p. obtiveram cura de 76%, 68% e nula, respectivamente. Em estudo posterior, o uso do cetoconazol 600mg/dia durante 28 dias e de SGS 20mgSbV/kg/dia durante 20 dias para LC (L. (V.) b.) teve cura de 30% e 96%, respectivamente.71 Concluiu-se que a associação do itraconazol com outras drogas antileishmânia não se mostrou mais eficaz do que o itraconazol isolado. Em pacientes com LC causada por L. major, o itraconazol não se mostrou superior ao placebo, com cura de 59%, 53,3%, 59% e 44,3%, respectivamente.72, 73 Outros estudos mostraram resultados discordantes, com cura de 73%, 75% e 78% na LC.74-76 A terbinafina age através da inibição da enzima escaleno epoxidase. Foi menos eficaz do que o cetoconazol e o itraconazol para a LTA em humanos.77, 78

Na Arábia Saudita, em doses de 250 a 500mg/dia durante quatro semanas, houve cura de 28,5%.79, 80 Há relato de sucesso de paciente HIV com LC localizada.81

Azitromicina

Estudo in vitro e em camundongos mostrou eficácia contra L. (L.) amazonensis (L.(L) a), L (V) brazililensis ( L.(V.) b) e L chagasi.82, 83

Em estudo realizado em Manaus, onde a espécie L.(V.) g. é predominante, teve baixa eficácia na LC, e foram observados efeitos colaterais como diarréia, dor abdominal, cefaléia e náuseas. Na LC, em Minas Gerais, teve cura de 85% sem recidiva durante 14 meses após tratamento.84

Em três pacientes idosos com LM associada à cardiopatia crônica, foi usada por via oral, em dose e diária de 500mg durante 10 dias, em três séries com intervalo de um mês, com boa resposta, sem efeitos colaterais.85

Associada ao SbV na LC Experiemtal causada por L. (L.) a., não teve mais eficácia maior que o SbV isolado.

Imiquimod (IMIQ)

A imidazoquinolina, aprovada para tratamento de verrugas genitais, estimula os linfócitos T helper 1 com aumento da produção de TNF-alfa, IFN-gama e IL-12 (resposta Th1). In vitro estimula a produção de NO pelo macrófago com diminuição do número de parasitos, apresentando atividade antileishmânia via ativação macrofágica em modelos experimentais.

Na LC do Velho Mundo, o IMIQ creme aplicado três vezes por semana cicatrizou lesões que após oito semanas recidivaram.86 Em estudo recente, no Peru, pacientes receberam NMG 20mgSbV/kg/dia IM ou EV e foram randomizados para aplicar IMIQ 5% creme ou o veículo em dias alternados durante 20 dias. Houve cicatrização mais rápida no grupo que recebeu IMIQ com cicatrizes de boa aparência cosmética, o que faz o tratamento combinado com a droga ser vantajoso em pacientes com lesões faciais.87 Em estudo realizado na Síria (L. major e L. tropica e, menos freqüente, L. infantum), não houve boa resposta.88 Foi também eficaz, associado ao SbV em LC por L.(V.)p. resistente ao SbV, em estudo pequeno não controlado.

O IMIQ usado em associação com a terapia convencional parece atuar sinergicamente.

Outros tratamentos

Termoterapia

Pacientes portadores de LC (predomínio de L. (V.) b.), foram randomizados para receber, NMG, 850mg/dia durante 15 dias ou calor local gerado por radiofreqüência (50oC, 30s), três vezes (intervalos de dias), ou placebo.89 As curas clínica e parasitológica foram 73%, 73% e 27%, respectivamente. No México, em estudo não controlado, pacientes com LC (L. (L.) m.) foram submetidos a 50°C por 30s (corrente de alta freqüência em aplicação única) e tiveram cura de 90%.90

Crioterapia (Crio)

Todas as espécies de leishmânias são termossensíveis e acredita-se que a crionecrose induza resposta imune liberando antígenos na circulação e causando a regressão de lesões a distância. A crio foi recomendada para lesões com menos de 1cm, em dois ciclos de 20s, uma ou duas sessões com intervalo de três semanas. No Egito e Israel, ciclo de crio com duração de 30-60s curou clínica e parasitologicamente em quatro ou cinco semanas, sem cicatriz. Nos Emirados Árabes a combinação de crio com Sb intralesional (IL) teve cura de 100% em seis semanas. Na Jordânia (L. tropica e L. major) foram tratados doentes com crio (nitrogênio líquido, dois ciclos de 15-20s com 1m de descongelamento) em três sessões com intervalo de 21 dias, com sucesso.

A crio associada ao NMG IL foi mais eficaz do que o uso isolado de cada um, no tratamento da LC (90,9% para os que receberam a associação, 57,15% para a crio, e 55,63% para o NMG IL.91 Em Atenas doentes com LC foram tratados com crio, usando nitrogênio líquido como criógeno, spray aberto, dois ciclos de 10-30s de congelamento (tempo menor na face), margem de 1-2mm, intervalos de 21 dias. Houve boa resposta e bons resultados cosméticos.

Resultados discordantes foram obtidos na LC do Velho Mundo, com taxa de cura de 27%, hipopigmentação e lesões satélites em alguns casos.

Antimônio intralesional (SbV IL)

É usado visando minimizar os efeitos colaterais sistêmicos. A dose varia de um a 3ml (em dias alternados ou semanal) com branqueamento da base da lesão. SGS IL curou entre 68 e 100% da LC do Velho Mundo. O NMG em dose de 0,2 a 1ml semanal, dependendo do tamanho da lesão, até a cicatrização ou até 20 semanas, usado em pacientes na Turquia, foi eficaz em 97,2%.92 Na Arábia Saudita, o SGS IL teve taxa de cura entre 72% e 99,2%. Dor e hiperpigmentação local foram os efeitos adversos.93, 94 Em estudo randomizado na LC, os pacientes foram tratados com paramomicina tópica ou NMG IL semanal, e a cura foi de 16,6% e 41,7%, respectivamente.95 Em estudo semelhante em que o agente etiológico era a L. major, foram curados 66% pacientes com NMG IL e 68% com paramomicina.96 Quando o SGS IL foi comparado a crio com nitrogênio líquido, a resposta foi melhor com SGS IL (92% x 78%).97

Drogas recém-descobertas

Foram promissores em modelos animais in vivo os bifosfonatos (pamidronato e risedronato), licochalcone A e derivados, propilquinolinas e o posoconazol.

Bifosfonatos

Interferem com o metabolismo pirofosfato, parecendo que o alvo é a farnesil pirosfosfato sintase, enzima-chave na biossíntese isoprenóide.98 São usados nas doenças ósseas como osteoporose e têm atividade contra leishmânia em modelos experimentais. 99, 100

O pamidronato (bifosfonato) usado cinco dias em LC experimental (BALB/C) curou as lesões e negativou amastigotas no exame histopatológico, cultura e PCR.99

Maesa balansae, planta vietnamita, teve excelente resultado na LV e LC experimentais, porém, toxicidade inaceitável.101

Três substâncias extraídas do líquen, β-metil orselinato de metila, orselinato de n-butila e orselinato de n-propila foram leishmanicidas para L.( L.) a. e L.(V.) b., in vitro, sendo a última mais eficaz.102

Novas dermaseptinas (peptídeos) extraídos da Phyllomedusa hypochondrialis (Amphibia) foram mais efetivas que o SbV na lise de promastigotas de L. (L.) a.103

Fatores que influenciam na resposta terapêutica

Podem ser relativos ao parasito ou hosprdeiro e à droga. Relativos ao parasito: sensibilidade à droga espécie-dependente, resistência adquirida pela leishmânia, critérios laboratoriais de cura parasitológica. Relativos ao hospedeiro: estado imune e vinculados à droga: propriedades farmacocinéticas e uso de novas drogas eficazes.

Resistência medicamentosa (RM)

A LTA, em geral, é zoonótica, e por isso a RM adquirida não tem grande importância. Usar as mesmas drogas no tratamento de infecção canina e humana pode aumentar a RM. A RM secundária (RMS) pode estar vinculada ao hospedeiro como baixa adesão ao tratamento pela toxicidade do fármaco, via parenteral, pobreza, local de residência, imunodepressão (HIV), e vinculada ao parasito como carga parasitária e variação da sensibilidade espécie-específica da leishmânia à droga.

Surgem mutantes resistentes quando os parasitos são expostos a baixas concentrações da droga por períodos prolongados. Drogas com vida média prolongada desenvolvem mais resistência secundária. O SbV é excretado na primeira fase (T2 2h) 99%. Na segunda fase (T2 56h) é excretado o Sb III. O miltefosine tem vida média longa de 150 a 200h. Essa característica aumenta a possibilidade de resistência secundária. 104 Ainda não há marcadores moleculares para avaliar RM; o único método disponível é o modelo amastigota-macrófago.

Medidas preventivas devem ser estimuladas, contra a RMS, como a aderência ao tratamento, o uso de drogas potentes em doses e tempo adequados e a combinação de drogas com diferentes perfis farmacocinéticos e de toxicidade. A associação de drogas com diferentes mecanismos de ação foi adotada para evitar RMS em infecções, como a hanseníase e a malária. A terapia combinada deve ser especialmente considerada nos pacientes co-infectados pelo HIV.105, 106

Drogas com efeito sinérgico são representadas pelo Sb associado à paramomicina ou ao alopurinol. A primeira associação (Sb e paramomicina) é menos atrativa pelo uso injetável. Em quatro relatos de associação alopurinol e azol, imunodeprimidos com LV (três HIV e um transplantado) tiveram cura prolongada.107, 108

Mecanismo de RM ao Sb

É preocupante a ocorrência de RM ao SbV. Em Bihar, Índia, o percentual varia de 30 a 60% para a LV, mas na América do Sul é desconhecido.

São mecanismos prováveis de RM: a redução da transformação do SbV em SbIII, a formação de conjugado entre o Sb e o tiol intracelular (tripanotione) por conjugase/transferase não identificadas, e a extrusão do Sb pelo elevado nível de ABC transportadores.

O Sb é pró-droga. Para tornar-se ativo, tem que entrar na célula do hospedeiro, cruzar a membrana fagolisossomal, passar pela transformação de SbV em III e agir nas amastigotas intracelulares. Parasitos na forma amastigota reduzem SbV em SbIII.109 Outros estudos sugerem que a redução ocorre no macrófago. 110 Parece ocorrer tanto no parasito quanto no macrófago. Perda na atividade da redutase pode levar à RM, e as leishmânias resistentes diminuem a entrada ou incrementam o efluxo do Sb, com conseqüente redução no meio intracelular.111 Uma bomba para efluxo de metais está presente na membrana plasmática das leishmânias, que reconhece o Sb conjugado com tiol como glutationa e tripanotiona. Nas células dos mamíferos o sistema de efluxo associado ao tiol é mediado por transportadores ABC da família ABCC (MPR). Estes estão envolvidos em RM aos metais bem como em multidroga-resistência.112 Dois transporta dores da família ABCC estariam envolvidos ao Sb na RM. O primeiro, PGPA (MRPA), localizado na membrana da organela intracelular,113 e o segundo representado pelo PRP1. Ambos os sistemas de efluxo reconhecem o Sb conjugado com tiol. Um incremento no tiol total (cisteína, glutationa e tripanotiona) é observado nas leishmânias resistentes ao Sb.114 Esse incremento é mediado por diferentes genes envolvidos na síntese de glutationa ou poliaminas, dois bloqueadores da união da tripanotiona, indicando que, reduzindo os níveis celulares de tripanotiona, é possível reduzir ou reverter a RM. Essa teoria teve suporte quando a RM foi revertida com o uso de sulfoximine butionina e difluorometilornitina (dois inibidores da glutationa) em associação com o Sb.

Não se sabe se a RM parasitária é genética ou adquirida pela falta de susceptibilidade intrínseca para subpopulações de parasitos. A RM ao Sb leva longo tempo para surgir, sugerindo que várias mutações são requeridas para encontrar um fenótipo resistente.

Quanto à AB, é a droga antileishmânia mais eficaz. RMP a AmB ainda não foi identificada, e a RMS ocorreu em pacientes co-infectados pelo HIV.115 A redução na sensibilidade à AmB parece ser devida à alteração no esterol da membrana plasmática do ergosterol para o precursor colesta-5, 7, 24-trien-3β-ol.116

 

CONCLUSÃO

No Brasil, os casos de LTA têm aumentado, e o tratamento é a grande arma de combate devido à complexidade de sua epidemiologia. É doença negligenciada, e o investimento em seu tratamento é desprezível. Foi permitido, assim, que a droga de primeira escolha seja, até hoje, o Sb, introduzido no início do século passado, tóxico e injetável, portanto com propriedades inadequadas a uma população de doentes predominante rural. Os estudos das drogas existentes são controversos, porque não há um protocolo padronizado com variáveis constantes.

A NMG é a droga de primeira linha no tratamento da doença, sendo as de segunda escolha a pentamidina e a anfotericina B usadas em caso de intolerância, contra-indicações e resistência ao uso do SbV. É indispensável avaliação cardíaca, renal e hepática, sendo o NMG mais cardiotóxico, e as duas outras mais nefrotóxicas.

A RM ao Sb é ameaçadora, e a tendência atual é testar a terapia combinada, visando também aumentar a eficácia do tratamento.

 

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Endereço para correspondência:
Raimunda N. R. Sampaio
SHIS QI 25, conjunto 02, casa 01 - Lago Sul,
71 660 220 Brasília DF Brasil.
Tel: +55 61 33671331; Fax: +55 61 33673825;
E-mail: rsampaio@unb.br

Conflito de interesse declarado: Nenhum

 

 

*Trabalho realizado no Laboratório de Dermatomicologia e Serviço de Dermatologia do Hospital Universitário de Brasília (HUB) – Universidade de Brasília (UnB), Brasília,
DF, Brasil.

 

 

Questões e resultados das questões

1. Marque a exceção na listagem de prováveis mecanismos de ação dos antimoniais pentavalentes

a. Inibição de adenosina (ATP) e guanosina trifosfato (AGP) através da inibição do ciclo do ácido cítrico e da glicólise
b. Ativação e conversão para a forma antimonial trivalente, letal para o parasito
c. Ativação do macrófago do hospedeiro: mecanismos diretos e indiretos
d. Inibição da xantina oxidase e conseqüentemente de produtos reativos do oxigênio úteis na eliminação dos parasitos

2. A avaliação eletrocardiográfica durante o tratamento com antimoniais pentavalentes é indispensável. A/as principais alterações encontradas no ECG são:

a. Fibrilação atrial
b. Taquicardia supraventricular
c. Repolarização ventricular, inversão do segmento S-T e aumento do intervalo QT
d. Bradicardia

3. São consideradas drogas de segunda escolha para o tratamento da leishmaniose tegumentar americana:

a. Alopurinol e pentamidina
b. Anfotericina B e pentoxifilina
c. Anfotericina B e pentamidina
d. Miltefosine e anfotericina B lipossomal

4. Marque a exceção na listagem de efeitos colaterais freqüentes observados no tratamento da leishmaniose tegumentar americana com os antimoniais pentavalentes.

a. Exantema súbito, diarréia e meningite b) Artralgia, mialgia e pancreatite
b. Artralgia, mialgia e pancreatite
c. Insuficiência renal aguda, hepatite medicamentosa e inapetência
d. Vômitos, dor abdominal e cefaléia

5. Não é efeito adverso da anfotericina B (desoxicolato)

a. Anafilaxia
b. Teratogênese
c. Trombocitopenia
d. Convulsões

6. A eficácia e a tolerabilidade da anfotericina B lipossomal quando comparadas às da anfotericina B clássica (desoxicolato) se deve a(ao):

a. Sua associação ao lipossoma sendo incorporada diretamente pelo macrófago, sítio de infecção intracelular, interagindo diretamente com o ergosterol do parasito, praticamente não reagindo com o colesterol do hospedeiro
b. Uso como substrato para várias enzimas da via purina e seletiva incorporação aos nucleotídeos intermediários e ácidos nucléicos do parasito
c. Inibição da xantina oxidase e conseqüentemente de produtos reativos do oxigênio úteis na eliminação dos parasitos
d. Inibição da síntese de proteínas pela união à subunidade 30S do ribossomo

7. O miltefosine é derivado das/dos:

a. Aminoglicosídeos
b. Diamidinas
c. Aliquil-lisofosfolipídeos
d. Imidazóis

8. O mecanismo de ação atribuído ao miltefosine é:

a. Provavelmente afetar o transporte mitocondrial de elétrons
b. Possivelmente, inibir a éster-remodelação na síntese de fosfatidilcolina e na tradução de sinal e homeostase do cálcio
c. Inibir a C14·-demetitelase e as alilaminas, agindo atrav és da inibição da enzima escaleno epoxidase
d. Induzir linfócitos T-helper 1 com aumento da produção de TNF-α, IFN-γ e IL-12

9. O/os principais efeitos adversos limitantes para o uso do miltefosine é/são:

a. Náuseas
b. Vômitos
c. Teratogenicidade
d. Artralgias

10. Marque a exceção ou as exceções na listagem de fatores que influenciam a eficácia terapêutica da leishmaniose tegumentar americana.

a. Diferenças na sensibilidade espécie-dependente da leishmânia
b. Estado imune do hospedeiro
c. Propriedades farmacocinéticas da droga
d. Via de administração venosa ou intramuscular dos antimoniais

11. Marque a exceção na listagem de possíveis fatores que influenciam a resistência secundária aos antimoniais.

a. Imunodepressão
b. Toxicidade à droga
c. Sexo do paciente
d. Pobreza

12. Marque a exceção na listagem de medidas preventivas contra o surgimento da resistência secundária às drogas

a. Melhorar a aderência do paciente ao tratamento
b. Usar drogas potentes com doses e tempo adequados
c. Uso combinado de drogas com diferentes perfis farmacocinéticos e de toxicidade
d. Usá-las em baixas doses e por tempo prolongado evitando os efeitos tóxicos

13. Marque a exceção na listagem de prováveis mecanismos de resistência aos antimoniais.

a. Alteração no esterol da membrana plasmática do ergosterol para o precursor colesta-5, 7, 24- trien-3β-ol
b. Redução da transformação do composto pentavalente em trivalente
c. Formação de conjugado entre o metal com tiol intracelular (tripanotione) por conjugase/transferase não identificadas
d. Extrusão do metal por elevado nível de ABC transportadores

14. Durante o tratamento da leishmaniose tegumentar americana com N-metil glucamina, o distúrbio hidroeletrolítico mais grave devido à tubulopatia transitória é:

a. Hipernatremia
b. Hipocalemia
c. Hipermagnesemia
d. Hipocalcemia

15. Os efeitos cardiotóxicos e nefrotóxicos observados com o uso do antimonial pentavalente durante quatro semanas (dose recomendada para o tratamento da forma mucosa) são mais acentuados em:

a. gestantes
b. idosos
c. prematuros
d. atópicos

16. O esquema de tratamento recomendado para a leishmaniose tegumentar americana consiste na administração endovenosa de 15 a 20mg SbV/kg/dia de antimonial pentavalente diariamente durante:

a. 10 dias para forma cutânea e 30 dias para forma mucosa
b. 15 dias para forma cutânea e 20 dias para forma mucosa
c. 20 dias para forma cutânea e 30 dias para forma mucosa
d. 30 dias para forma cutânea e 30 dias para forma mucosa

17. Sobre o tratamento da leishmaniose tegumentar americana, assinale a alternativa correta:

a. A cicatrização das lesões cutâneas e mucosas ocorre uma ou duas semanas após descontinuar o uso do antimônio
b. A paramomicina por via parenteral tem-se mostrado ineficaz quando usada isolada ou quando combinada ao SbV para a leishmaniose visceral e tegumentar americana
c. É impossível achar que a crionecrose induza uma resposta imune como resultado da liberação de antígenos celulares na circulação causando a regressão de lesões em sítios distantes da lesão tratada
d. As formulações lipídicas da anfotericina B apresentam baixa nefrotoxicidade e permitem doses altas em curto tempo intervalo de tempo

18. Em relação à crioterapia, assinale a alternativa incorreta

a. A crioterapia associada ao antimoniato de Nmetil glucamina mostrou-se menos eficaz do que a crioterapia ou o antimônio isolados, no tratamento da leishmaniose tegumentar americana
b. Todas as espécies de leishmânias são marcadamente termossensíveis
c. É recomendado para lesões inferiores a 1cm dois ciclos de 20 segundos em uma ou duas sessões com intervalo de três semanas
d. Não foram observados efeitos adversos sistêmicos

19. Sobre o tratamento do antimônio intralesional, assinale a alternativa correta:

a. As aplicações são realizadas diariamente até a cicatrização da lesão
b. Aplica-se volume de um a 5ml devendo ser obtido branqueamento parcial da base da lesão
c. É usado com o objetivo de minimizar os efeitos colaterais sist êmicos da terapia antimonial parenteral para a forma cutânea
d. As aplicações são realizadas mensalmente até a cicatrização da lesão

20. Sobre o tratamento da leishmaniose tegumentar americana com a anfotericina B lipossomal, assinale a alternativa que corresponde ao fator principal que limita seu uso:

a. Monoterapia[favor confirmar pertinência das duas últimas emendas]
b. Cardiotoxicidade
c. Teratogênese
d. Alto custo