Manifestações cutâneas das trombofilias

Cutaneous manifestations of thrombophilia

EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA

Manifestações cutâneas das trombofilias^*

Cutaneous manifestations of thrombophilia^*

Paulo Ricardo Criado^I; Evandro A. Rivitti^II; Cidia Vasconcellos^III; Neusa Y. S. Valente^IV; Jose Eduardo Costa Martins^V

^I Dermatologista da Divisão de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP), doutor em Ciências pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Responsável pelo Ambulatório do Grupo de Estudos em Vasculites da Divisão de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP). Pesquisador do Laboratório de Investigação em Medicina 53 (LIM-53, Micologia Médica) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) – São Paulo (SP), Brasil.

^II Dermatologista, professor titular do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) – São Paulo (SP), Brasil.

^III Dermatologista, doutora pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Vice-chefe do LIM-53 do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) – São Paulo (SP), Brasil.

^IV Dermatologista, doutora pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Pesquisadora do LIM-53 do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) – São Paulo (SP), Brasil.

^V Dermatologista, professor titular do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Chefe do LIM-53 do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) – São Paulo (SP), Brasil.

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RESUMO

O escopo deste artigo é revisar os estados de hipercoagulabilidade sangüínea (trombofilias) mais provavelmente encontrados por dermatologista. Seus sinais cutâneos incluem o livedo reticular, necrose cutânea, ulcerações e isquemia digital, púrpura retiforme, além de úlceras nas pernas. Revisamos seu tratamento adequado, bem como ressaltamos as manifestações cutâneas que impõem pesquisa laboratorial de trombofilias e os exames indicados nessas situações.

Palavras-chave:Dermatopatias vasculares; Fator V; Púrpura; Trombofilia; Trombose; Úlcera da perna

ABSTRACT

The aim of this article is to review the hypercoagulable states (thrombophilia) most probably found by dermatologists; their cutaneous signs including livedo racemosa, skin necrosis, digital ischemia and ulcerations, retiform purpura and leg ulcers; their appropriate treatment; to describe the skin manifestations that require laboratory tests for thrombophilias and the tests indicated in these clinical conditions.

Keywords:Factor V; Leg ulcer; Purpura; Skin diseases, vascular; Thrombophilia; Thrombosis

INTRODUÇÃO

Trombofilia é o termo atualmente utilizado para condições em que ocorrem fenômenos de hipercoagulabilidade sangüínea, determinando predisposição aumentada a eventos tromboembólicos.¹ Vários fatores de risco, genéticos ou adquiridos, compõem a patogênese da trombose, tanto no segmento arterial, como no venoso.^1,2 Alguns desses indivíduos desenvolvem tromboses recorrentes apesar das medidas preventivas, ou desenvolvem tromboses em localizações incomuns.^2,4 Esses doentes podem apresentar estado de hipercoagulabilidade oculto.² No quadro 1 encontram-se os fatores de risco genéticos e adquiridos relacionados a tromboses venosas. ¹

Nos países ocidentais a incidência de tromboembolismo venoso (TEV) por ano é de cerca de um em cada 1.000 habitantes,^5,6 ocasionando nos Estados Unidos cerca de 50.000 óbitos por ano.³ Vale ressaltar que fatores de risco para o TEV diferem daqueles da doença trombótica arterial (hipertensão arterial, tabagismo, dislipidemia e diabete melito, por exemplo, não aumentam o risco de TEV).³ Os fatores de risco adquiridos clássicos para o TEV incluem idade avançada, imobilização prolongada, cirurgia, fraturas, uso de anticoncepcionais hormonais, gestação, puerpério, neoplasias e síndrome antifosfolípide.³

O rastreamento de estados de hipercoagulabilidade na população geral é impraticável, tanto do ponto de vista clínico como econômico.² O escopo deste artigo é revisar os estados de hipercoagulabilidade (trombofilias) possivelmente encontrados pelo dermatologista, descrever suas manifestações clínicas e dentre elas destacar as ques necessitam pesquisa laboratorial e quais exames são indicados.

TROMBOFILIAS HEREDITÁRIAS

Um conjunto de anormalidades associadas à hiperatividade do sistema de coagulação e/ou à ocorrência de fenômenos trombóticos foi reconhecido a partir da década de 1950 e modificou a visão acerca do TEV.⁷ As deficiências herdadas da antitrombina (AT), proteína C (PC) e seu co-fator, a proteína S (PS), foram as primeiras causas identificadas de trombofilia. ⁸ Na última década dois polimorfismos genéticos comuns foram reconhecidos como causas de hipercoagulabilidade: fator V mutante ou fator V G1691A (fator V Leiden)⁸ e a mutação do gene da protrombina (protrombina G20210A).⁹

O conceito de doença multigênica é aplicável ao tromboembolismo venoso (TEV).³ Dessa forma o TEV é agora reconhecido como modelo de doença multifatorial, sendo o evento trombótico o resultado de interações gene/gene e/ou gene/ambiente.

As deficiências dos inibidores naturais da coagulação (AT, PC e PS) são raras e detectadas em menos de 1% da população geral e em menos de 10% dos doentes com TEV (tabela 1).⁸

Fator V de Leiden

O fator V de Leiden (FVL) – também conhecido como FVR⁵⁰⁶Q ou FV:Q⁵⁰⁶ – resulta em 95% dos casos de um único ponto de mutação na molécula do fator V da coagulação, na qual a arginina na posição aminoácido 506 é substituída pela glutamina.^3,8O ponto 506 é o sítio de clivagem em que a PC ativada atua na molécula do FVa.³ Essa pequena alteração na molécula torna o fator V ativado (FVa) extremamente resistente à atividade proteolítica da proteína C, o que é denominado fenótipo de resistência à proteína C (APC resistência ou APC-R).⁸ A heterozigose da mutação aumenta o risco de TEV em cerca de três a oito vezes e a homozigose em 50 a 100 vezes.³ O FVL é responsável por cerca de 14% a 25% dos casos de trombose familiar,^8,9 contrastando com a raridade dos defeitos genéticos das proteínas do sistema de anticoagulação (a AT, PC e PS). O FVL é altamente prevalente em caucasianos, com freqüências variáveis entre um a 15%, sendo o mais comum defeito genético nas trombofilias, encontrado em percentual que varia de 10% a 60% dos casos de TEV.¹⁰

Caso o doente com FVL apresente tromboses recorrentes, é requerida anticoagulação prolongada com varfarina, mantendo-se o RNI (International Normalized Ratio) entre dois e três.² A presença da mutação em um indivíduo assintomático não requer anticoagulação.²

Mutação G20210A do fator II (protrombina) da coagulação

Descrito há cerca de 10 anos, como a transição da guanosina para a adenosina, transição G → A no nucleotídeo 20210 na região não traduzida 3´ do gene do fator II da coagulação. ¹⁰ Essa mutação está associada à hiperprotrombinemia, aumento da formação de trombina e do risco de TEV.¹¹ A mutação ocorre em cerca de um a 3% da população, e em percentual que varia entre seis e 18% dos doentes com TEV, sendo a segunda anormalidade genética mais comum. ^3,8 O diagnóstico é estabelecido por técnicas de análise gênica, de forma similar ao do FVL.³

Deficiência da antitrombina

A antitrombina (AT) ou antitrombina III é fator anticoagulante natural, que se liga ao heparan sulfato nas células endoteliais e inativa a trombina.² Inibe também o fator X ativado e, em menor intensidade, os fatores IX, XI e XII.¹³ A prevalência da deficiência herdada é de 1:5.000 habitantes.² Há dois tipos clínicos de deficiência da AT.^2,3 No tipo I há redução funcional e quantitativa da AT.² No tipo II há produção relativamente normal com redução na função da AT.²

O risco de trombose aumenta quando a atividade funcional da AT se reduz para menos do que 80% do normal, com maior risco quando os níveis da AT são inferiores a 60% do normal.¹⁴ O nível da AT em heterozigotos é geralmente de 40% a 70% dos níveis normais.² A homozigose geralmente determina letalidade no embrião, a menos que não afete o sítio de ligação da heparina com a AT.² Na deficiência heterozigótica da AT o risco de TEV é cerca de 10 vezes.³ Manifesta-se clinicamente quando os níveis da AT são inferiores a 50% dos normais.²A homozigose geralmente determina letalidade no embrião, a menos que não afete o sítio de ligação da heparina com a AT.² Na deficiência heterozigótica da AT o risco de TEV é cerca de 10 vezes.3 Manifesta-se clinicamente quando os níveis da AT são inferiores a 50% dos normais.²

O manejo dos doentes com tromboses pela deficiência da AT é realizado com o uso da heparina associada à AT exógena. ² O objetivo é manter o TTPA entre uma vez e meia a duas dos valores normais.² O tratamento com varfarina, que pode aumentar os valores basais da AT, é recomendado aos doentes que sofreram evento trombótico.²

Deficiência das proteínas C e S

As proteínas C e S são anticoagulantes endógenos, vitamina K-dependentes, sintetizadas no fígado.^2,15 A via correspondente à proteína C é a via anticoagulante endógena dominante.² A proteína C é ativada (PCa, proteína C ativada) in vitro pela clivagem de sua cadeia pesada pela trombina, durante a cascata de coagulação. ² A PCa rapidamente inativa os fatores ativados V e VIII da coagulação.² A PCa também diminui a atividade do inibidor do ativador do plasminogênio tecidual (PAI-I), aumentando o potencial fibrinolítico pela redução da inibição da conversão da plasmina em plasminogênio.²

A deficiência congênita da PC é transmitida como traço autossômico dominante, com prevalência de 1:200 a 1:300.² O gene que codifica a PC localiza-se no cromossomo,2 podendo ter mais de 150 mutações. ¹² Níveis de PC < 2mg/L são prevalentes em 3,2% da população e se associam com risco de TEV ajustado para a idade, em torno de 3,4 vezes maior do que em doentes com níveis >2mg/L. ²

A proteína S (PS) é co-fator da PC que aumenta a atividade da PCa.² A PS, na presença de fosfolípides, aumenta muito a taxa de inativação do FVa pela PCa, porém não tem atividade endógena anticoagulante ou fibrinolítica por si só.² A PS também tem uma atividade PCa-independente, reduzindo a degradação dos fatores II e X, através da ligação com os fatores V, VIII e X.¹⁶ A prevalência da deficiência da PS é estimada em 1:500.² É herdada com penetrância variável, e a homozigose se associa com a púrpura fulminante neonatal, caracterizada por trombose da microcirculação, com grave comprometimento cutâneo. ¹⁷

As deficiências de PC e PS manifestam-se clinicamente quando seus níveis são < 50% do que os valores normais.^12,18

O diagnóstico das deficiências de AT, PC e PS é estabelecido por meio da dosagem das respectivas proteínas no plasma.³

Há pouca evidência que suporta os benefícios da anticoagulação profilática em doentes com deficiência da PC ou PS.² Entretanto, após um episódio trombótico, o tratamento com heparina deve ser instituído seguido pela introdução da varfarina, a qual deve ser ajustada a fim de se manter o RNI entre dois e três.²

Hiper-homocisteinemia

Elevadas concentrações da homocisteína (hiper-homocisteinemia, HHC) são relevantes ao estabelecimento de doença vascular precoce.² A HHC está presente em percentual que varia de 25% a 32% dos pacientes com doença arterial oclusiva periférica precoce, de forma significativamente maior do que na população geral. ² A homocisteína é aminoácido sulfidrílico derivado da conversão da metionina.⁸ A HHC moderada é fator de risco para oclusão arterial e venosa. ⁸ Portadores homozigotos podem desenvolver HHC especialmente na presença de baixos níveis de folato.⁸ Entre caucasianos a prevalência do genótipo homozigoto (TT) é 13,7%, muito similar à encontrada entre os doentes com TEV, sugerindo que a pesquisa desse genótipo não apresenta utilidade clínica per se.⁸ O tratamento é realizado pela suplementação com folato (um a 3mg/dia) e vitaminas B6 e B12 se necessárias.²

Defeitos herdados combinados

O risco de um primeiro evento trombótico aumenta na presença de defeitos genéticos combinados. ⁸ A combinação de moderada HHC com o FVL ou mutação do gene da protrombina produz aumento de 20 a 50 vezes no risco de TEV.⁸ A freqüência de dupla heterozigose para o FVL e para a mutação do gene da protrombina é esperada na população geral em proporção de um caso para cada 1.000 indivíduos, conferindo risco 20 vezes maior para o TEV.⁸

TROMBOFILIAS ADQUIRIDAS

Entre as causas adquiridas de trombose encontram-se a síndrome do anticorpo antifosfolípide, hemoglobinúria paroxística noturna, doenças mieloproliferativas, neoplasias, gestação e puerpério, síndrome nefrótica e hiperviscosidade.¹

Síndrome do anticorpo antifosfolípide

É caracterizada pela presença de anticorpos antifosfolípides (AAF), desordens trombóticas e/ou perdas fetais recorrentes. ²⁰ Os AAF são imunoglobulinas (Ig), especialmente IgG, IgM e IgA, que se ligam ao complexo formado por fosfolípides aniônicos, principalmente a cardiolipina e proteínas plasmáticas. ²⁰ Essas proteínas são basicamente a b-2-glicoproteína I (b2GP-I) e a protrombina, embora haja outros anticorpos contra a PC, PS, anexina e AT, por exemplo.²⁰

Os AAF podem ser detectados laboratorialmente: a) por interferir com os testes de coagulação in vitro dependentes de fosfolipídios, denominada fenômeno do anticoagulante lúpico (AL), ou b) pelo método do ensaio imunoenzimático (ELISA).²⁰ O segundo método detecta anticorpos contra o complexo proteína plasmática-fosfolípides pelo uso de um fosfolipídio como antígeno (especialmente a cardiolipina), os chamados anticorpos anticardiolipina (ACA), ou diretamente usando extratos purificados de proteína como antígeno (b2GP-I), denominados anticorpos antib2GP-I (quadro 2).²⁰

Todas as faixas etárias são acometidas, com 70% das tromboses ocorrendo no território venoso e 30% no arterial.¹ Os acidentes cerebrovasculares são complicações freqüentes.¹ As manifestações dermatológicas são amplas e classificadas em trombóticas e não trombóticas:^20-23 (i) trombóticas (úlceras necróticas tipo vasculopatia livedóide ou tipo doença de Degos, úlceras necróticas extensas tipo pioderma gangrenoso, ulcerações periungueais, púrpura necrotizante, trombose venosa superficial tipo tromboflebite, gangrena digital, hemorragias subungueais lineares múltiplas, e necrose cutânea superficial disseminada ou púrpura retiforme) e (ii) não trombóticas (livedo reticular, livedo racemoso, acrocianose, anetodermia primária, síndrome dos dedos azuis, púrpura pigmentosa crônica e urticária crônica). O envolvimento cutâneo na SAAF é comum (tabela 2 e figura 1).^20,24,25 O exame anatomopatológico pode revelar trombose de veias, arteríolas e artérias de pequeno a médio calibre na pele (derme e tecido subcutâneo), sem componente inflamatório na parede do vaso.²⁰ Esse tipo de achado é muito incomum no livedo reticular (com exceção do livedo reticular no contexto da síndrome antifosfolípíde catastrófica, denominada síndrome de Asherson), e quando ele é evidente ocorre tanto no centro (área pálida) como na borda do livedo (área eritematosa violácea). ²⁰

Os critérios para o diagnóstico da SAAF foram estabelecidos em 2004 (quadro 3). Infelizmente os achados dermatológicos não são valorizados entre os critérios clínicos, talvez em parte pela ausência de representação da especialidade durante os congressos sobre o tema.²⁶

No tocante às manifestações dermatológicas, deve ser lembrado que elas podem auxiliar o diagnóstico, porém nem sempre têm tratamento efetivo.20 O livedo reticular não melhora apesar do tratamento anticoagulante, e não há terapia satisfatória até o momento.²⁰ A necrose cutânea extensa e a gangrena digital requerem anticoagulação oral (varfarina) com a manutenção do RNI entre dois e três, como no caso de doentes com tromboses em outros órgãos.²⁰ As pseudovasculites (lesões de púrpura, pequenas pápulas, nódulos violáceos e eritematosos, além de necrose cutânea focal) ou a vasculopatia livedóide-símile podem responder doses baixas de ácido acetilsalicílico (AAS, 100mg/dia VO) ou agentes antiplaquetários.²⁰ No entanto, frente a manifestações desse tipo graves ou recorrentes, a anticoagulação deve ser considerada.²⁰

Hemoglobinúria paroxística noturna

É doença clonal, adquirida com cerca de dois a seis casos por milhão de habitantes/ano, ocorrendo em qualquer idade, porém com pico médio aos 35 anos.¹ Manifesta-se clinicamente como hemólise intravascular, acompanhada de hemoglobinúria, pancitopenia e eventos trombóticos. ¹ Púrpura extensa é achado freqüente. ¹

Doenças mieloproliferativas

A mielofibrose (metaplasia mielóide agnogênica) progride para a falência da medula óssea (MO) ou transformação blástica, podendo ocorrer manifestação trombótica, principalmente no sistema porta, quando há trombocitose após esplenectomia. ¹ A policitemia vera (PV) e a trombocitemia essencial (TE) têm a maioria dos eventos trombóticos ocorrendo na apresentação ou durante os dois anos que precedem seu diagnóstico.¹ A trombose arterial é comum, acometendo coronárias, sistema nervoso central (SNC) e vasos periféricos; já o segmento venoso mais envolvido é o das veias mesentéricas, porta, cava inferior e cerebrais.¹ A eritromeralgia caracteriza-se por eritema e dor nas extremidades, podendo evoluir para quadro isquêmico grave e até gangrena periférica. ¹ A resposta ao AAS é excelente, aliviando e na maioria das vezes revertendo o quadro clínico.¹

Neoplasias malignas

Eventos tromboembólicos ocorrem em cerca de 10 a 15% dos doentes com malignidade.¹ Em achados de necropsia, a freqüência de trombose chega a 30%, sendo a segunda maior causa dos óbitos.¹ As neoplasias mais associadas são as do pulmão, pâncreas, estômago, intestino, ovários e próstata.¹

A incidência de neoplasia é maior em doentes com trombose venosa sem causa definida, especialmente no TEV recorrente.¹ Podem comprometer tanto o segmento arterial como o venoso, e deve ser feita pesquisa criteriosa de neoplasia nesses pacientes.¹

Doentes com neoplasia apresentam alto risco de TEV pós-operatório, estando indicada, na eventualidade de cirurgia, a profilaxia com heparina, mantida por intervalo de duas a quatro semanas no pós-operatório. ¹

Gravidez e puerpério

A gravidez confere risco cinco ou seis vezes maior de TEV, sendo maior ainda no puerpério (até seis semanas após o parto).^1,27 O risco de trombose venosa profunda (TVP) aumenta durante a gravidez, com quase 50% dos eventos no terceiro trimestre.²⁷ O risco de TEV com a gravidez se multiplica quando há trombofilia co-existente.²⁷

Drogas relacionadas a risco de trombose

A terapia hormonal com anticonceptivos hormonais (ACH), reposição hormonal ou tamoxifeno tem-se associado com o TEV, assim como com quimioterápicos e talidomida.²⁷ A incidência anual de TVP em mulheres utilizando ACH é de dois ou três casos em 100.000, comparados a 0,8 caso em 100.000 mulheres que não usam ACH. ²⁷ O risco de TEV é maior com ACH de maior conteúdo de estrógenos e naqueles com progestágenos de terceira geração (desogestrel ou gestodene),²⁷ que diminuem a AT e a PS, além de aumentar fatores pró-coagulantes, reduzindo a atividade da PCa e determinando estado de hipercoagulabilidade. ²⁶ O estudo Women´s Health Initiative (WHI) demonstrou que a terapia de reposição hormonal duplica o risco de TEV.²⁸ Mulheres com câncer da mama sob quimioterapia e uso de tamoxifeno apresentam efeito pró-coagulante adicional significativo. ²⁹ Por sua vez, a talidomida administrada junto com corticosteróides ou combinada à quimioterapia para o mieloma múltiplo aumenta significativamente o risco do TEV, sendo a profilaxia para trombose indicada nesta última situação.³⁰

A trombocitopenia induzida pela heparina (HIT) consiste em reação auto-imune à droga que ocorre em 5% dos doentes em uso de heparina não fracionada.²⁷ A HIT deve ser lembrada frente a doentes com complicações trombóticas durante o uso de heparina.²⁷ Raramente descrevem-se casos de necrose cutânea extensa associada ao uso de heparina de baixo peso molecular, como a enoxiparina, em doentes que apresentam trombofilias herdadas (como FV L ou mutação do gene da protrombina).³¹

Síndrome nefrótica

Pacientes com essa afecção têm risco de trombose (arterial e venosa) estimado entre 10% e 40%.²⁷ A patogênese do TEV parece ser decorrente da perda urinária dos anticoagulantes naturais (AT, PC e PS).²⁷

Doença inflamatória intestinal

A doença de Crohn e a retocolite ulcerativa associam-se a aumento no risco do TEV.³² Em um estudo retrospectivo, o risco do TEV nesses doentes foi três vezes maior.³² No entanto, o assunto é ainda debatido, com poucos dados prospectivos confirmando essa associação.²⁷ Bernstein et al.³³ concluíram que os doentes com esse grupo de manifestações têm maior risco de doença tromboembólica arterial cerebral, independente da doença de base e do gênero. O tabagismo, aspectos protrombóticos da doença inflamatória sistêmica ou a predisposição genética podem contribuir para tal risco. ³³

Resistência à proteína C ativada

Essa situação ocorre na ausência da mutação do fator VL sendo fator de risco independente para o TEV. ³² Causas adquiridas incluem gravidez, uso de ACH, FVIII elevado, fator II elevado e anticorpos antifosfolípides. ³²

FATORES DE RISCO TRANSITÓRIOS

Trauma, cirurgia, viagens de longa duração, imobilização, instalação de cateter venoso central são fatores de risco transitórios.³¹ Qualquer tipo de viagem pode aumentar o risco de TEV, sendo a duração da viagem o fator-chave que determina o risco.³² Viagens por carro, trem, avião ou ônibus por quatro ou mais horas consecutivas, duplicam o risco de TEV, que persiste ao longo de várias semanas.³²

MANIFESTAÇÕES DERMATOLÓGICAS ASSOCIADAS A TROMBOFILIAS

Em várias condições já citadas, alterações cutâneas podem constituir a primeira, ou a mais evidente manifestação do episódio de trombose. O fenômeno trombosante pode ser conseqüente a diversas trombofilias adquiridas ou congênitas, como as manifestações dermatológicas trombosantes da SAAF (tromboses superficiais, ulcerações, púrpura necrotizante, hemorragias subgungueais, gangrena digital, necrose cutânea extensa e púrpura retiforme), ^21-23 a necrose cutânea pela varfarina,³⁴ as úlceras dos membros inferiores que não cicatrizam com tratamento apropriado,³⁵ as púrpuras retiformes,^36-38 o livedo racemoso que evolui para necrose,³⁹ a vasculopatia livedóide associada com trombofilia,^40-46 as ulcerações tipo doença de Degos. ⁴⁷ A seguir serão discutidas algumas condições dermatológicas em particular.

Vasculopatia livedóide

Apesar de não ser consenso, atualmente a maioria dos autores considera a vasculopatia livedóide (VL) uma forma de tromboembolismo venoso localizado, ou seja, doença multigênica e multifatorial.^40-46 De maneira geral, os três principais fatores que predispõem à trombose são: lesão endotelial, alterações do fluxo sangüíneo e alterações sangüíneas levando à hipercoagulabilidade. ⁴⁰ De fato, na literatura encontram- se relatos associando a vasculopatia livedóide a diversas condições clínicas que, à primeira vista, podem parecer não ter nenhuma conexão entre si, mas analisadas mais atentamente, estarão relacionadas direta ou indiretamente ao risco aumentado de trombose.^40-46Jorge et al.⁴⁰, no Brasil (HC-FMUSP), estudaram a freqüência de trombofilia de origem genética e adquirida entre doentes com VL, encontrando associação com tais anormalidades em 44% dos nove doentes da série de casos, casuística comparável a diversas séries da literatura.^44,45 Hairston et al.⁴⁴, na Mayo Clinic (EUA), encontraram anormalidades de trombofilia em 44,1% dos 29 doentes com VL

Necrose cutânea induzida por cumarínicos

A necrose cutânea associada ou induzida por cumarínicos consiste em efeito adverso raro e ocorrendo em 0,01 a 1% dos doentes que utilizam essas drogas.³⁴ A necrose pela varfarina é entidade bem estabelecida e com a qual todos os clínicos deveriam familiarizar- se.³⁴ A morbidade associada é alta, freqüentemente necessitando de intervenções cirúrgicas com desbridamento local amplo, enxertia ou até mesmo amputação. ³⁴ A incapacidade no reconhecimento precoce e no tratamento pode ocasionar o óbito.³⁴

A instalação do processo é precedida por parestesia ou sensação de pressão local, associada com eritema que geralmente tem bordas pouco definidas.³⁴ As lesões se tornam dolorosas, bem localizadas e inicialmente revelam-se eritematosas ou hemorrágicas (purpúricas ou equimóticas).³⁴ O edema dérmico e subcutâneo produz aspecto de peau d'orange tornando as bordas geograficamente delimitadas, o que por vezes origina o aspecto de púrpura retiforme.³⁴ Nas primeiras 24 horas, surgem bolhas hemorrágicas dentro das lesões, sinal de dano cutâneo irreversível, e a necrose de toda espessura da epiderme é inevitável.³⁴ A escara eventualmente se desprende, revelando o defeito que se estende na profundidade, por vezes ao subcutâneo. ³³ Essa condição geralmente ocorre em mulheres de meia-idade, freqüentemente na perimenopausa, acometidas de obesidade e sob tratamento de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. ³⁴ Os primeiros sintomas surgem entre um e 10 dias a partir do início do tratamento com varfarina, sendo a mama o local mais comum, seguido por nádegas e coxas.³⁴ Nos homens às vezes a pele peniana pode ser acometida.³⁴

A histopatologia revela dano da microvasculatura com trombos de fibrina nas vênulas pós-capilares e pequenas veias, necrose difusa de derme e subcutâneo.³⁴ Achados microscópicos idênticos têm sido observados na doença renal terminal com calcifilaxia,⁴⁸ na embolia por colesterol,⁴⁹ criofibrinogenemia,⁵⁰ necrose cutânea pela SAAF^51,52 ou mesmo no pioderma gangrenoso.⁵³

Após o início da varfarina, tanto os níveis como a atividade da PC caem abruptamente, comparados aos níveis de outros fatores da coagulação vitamina Kdependentes, como os fatores IX e X, e a protrombina, levando a oclusões trombóticas e à necrose.³⁴

A prevenção dessa condição pode ser alcançada aumentando-se progressivamente as doses da varfarina ao longo de um período de tempo maior no início do tratamento, em doentes considerados de risco para esse evento (mulheres de meia-idade que iniciam tratamento para doença tromboembólica).³⁴ Grandes doses de varfarina devem ser evitadas.³⁴ A interrupção ou a continuidade do tratamento com varfarina não altera a cura ou a progressão da escara.³⁴ A fim de manter os níveis da PC durante o período crítico do início do uso da varfarina, dose inicial baixa, de um a 2mg por dia VO, deve ser usada com incrementos diários lentos de um a 2mg/dia, até alcançar o RNI desejado, em cerca de 10 dias.³⁴

Necrose cutânea pela heparina

O uso de heparina por via intravenosa ou subcutânea também pode originar necrose cutânea, clinicamente indistinguível da necrose pela varfarina.^31,54 A necrose cutânea pela heparina surge entre o quinto e o 10o dia do tratamento. ³⁴ Os achados histopatológicos são similares aos da varfarina e outras síndromes de oclusão microvascular. ³⁴ As regiões mais acometidas são a parede abdominal, as extremidades superiores e inferiores, nariz e o dorso das mãos. ³⁴

Púrpura retiforme

A púrpura retiforme (PR) é forma incomum de púrpura em padrão livedóide, reticulado ou arciforme, com contornos geográficos, que morfologicamente reflete a oclusão da vasculatura dérmica e subcutânea.³⁸ O diagnóstico diferencial da PR inclui a calcifilaxia, a necrose cutânea induzida pela varfarina ou heparina e pelos anticorpos antifosfolípides, além de variadas entidades clínicas decorrentes de vasculites, oclusão vascular, coagulação sangüínea alterada e alterações hematológicas como a crioglobulinemia. ³⁸ A PR não palpável (não inflamatória) pode estar relacionada com tamponamento plaquetário da microvasculatura, embolização, oclusão por eritrócitos, microorganismos angioinvasivos, criopreciptinas, trombofilias e alterações no controle da coagulação, como coagulação intravascular disseminada ou púrpura fulminante.^38,55 Recentemente Blume & Miller⁵⁶ relataram o caso de doente com câncer prostático metastático, tratado durante quatro semanas com gefitinib, o qual desenvolveu extenso livedo reticular que evoluiu para PR com áreas de necrose, justificado pelo aumento na agregação plaquetária e nos níveis de tromboxano em doentes tratados com gefitinib. ⁵⁷

Quem deve ser investigado para fatores de risco herdados ou adquiridos de trombofilia?

Ao se produzirem recomendações em relação a quais doentes devam ser investigados laboratorialmente, deve-se ressaltar que: (i) há diferentes indicações para a recomendação dos testes de trombofilias, havendo consenso limitado para essas indicações;²⁷ (ii) as recomendações de indicação dos exames infelizmente nunca levam os achados dermatológicos em consideração primária, talvez, em parte, pela escassez de estudos relevantes que envolvam a comunidade dermatológica.

Para as trombofilias herdadas alguns autores consideram as indicações listadas no quadro 4.^27,58-60 Por outro lado, a avaliação para trombofilias adquiridas deve ser considerada em todo doente que não preencha os critérios do quadro 4 e tenha tido um primeiro episódio de trombose venosa profunda.²⁷ Outro aspecto a se considerar é se cabe submeter a exames os parentes do doente em que se descobriu trombofilia genética.²⁷ As trombofilias herdadas são transmitidas em herança autossômica dominante; entretanto, as mutações gênicas comuns às trombofilias são de expressividade clínica variável, de forma que nem todos os pacientes com trombofilia herdada irão desenvolver trombose.⁶¹ Em revisão de 723 parentes de primeiro e segundo graus de 150 doentes índices tanto com FVL e mutação do gene da protrombina, ou deficiência de antitrombina, PC ou PS, os parentes com deficiência de PS tinham risco relativo (RR) de 8,5 para ter trombose ao longo da vida e parentes com FVL tinham RR menor, de 2,2 porém maior que o dos controles.⁶² A utilidade desses testes em parentes assintomáticos é ainda controversa, porém alguns autores entendem que tais exames possam beneficiar indivíduos adultos selecionados, uma vez que isso pode interferir em decisões a respeito do uso de anticoagulação profilática, em situações sabidamente de risco para TEV, incluindo viagens, uso de anticoncepcionais hormonais ou cirurgia.²⁷

Que situações dermatológicas devem levar à suspeita de trombofilia?

Deve-se pensar na possibilidade de evento trombótico da vasculatura cutânea diante de:

• úlceras dolorosas que não cicatrizam;^35,63-66

• vasculopatia livedóide refratária ao tratamento;^40,41

• presença de vasculite e seus diagnósticos diferenciais;⁶⁷

• lesões com diagnóstico de pioderma gangrenoso que não curam, apesar do tratamento adequado;⁵⁴

• presença de púrpura retiforme;³⁸

• necrose cutânea extensa;^68,69

• lesões cutâneas de caráter clínico isquêmico (livedo racemoso, acrocianose, síndrome dos dedos azuis, hemorragias cutâneas) associadas a acometimento visceral múltiplo (figura 2).^2023,70

Diante dessas condições, quando doenças adquiridas de caráter trombofílico (SAAF, crioglobulinemia e/ou doença mieloproliferativa, síndrome nefrótica, anemia falciforme, drogas relacionadas à trombose) foram excluídas e a etiologia permanece idiopática, parece racional proceder à pesquisa de trombofilias genéticas, especialmente se há história pessoal ou familiar de trombose.

Que exames solicitar?

Aos pacientes considerados de alta probabilidade em apresentar trombofilia devem-se solicitar os exames constantes no quadro 5.⁵⁸

Quando anticoagular o paciente?

Até o presente momento manifestações dermatológicas infelizmente não se encontram entre os critérios formais de indicações de anticoagulação. Apenas diante de vasculopatia livedóide associada ou não à trombofilia detectável há séries de casos a que se aplica o uso de anticoagulação (grau C de recomendação pela medicina baseada em evidências).

A anticoagulação por tempo indefinido, com objetivo de manter o RNI* entre dois e três é recomendada apenas em doentes de alto risco,^58,71 como aqueles que apresentaram:

1. duas ou mais tromboses;

2. uma trombose espontânea no caso de deficiência da antitrombina ou de SAAF;

3. uma trombose espontânea com risco fatal (em geral, tromboembolia pulmonar grave, cerebral, mesentérica ou portal);

4. um episódio de trombose espontânea em local incomum (em geral, veia mesentérica ou cerebral);

5. uma trombose espontânea na presença de mais de defeito genético único que predisponha ao evento tromboembólico.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

As trombofilias constituem realidade que pode apresentar-se ao dermatologista. Dado o potencial grau de morbiletalidade que envolve essas condições, a perspicácia clínica frente aos achados cutâneos pode significar a oportunidade ao diagnóstico e tratamento adequado desses doentes.

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Aprovado pelo Conselho Editorial e aceito para publicação em 31.10.2008.

Como citar este artigo: Criado PR, Rivitti EA, Vasconcellos C, Valente NS, Costa Martins

JE. Manifestações cutâneas das trombofilias. An Bras Dermatol. 2008;83(6):491-506.

Questionário

1. Em relação a antitrombina é correto afirmar que:

a. A antitrombina (AT), denominada anteriormente de antitrombina III, é um fator anticoagulante natural, que se liga ao heparan sulfato nas células endoteliais e ativa a trombina. b. A prevalência da deficiência herdada da protrombina é de 1:500 habitantes. c. A antitrombina (AT), denominada anteriormente de antitrombina III, é um fator anticoagulante natural, que se liga ao heparan sulfato nas células endoteliais e inativa a trombina. d. Há dois tipos clínicos de deficiência da AT. No tipo I há redução funcional e quantitativa da AT. No tipo II há produção relativamente normal com excesso de atividade da AT.

2. Em relação ao Fator V de Leiden é incorreto afirmar que:

a. A heterozigose da mutação aumenta o risco de TEV em 3 a 8 vezes e a homozigoze em 50 a 100 vezes. b. O FVL é responsável por cerca de 14% a 25% dos casos de trombose familiar. c. O Fator V de Leiden (FVL), resulta em 95% dos casos de um único ponto de mutação na molécula do Fator V da coagulação, na qual a glutamina na posição aminoácido 506 é substituída pela arginina. d. FVL é altamente prevalente em diversas populações caucasianas, com freqüências variando entre 20 a 30%, sendo o mais comum defeito genético, nas trombofilias.

3. Os fatores de risco adquiridos que são clássicos para o tromboembolismo venoso incluem, exceto:

a. Diabete melito. b. Idade avançada. c. Imobilização prolongada. d. Cirurgia.

4. São fatores de risco para a doença trombótica arterial, exceto:

a. Hipertensão arterial. b. Gestação. c. Dislipidemia. d. Diabete melito.

5. Em relação à síndrome do anticorpo antifosfolípide pode-se afirmar que:

a. Nem todas faixas etárias podem ser acometidas. b. Aproximadamente 70% das tromboses ocorrem no território venoso e 30% no arterial. c. As manifestações dermatológicas são amplas e sempre trombóticas. d. O exame anatomopatológico pode revelar trombose de veias, arteríolas, e artérias de pequeno a médio calibre na pele (derme e tecido subcutâneo), sedo freqüente e quase universal entre estes casos o componente inflamatório na parede do vaso.

6. No tocante ao tratamento da síndrome do anticorpo antifosfolípide pode-se afirmar que:

a. deve-se lembrar que as manifestações dermatológicas podem auxiliar o diagnóstico e sempre têm tratamento efetivo. b. O livedo reticular melhora com o tratamento anticoagulante. c. A necrose cutânea extensa e a gangrena digital requerem anticoagulação oral (varfarina) com a manutenção do RNI entre 1 a 2, como no caso de doentes com tromboses em utros órgãos. d. As pseudovasculites (lesões de púrpura, pequenas pápulas, nódulos violáceos e eritematosos, além de necrose cutânea focal) ou a vasculopatia livedóide-símile podem responder a doses baixas de ácido acetilsalicílico (AAS, 100mg/dia VO) ou agentes antiplaquetários.

7. A hemoglobinúria paroxística noturna apresenta as seguintes características, exceto:

a. Incidência de cerca de 20 a 60 casos por milhão de habitantes/ano, ocorrendo em qualquer idade. b. Hemólise intravascular acompanhada de hemoglobinúria, pancitopenia e eventos trombóticos. c. Púrpura extensa é um achado freqüente. d. Pico médio de incidência aos 50 anos.

8. Em relação às tromboses e neoplasias malignas, podemos afirmar que:

a. Eventos tromboembólicos ocorrem em cerca de 1 a 2% dos doentes. b. Em achados de necropsia, a freqüência de trombose chega a 10%, sendo a segunda maior causa de óbitos nesses doentes. c. As neoplasias mais freqüentemente associadas são as do pulmão, pâncreas (principalmente corpo e cauda), estômago, intestino, ovários e próstata. d. Doentes com neoplasia apresentam um baixo risco de TEV pós-operatório, não estando indicada,na eventualidade de cirurgia, a profilaxia com heparina.

9. A terapia hormonal relaciona-se com eventos trombóticos segundo as características abaixo, exceto:

a. A incidência anual de TVP nas mulheres utilizando anticonceptivos hormonais (ACH) é de 2 a 3 casos em 100.000, comparados a 0,8 caso em 100.000 mulheres que não usam ACH. b. O risco de TEV é maior com ACH de maior conteúdo de estrógenos e naqueles com progestágenos de 3a geração (desogestrel ou gestodene). c. Os ACH aumentam os níveis da antitrombina e da Proteína S, além de aumentar fatores pró-coagulantes, elevando a atividade da PCa, determinando um estado de hipercoagulabilidade. d. O estudo denominado Women´s Health Initiative (WHI) demonstrou que a terapia de reposição hormonal duplica o risco de TEV.

10. São manifestações trombosantes relacionadas à síndrome do anticorpo antifosfolípide, exceto:

a. Tromboses superficiais b. Ulcerações c. Hemorragias subgungueais d. Fenômeno de Raynaud

11. A necrose cutânea pela varfarina se caracteriza por, exceto:

a. Ser um efeito adverso raro que se estima ocorrer em apenas 0,01 a 1% dos doentes que usam este tipo de droga. b. A instalação do processo é precedida por paresia do membro ou segmento corpóreo acometido, ou prurido associado com um linfedema que geralmente tem bordas pouco definidas. c. Alta morbidade associada, freqüentemente necessitando de intervenções cirúrgicas com desbridamento local amplo, enxertia ou até mesmo amputação. d. Incapacidade no seu reconhecimento precoce e no tratamento pode ocasionar o óbito.

12. Qual das afirmativas é incorreta:

a. A necrose cutânea pela heparina surge em torno do 5o ao 10o dia do tratamento. b. Na necrose cutânea pela varfarina os primeiros sintomas surgem entre 1 a 10 dias do início do tratamento com a droga. c. A prevenção da necrose cutânea pela varfarina pode ser alcançada aumentando-se progressivamente as doses da droga ao longo de um período de tempo maior no início do tratamento, em doentes considerados de risco para este evento. d. O uso de heparina por via intravenosa ou subcutânea também pode originar necrose cutânea, clinicamente diferente da necrose pela varfarina.

13. Em relação à púrpura retiforme (PR) é correto afirmar que:

a. A PR é uma forma incomum de púrpura em um padrão livedóide, reticulado ou arciforme, com contornos geográficos, que morfologicamente reflete exclusivamente a oclusão da vasculatura dérmica superficial. b. A PR não palpável (não inflamatória) pode estar relacionada com tamponamento plaquetário da microvasculatura, embolização, oclusão por eritrócitos, microorganismos angioinvasivos, criopreciptinas, trombofilias e alterações no controle da coagulação como, a coagulação intravascular disseminada ou púrpura fulminante. c. O diagnóstico diferencial da PR inclui a calcifilaxia e o eritema polimorfo. d. Recentemente descreveu-se o surgimento de PR com o Imatinib.

14. Deve-se pensar em evento trombótico exceto frente à:

a. Úlceras dolorosas que não cicatrizam. b. Vasculopatia livedóide refratária ao tratamento. c. Na presença de eritema nodoso hansênico. d. Lesões com diagnóstico clínico de pioderma gangrenoso que não curam com o tratamento adequado.

15. A anticoagulação por tempo indefinido, com objetivo de se manter o RNI entre 2 e 3 é recomendada apenas em doentes de alto risco, como aqueles, exceto:

a. Que apresentaram uma ou mais tromboses. b. Uma trombose espontânea no caso de deficiência da antitrombina ou de SAAF. c. Uma trombose espontânea com risco fatal (em geral, tromboelmbolia pulmonar grave, cerebral, mesentérica ou portal). d. Um episódio de trombose espontânea em local incomum (em geral, veia mesentérica ou cerebral).

16. São causas de trombofilias hereditáias, exceto:

a. Deficiência de antitrombina b. Fator V (Leiden) (resistência à proteína C ativada) c. Aumento do inibidor do ativador do plaminogênio tecidual d. Síndrome dos anticorpos antifosfolipides.

17. São drogas que podem causar trombose, exceto:

a. Ciclosporina. b. Terapia de reposição hormonal. c. Anticonceptivos orais. d. Tamoxifeno/ Raloxifeno.

18. Em relação aos anticorpos anticardiolipina, é correto afirmar que:

a. Podem ser relevantes em títulos acima de 10. b. Altos títulos são melhores marcadores de trombose. c. A IgM constitui melhor marcador de trombose que a IgG. d. A IgG, em baixos títulos, é comum nas infecções, não se associando à trombose.

19. Constituem indicações para investigação de trombofilias herdadas, exceto:

a. Trombose idiopática e/ou em idade igual ou inferior a 70 anos. b. Histórico de tromboses recorrentes. c. Parentes de primeiro grau com trombose, particularmente de doentes acometidos pela trombose antes dos 50 anos de idade. d. Evento trombótico durante o uso de anticoncepcionais hormonais.

20. As viagens por carro, trem, avião ou ônibus por tempo prolongado são fatores de risco transitórios para o tromboembolismo venoso (TEV), sendo que este risco persiste ao longo de várias semanas. Qual o tempo a partir do qual este risco ocorre e em quantas vezes eleva a ocorrência do TEV?

a. A partir de 4 horas consecutivas de viagem e o risco do TEV se eleva em 4 vezes. b. A partir de 4 horas consecutivas de viagem e o risco do TEV se eleva em 2 vezes. c. A partir de 2 horas consecutivas de viagem e o risco do TEV se eleva em 4 vezes. d. A partir de 2 horas consecutivas de viagem e o risco do TEV se eleva em 2 vezes.

Gabarito

Disidrose: aspectos clínicos, etiopatogênicos e terapêuticos

An Bras Dermatol. 2008;83(2):107-15.

1. b

2. a

3. c

4. a

5. d

6. b

7. a

8. c

9. a

10. b

11. b

12. c

13. d

14. d

15. a

16. b

17. b

18. d

19. a

20. c

*

Trabalho realizado na Divisão de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) - São Paulo,

Brasil. Grupo de Estudos em Vasculites.

Conflito de interesse: Nenhum / Conflict of interest: None

Suporte financeiro: Nenhum / Financial funding: None

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  05 Mar 2009
• Data do Fascículo
  Dez 2008

Histórico

• Recebido
  31 Out 2008
• Aceito
  31 Out 2008