Diagnóstico pré-natal das genodermatoses

Prenatal diagnosis of genodermatoses

ARTIGO ESPECIAL

Diagnóstico pré-natal das genodermatoses^*

Prenatal diagnosis of genodermatoses

Maria Carolina de Abreu Sampaio^I; Zilda Najjar Prado de Oliveira^II; Javier Miguelez^III

^IMestranda em Ciências do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) – São Paulo (SP), Brasil. Médica assistente do Serviço de Dermatologia do Hospital e Maternidade Celso Pierro – Pontifícia Universidade Católica de Campinas (PUCC) – Campinas (SP), Brasil

^IIProfessora doutora do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) – São Paulo (SP), Brasil

^IIIMestre em Medicina do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) – São Paulo (SP), Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

O diagnóstico pré-natal está indicado para algumas genodermatoses graves, como a epidermólise bolhosa distrófica recessiva e a epidermólise bolhosa juncional. A biópsia de pele fetal foi introduzida em 1980, mas não pode ser realizada antes da 15a semana de gestação. A análise do DNA fetal é método preciso e pode ser realizado mais precocemente na gestação. No entanto, deve-se conhecer a base molecular da genodermatose, e é essencial determinar a mutação e/ou marcadores informativos nas famílias com criança previamente afetada. O DNA fetal pode ser obtido pela biópsia da vilosidade coriônica ou amniocentese. O diagnóstico genético pré-implantação tem surgido como alternativa que dispensa a interrupção da gestação. Essa técnica, que envolve fertilização in vitro e teste genético do embrião. vem sendo realizada para genodermatoses em poucos centros de referência. A ultra-sonografia é exame não invasivo, mas tem uso limitado no diagnóstico pré-natal de genodermatoses. A ultrasonografia tridimensional geralmente estabelece o diagnóstico tardiamente na gestação, e há apenas relatos anedóticos de diagnóstico pré-natal de genodermatoses usando esse método.

Palavras-chave: Amniocentese; Amostra da vilosidade coriônica; Diagnóstico pré-implantação; Diagnóstico pré-natal; Doenças genéticas inatas; Ultra-som

ABSTRACT

Prenatal diagnostic testing is indicated for some severe genodermatoses, such as recessive dystrophic epidermolysis bullosa and junctional epidermolysis bullosa. Fetal skin biopsy was introduced in 1980, but it cannot be performed before 15th gestational week. Fetal DNA analysis is a precise method and can be performed earlier in pregnancy. However, the molecular basis of the genodermatoses must be known and it is essential to determine the gene mutations and/or informative markers in the families with a previously affected child. Fetal DNA can be obtained by chorionic villus sampling or amniocentesis. Preimplantation genetic diagnosis is an alternative approach obviating the need for termination of pregnancy. It involves in vitro fertilization and genetic testing of embryos. However, this technique has been performed for genodermatoses in only a few reference centers. Ultrasonography is a non-invasive test, but has a limited use in prenatal diagnosis of genodermatoses. Tridimensional ultrasonography usually establishes diagnosis late in pregnancy and there are only anecdotal reports of prenatal diagnosis of genodermatoses using this method.

Keywords: Amniocentesis; Chorionic villi sampling; Genetic diseases, inborn; Preimplantation diagnosis; Prenatal diagnosis; Ultrasonography

INTRODUÇÃO

As genodermatoses constituem um grupo heterogêneo de doenças que afetam única ou principalmente a pele, com maior ou menor gravidade, hereditárias, embora nem sempre se manifestem ao nascimento.

Algumas genodermatoses são gravemente incapacitantes ou mesmo letais. Nesses casos, a família da criança afetada, além de presenciar o sofrimento decorrente da doença durante seu tempo de vida e, eventualmente, enfrentar o luto por sua perda, deve conviver com o risco de recorrência da doença em futura gestação.

Nesse contexto, em alguns países do hemisfério norte, o diagnóstico pré-natal das genodermatoses tem sido preconizado e vem sendo praticado nas últimas duas décadas. O benefício do diagnóstico pré-natal dessas afecções seria a interrupção da gestação, caso o feto seja acometido, ou a tranqüilização do casal, caso o resultado seja negativo. Embora o diagnóstico pré-natal das genodermatoses tenha evoluído no que tange a sua precisão e segurança, ainda exige procedimento invasivo e, portanto, envolve pequeno risco de perda fetal.

Quando está indicado o diagnóstico pré-natal das genodermatoses?

O diagnóstico pré-natal está indicado quando o feto apresenta risco aumentado de ser acometido por genodermatoses graves (letais ou incapacitantes). A maioria dos casais que solicitam o diagnóstico pré-natal é portadora sadia de mutações de doença autossômica recessiva com história prévia de filho afetado. Menos freqüentemente, o diagnóstico pré-natal é solicitado quando um dos pais é afetado por alguma genodermatose. O procedimento só é indicado após o casal ter passado em consulta para aconselhamento genético e ponderado os riscos e benefícios do diagnóstico pré-natal, optar, então, livre e esclarecidamente, pela realização do procedimento invasivo. É fundamental que o procedimento seja realizado por profissional habilitado em medicina fetal, em centro terciário que conte com os recursos necessários para analisar adequadamente o material fetal e fornecer diagnóstico preciso e definitivo.

As principais genodermatoses para as quais está indicado o diagnóstico pré-natal são os tipos graves de epidermólise bolhosa (EB) e de ictioses. As indicações mais comuns são a epidermólise bolhosa juncional do tipo Herlitz e a epidermólise bolhosa distrófica recessiva.¹

Métodos para o diagnóstico pré-natal

Vários métodos foram desenvolvidos desde a década de 1980 para o diagnóstico pré-natal das genodermatoses. Alguns ainda são utilizados, outros são pouco ou não mais indicados, devido aos riscos inerentes ou à dificuldade de realização.

Biópsia de pele fetal

A biópsia de pele fetal foi introduzida no início dos anos 80. A princípio era realizada sob visão fetoscópica, o que exigia cânula calibrosa e excessiva manipulação. Atualmente dispensa fetoscopia, sendo guiada apenas por ultra-som. O procedimento consiste na introdução de cânula ou agulha na cavidade amniótica, que é direcionada para a região das nádegas, dorso ou tórax fetal. É introduzido fórcipe de biópsia no interior da cânula ou agulha, e são retirados de três a quatro fragmentos de pele englobando toda a sua espessura. Os fragmentos em geral são analisados por microscopia óptica e/ou eletrônica. O mapeamento por imunofluorescência indireta (immunomapping) usando anticorpos contra antígenos do penfigóide bolhoso (antiBP 180), colágeno IV, laminina-5, colágeno tipo VII, entre outros, pode complementar a microscopia óptica e a microscopia eletrônica na investigação das diversas formas de EB.^2-4 No albinismo oculocutâneo, o fragmento deve ser retirado de áreas pilosas, como couro cabeludo e sobrancelhas. Nessa doença, além do estudo ultraestrutural, é usado também método imuno-histoquímico para análise da atividade da tirosinase.¹

A biópsia de pele fetal pode ser realizada a partir da 15ª semana de gestação, embora, no caso das ictioses, seja preferível realizá-la a partir da 19ª semana, uma vez que as anormalidades ultra-estruturais estão frequëntemente ausentes antes dessa idade gestacional.⁵ O risco de perda fetal, na maior série relatada na literatura (n = 191), foi de 1,05%, e, em cerca de 3% dos casos, houve queixa de perda de líquido amniótico, que, à exceção de um caso, cessou espontaneamente.¹

Na última década, a biópsia de pele fetal foi sendo substituída pela análise do DNA fetal, que permite resultado mais precoce e preciso. Entretanto, a biópsia de pele tem a grande vantagem de não exigir estudo molecular dos pais e do filho afetado (caso-índice) e dispensando a necessidade de sondas específicas de DNA. Assim, ainda é opção nos casos em que a mutação não pode ser identificada e em que marcadores de linkage não estejam disponíveis.⁶ Vale lembrar que a maioria dessas doenças é rara, que um grande número de mutações em diferentes segmentos do gene envolvido podem resultar na mesma doença e que múltiplos genes podem estar envolvidos. Assim sendo, a análise do DNA fetal ainda está restrita a poucos centros de referência internacionais, que concentram pesquisa de ponta.

Análise do DNA fetal

Na última década, houve grande avanço na identificação das bases moleculares das genodermatoses mais freqüentes.⁷ O grande benefício da análise do DNA fetal é propiciar diagnóstico precoce. O procedimento de escolha é a biópsia de vilo corial, que envolve a introdução de fina agulha no interior da placenta, com aspiração de fragmentos de vilosidades coriônicas, realizado entre 11 e 14 semanas de gestação. Após esse período o método de escolha é a amniocentese, que envolve a introdução da agulha no interior da cavidade amniótica. Ambos os procedimentos elevam o risco basal de perda fetal em cerca de 1%.^8-11 Outra opção para obtenção de material fetal é a cordocentese, que exige a introdução da agulha no interior da veia umbilical. Entretanto, por ser de execução mais tardia (acima de 20 semanas de gestação) e considerada mais invasiva, é cada vez menos usada. Outra vantagem da análise do DNA fetal em relação à biópsia de pele é que permite o diagnóstico de doenças que podem não ter manifestações cutâneas na vida intrauterina. A grande desvantagem do diagnóstico pré-natal por meio da análise do DNA fetal é a necessidade de estudo molecular prévio. Com efeito, é importante que se obtenha previamente amostra de DNA do indivíduo afetado para seqüenciamento do gene envolvido e conseqüente determinação da mutação patogênica. Em caso da não-disponibilidade de material genético do caso-índice (por exemplo, por óbito) a mutação pode ser pesquisada diretamente no casal. A obtenção de DNA de ambos os pais também é importante para a exclusão de mutações de novo, de dissomia uniparental, de mosaicismo de células germinativas e de não-paternidade.¹ Geralmente as mutações são específicas para cada família e devem ser determinadas antes da gestação, já que o seqüenciamento do DNA pode durar vários meses. Utilizando estratégias que rastreiam as mutações mais comuns previamente descritas, a análise pode ser mais rápida; mesmo assim, pode demorar muitas semanas, o que inviabiliza o diagnóstico pré-natal.² Uma vez realizado o procedimento invasivo, o material pode ser analisado diretamente ou cultivado em meios específicos com o objetivo de aumentar a quantidade de DNA para propiciar múltiplas análises. Se a mutação no caso-índice for bem conhecida, o material (vilosidades coriônicas ou líquido amniótico) pode ser analisado diretamente. Nesse caso, o DNA é extraído do material, e um fragmento previamente determinado do gene envolvido é amplificado por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR) com primers especificamente sintetizados. Em seguida, o DNA é submetido à ação de enzimas de restrição cuidadosamente selecionadas, de modo a resultar em fragmentos de tamanhos diferentes no caso de a mutação estar presente ou ausente, o que é facilmente reconhecido na eletroforese.

Atualmente, o diagnóstico genético de mais de 300 genodermatoses é possível por meio da análise do DNA fetal. Entretanto, nem todas essas doenças são suficientemente graves para justificar o diagnóstico prénatal. ² Em alguns centros de referência, o diagnóstico pré-natal molecular é utilizado rotineiramente, sobretudo nos casos de epidermólise bolhosa distrófica e juncional, para as quais já estão disponíveis roteiros diagnósticos específicos, a partir do conhecimento das mutações mais comuns.^12,13 O Quadro 1 exemplifica algumas das genodermatoses passíveis de diagnóstico molecular prénatal, o tipo de herança mais comum e os genes envolvidos. ^3,13-31

No caso da epidermólise bolhosa distrófica, o teste pré-natal pode ser feito por análise direta da mutação ou por marcadores indiretos de linkage,^{6, 32} já que envolve apenas o gene COL7A1 no locus cromossômico 3p21. Já a epidermólise bolhosa juncional, por representar grupo geneticamente heterogêneo com mutações envolvendo diferentes genes (LAMA3, LAMB3, LAMC2, COL17A1, ITGA6 e ITGB4), só pode ser testada por análise direta da mutação.²

Diagnóstico ultra-sonográfico

Algumas genodermatoses podem apresentar achados ultra-sonográficos durante a gestação, por vezes específicos e ilustrativos.³³ O ultra-som tridimensional pode revelar alterações morfológicas em genodermatoses como a ictiose harlequim, a síndrome de Neu-Laxona e também em outras ictioses.^1,34 Embora interessante, a ultra-sonografia bi ou tridimensional ainda tem valor limitado no diagnóstico pré-natal das genodermatoses, pois os relatos descritos na literatura são tardios (no terceiro trimestre da gestação) e têm caráter anedótico.^35,36 A grande vantagem da ultra-sonografia seria evitar ou limitar o número de procedimentos invasivos. Mas não há estudos na literatura que avaliem o valor preditivo negativo da ausência de achados patológicos ao ultra-som, e há grande probabilidade de que, além de tardio, seu valor seja baixo.

Diagnóstico genético pré-implantação

O diagnóstico genético pré-implantação envolve reprodução assistida (fertilização in vitro) e análise de célula única do embrião, retirada no estágio de mórula, que é formado por aproximadamente oito células. O DNA dessa célula é extraído e analisado após amplificação pela técnica da reação em cadeia da polimerase (PCR). A análise do DNA dessa célula pressupõe os mesmos requisitos mencionados para o diagnóstico genético pós-implantação (caso-índice estudado, mutação conhecida, disponibilidade de sondas específicas). No caso de doenças ligadas ao X, em vez da PCR, a hibridização com marcadores fluorescentes in situ (Fish), dirigidos a trechos cromossômicos específicos dos cromossomos X e Y, pode determinar o sexo fetal. Somente os embriões geneticamente selecionados são implantados. Assim, evita-se a realização de procedimento invasivo na gestação. Além disso, essa técnica tem a grande vantagem de dispensar a interrupção da gestação, o que a torna um método eticamente mais aceitável para muitos casais,³⁷ além de não ser ilegal no Brasil. As principais desvantagens são o elevado custo, a possibilidade de resultado falso-negativo, o estresse emocional e os riscos envolvidos com as técnicas de reprodução assistida, além do risco de a gestação não evoluir até o termo, como ocorreu em parte significativa das genodermatoses nas quais esse método foi tentado.⁷ Em 25 anos de experiência, o St John's Institute of Dermatology, centro de referência inglês, realizou com sucesso apenas um diagnóstico préimplantação em um casal com risco para a síndrome displasia ectodémica-fragilidade cutânea.¹ Essa genodermatose envolve mutação no gene da placofilina-1, e a técnica para sua detecção pré-implantação foi desenvolvida por Thorhill et al. em 2000.³⁸ O diagnóstico pré-implantação também foi relatado em outras genodermatoses, como epidermólise bolhosa juncional do tipo Herlitz.^2,39

Diagnóstico pré-natal no Brasil

O diagnóstico genético pré-natal é realidade cotidiana no Brasil, sendo amplamente difundidos os procedimentos invasivos como a amniocentese e a biópsia de vilo corial. A principal indicação para obtenção de material fetal no país é a pesquisa do cariótipo fetal, especialmente em casais com risco aumentado de anomalias cromossômicas (como, por exemplo, a síndrome de Down). A pesquisa de DNA fetal para o diagnóstico pré-natal das genodermatoses no Brasil é ainda pouco utilizada, devido à indisponibilidade de sondas específicas para as mutações envolvidas (salvo em casos de estudos científicos pontuais). A biópsia de pele fetal embora indicada, é rara. O pequeno número desses procedimentos pode ser explicado pelas restrições éticas e legais à interrupção da gestação. Recentemente, decisões judiciais favoráveis à interrupção da gestação em casos de fetos anencéfalos reabriram a discussão da revisão do código penal, no que tange às malformações fetais, em especial, as letais.

No Brasil, a alternativa do diagnóstico pré-implantação parece ter maior aceitação, e o futuro aponta para uma maior utilização dessa técnica. O diagnóstico préimplantação já está amplamente disponível em clínicas privadas para rastreamento de anomalias cromossômicas (pela técnica de Fish). Mas o elevado custo e a baixa disponibilidade de sondas específicas para doenças raras ainda limitam sua utilização para o diagnóstico de doenças gênicas, como as genodermatoses.

Conclusão

O diagnóstico pré-natal é uma opção em suspeita de genodermatose e outras doenças incapacitantes ou letais para o feto, para minimizar o sofrimento dos pais e da criança portadora, que terá sempre dificuldades para enfrentar a vida em sociedade.

Conflito de interesse : Nenhum

Suporte financeiro: Nenhum

Aprovado pelo Conselho editorial para publicação em 03.08.2007.

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Trabalho realizado no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) – São Paulo (SP), Brasil.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  16 Out 2007
• Data do Fascículo
  Ago 2007

Histórico

• Recebido
  03 Ago 2007
• Aceito
  03 Ago 2007