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Anais Brasileiros de Dermatologia

On-line version ISSN 1806-4841

An. Bras. Dermatol. vol.84 no.5 Rio de Janeiro Sept./Oct. 2009

http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962009000500008 

REVISÃO

 

Sistema nervoso periférico e pressupostos da agressão neural na hanseníase*

 

Jorge João ChachaI; Miriam N. SottoII; Lothar PetersIII; Silvia LourençoIV; Evandro A. RivittiV; Petr MelnikovVI

IDoutor, Disciplina de Dermatologia - Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) – Campo Grande (MS), Brasil
IIDoutor, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) – São Paulo (SP), Brasil
IIIMestre, Departamento de Farmácia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) – Campo Grande (MS), Brasil
IVDoutor, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) – São Paulo (SP), Brasil
VDoutor, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) – São Pulo (SP), Brasil
VIDoutor, Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) – Campo Grande (MS), Brasil

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

O mecanismo de interação entre o Mycobacterium leprae e as células neurais não está esclarecido até o momento. Não há interpretação satisfatória do tropismo da bactéria ao sistema nervoso periférico, em particular. O presente estudo é uma revisão da microfisiologia da estrutura do aparelho extracelular, ligado às células de Schwann, assim como a descrição das unidades morfológicas, provavelmente envolvidas no processo de ligação à parede celular da bactéria.

Palavras-chave: Carcinoma de células escamosas; Carcinoma de células escamosas /epidemiologia; Incidência; Neoplasias cutâneas


 

 

INTRODUÇÃO

A hanseníase é uma doença crônica causada pelo Mycobacterium leprae, com características clínicas polimórficas, 1 sendo relevante a destruição dos nervos periféricos, resultando em incapacidades irreversíveis, 2 causa sofrimento que ultrapassa a dor e o mal-estar, estritamente vinculados ao prejuízo físico, com grande impacto social e psicológico, justificando tanto avanços para abordagem multidisciplinar ao paciente, quanto à necessidade de ações de saúde que visem ao controle da doença.3

Estima-se, hoje, a existência de 3.000.000 de doentes no mundo, com incapacidade tipo 2 permanente, enquanto que, no Brasil, há 55.000 casos, mesmo após o tratamento poliquimioterápico (PQT) completo.4 Sabe-se que 30% da destruição de fibras nervosas são necessárias para inferir manifestação clínica. A agressão nervosa na hanseníase pode se estabelecer de dois modos: um inicial - que ocorre na ausência de células inflamatórias e é comum tanto à forma paucibacilar como à multibacilar; e, um tardio com presença de processo inflamatório.

O tardio pode incluir desenvolvimento de autoimunidade,5, 6 citotoxicidade,7,8 com presença de ROI – (Reactive Oxigen Intermediates)9 e NO – (Oxido nitroso),10 fibroblastos,11 NGF-R – (Nerve Growth Factor),12 NgCAM – (Neural Glia Cell Adhesion Molecule), interferon gamma e TGF- beta – (Transforming growth fator beta),13 TNF-alfa – TNFbeta (Tumor necrosis factors), IL-6, IL-8, IL-12 e IL-10 (Interleucinas)14,15 e metalo proteinases matriciais.16

A exata natureza dos componentes genéticos, tais como: os HLA e não HLA; MICA e MICB; NRA MP1 e outros. Em particular, o número exato de genes envolvidos, suas funções biológicas e as variações genéticas destes, responsáveis pelos efeitos observados, ainda é amplamente desconhecida.17

Neste trabalho, enfocaremos o papel principal destas estruturas, sendo presentes no sistema nervoso periférico e suas relações com o Mycobacterium leprae.

 

AS PRINCIPAIS CARACTERISTICAS DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO

O sistema nervoso periférico é composto pelas fibras nervosas, formadas por um ou mais axônios, envoltos pelas células de Schwann, mantidas pelo endoneuro, mais material amorfo da matriz extracelular, capilares, fibroblastos e mastócitos, assim como o epineuro e o perineuro.18

Dentro da bainha perineural, os axônios e as células de Schwann são envolvidos pela lâmina basal, na figura 1 (linha B), representada por uma organização especial da matriz extracelular (linha A) e composta por varias moléculas secretadas por múltiplas células, dentre elas, as de Schwann19 (linha C).

 

 

A lâmina basal, através de interações, com receptores da membrana celular, participa no metabolismo celular, na organização das proteínas das membranas plasmáticas, na migração celular, durante a embriogênese e na diferenciação celular.19 Além disso, influencia a regeneração axonal, servindo de guia das fibras nervosas, neste processo, e possui ainda funções estruturais e sinalizadoras. 20

A laminina (Figura 1-B1), um dos componentes da lâmina basal, é uma molécula grande e flexível, formada por três cadeias longas de polipeptídios (α, β e γ), em forma de cruz assimétrica, mantidas unidas por pontes de dissulfetos. Conhecem-se, até o momento, um total de 15 isoformas de lamininas. 21

A lamina basal e as lamininas são importantes para o sistema nervoso periférico. Antes do nascimento, elas contribuem no correto desenvolvimento do sistema neural. Depois do nascimento, efetuam a garantia da integridade e a interação com os componentes da matriz extracelular, além de programarem a síntese da mielina pelas células de Schwann.21,22

Em pacientes com distrofias musculares e neuropatias periféricas, observa-se ausência de uma das isoformas da laminina: a laminina-2, provocando, principalmente, a descontinuidade da lamina basal, desmielinização e diminuição na condução dos estímulos. Na falta da laminina-2, as células de Schwann se tornam incapazes de controlar esses processos, porque, dentro do axônio, seu número diminui e a proliferação fica mais lenta.21,23

As lamininas, na matriz extracelular, se ligam ao colágeno IV, à perlecana e às entactinas e ainda a receptores de superfície celular, em particular, às integrinas (Figura 1-C1). Essas são formadas por duas subunidades: α (18) e β (8), e funcionam como receptores transmembranicos heterodiméricos. As subunidades combinam entre si, dando em aproximadamente 24 variedades descritas até o presente.21,24

As integrinas atuam na manutenção dos contatos morfológicos entre a matriz extracelular e o cito esqueleto, para a conservação da arquitetura celular e do equilíbrio do meio interno através de múltiplas funções sinalizadoras. 21,25,26 Estão localizados em sítios denominados "áreas de adesão focal", onde a sua porção intracitoplasmática mantém contato com o citoesqueleto, proporcionando um canal de comunicação entre o meio intracelular e extracelular. Ativam vias de sinalização que repercutem no comportamento celular.27 No meio extracelular, agem primariamente como receptores de colágeno, laminina e fibronectina cujos ligantes podem unir-se a diferentes tipos de integrinas. Ao mesmo tempo, diferentes ligantes atuam nas vias específicas de sinalização para o meio intracelular.26,28-30

O grupo β1 compreende 12 integrinas, cada uma com diferentes afinidades para ligação aos componentes da matriz extracelular.22,24,31 No nervo, a unidade β1 das integrinas pode formar dímeros, com várias unidades α, formando receptores para muitos componentes da matriz extracelular, inclusive, para a laminina presente na lâmina basal.22,24

Estudos analisaram a expressão de integrinas, na neurite auto-imune experimental, em ratos. Com relação à Síndrome de Guillain-Barré, os testes em seres humanos evidenciaram falhas na expressão de várias integrinas. 32

As alterações das expressões de ambas: lamininas e integrinas, são de tal importância que podem ser usadas para caracterizar a evolução e a gravidade em casos de neuropatias em humanos e ratos.32-34

Dentre outras moléculas expressas no sistema nervoso periférico, destaca-se a proteína S-100 (Figura 1-C2), a qual compreende 21 diferentes isoformas. A primeira visualização da proteína S-100, em corpúsculos sensoriais, foi demonstrada por Iwanaga,35 em 1982. Posteriormente, confirmou-se que as isoformas S-100 α e S-100 β são as principais formas presentes no tecido nervoso.36 É um dímero altamente ácido, hidrossolúvel, com massa molecular de 21kDa, que mostra forte afinidade ao cálcio, 37 e pertence à família das proteínas moduladoras, encontradas exclusivamente em vertebrados. Apresenta-se em células gliais, células de Schwann, melanócitos, células de Langherans, dendrócitos dérmicos, histiócitos, adipócitos, células mioepiteliais e algumas células epiteliais de glândulas.

Esta proteína participa de atividades reguladoras intra e extracelulares, de caráter multifuncional. Inibe a fosforilação e regula a estabilidade do citoesqueleto, alterando seu metabolismo, por meio de atividades enzimáticas, incluindo a homeostase do cálcio.38

Quanto às suas funções extracelulares, exerce influências sobre as células inflamatórias, neurônios, astrócitos, células gliais, assim como sobre as células endoteliais e epiteliais.39 Demonstrou-se em humanos e cobaias, que a expressão da S 100, nos corpúsculos de Meissner e Paccini, é irregular, 41,42 após a compressão ou secção do nervo. Sua expressão tem sido utilizada nos trabalhos envolvendo a hanseníase, sobretudo, com o objetivo de melhor diagnosticar a doença, particularmente, nas formas indeterminadas e tuberculoides com baciloscopia negativa.

Fleury,43 em 1987, detectou alteração da expressão da proteína S-100 em 8 casos (88,8%) de 9 casos com granuloma histopatógico inespecífico, sem bacilo. Singh, em 1994,44 ao estudar as dermatoses granulomatosas, sugeriu a utilidade da proteína S-100, na elucidação diagnóstica da hanseníase.

Thomas, em 1998,45 empregou o método da expressão da proteína S-100 também em doenças granulomatosas, logo concluiu que era útil na exclusão da hanseníase, precisamente quando as terminações nervosas apresentaram-se íntegras.

Outro importante receptor da célula de Schwann é a dextroglicana (Figura 1-3C), esta foi originariamente isolada dos músculos esqueléticos. Nota-se sua subdivisão em dois polipeptídios: ∙ e „ na qual, a parte ∙ relaciona-se com ambiente extracelular; e a parte, com o citoesqueleto (Figura 1-C4)(Figura 1-C4) da célula.46

A dextroglicana é um receptor da laminina-2, tanto que mantém a adesão da lamina basal da matriz extracelular com a membrana celular da célula de Schwann. Há evidências da participação da dextroglicana na mielinização das células de Schwann. Camundongos, com ausência desta molécula, apresentam anormalidades da mielinização e defeitos na condução nervosa.47 Foi sugerido seu envolvimento na patogênese das distrofias musculares.48

Com a ligação do Mycobacterium leprae à laminina 2, é possível que a dextroglicana participe no processo de desmielinização e na depressão axonal na hanseníase,49 com o mecanismo semelhante à ação das integrinas, particularmente da β1.50

 

INTERAÇÃO DO MYCOBACTERIUM LEPRAE COM O SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO

A afinidade do Mycobacterium leprae pelos nervos periféricos é conhecida, desde as primeiras menções de Danielssen e Boeck, em 1848. 51 Mais tarde, acumularam-se evidências apontando a célula de Schwann, nos nervos periféricos, como o alvo para o bacilo.52,53 Outros experimentos "in vitro" - com culturas de tecido nervoso54 - e "in vivo" - em modelos animais - confirmaram o tropismo do Mycobacterium leprae pelos nervos periféricos. 55 Estudos demonstram a ligação do Mycobacterium leprae às células de Schwann, de tal modo que induz à desmielinização.56

As células de Schwann do sistema nervoso periférico apresentam 2 fenótipos: mielinizadas e nãomielinizadas, que manifestam resposta diferente ao Mycobacterium leprae.57 Embora esse se ligue a ambos os fenótipos da célula de Schwann, as ligações às células não-mielinizadas são as mais fortes. As células, do segundo fenótipo, são o nicho natural para multiplicação da bactéria, permitindo ao micro-organismo a proteção de respostas imunes do hospedeiro, sobretudo, fornecendo um local extremamente favorável à sua proliferação e sobrevivência, no sistema nervoso periférico.58 Há evidências de que a ligação entre o Mycobacterium leprae e a célula de Schwann ocorre na lâmina basal da matriz extracelular.59

Portanto, no caso da hanseníase, a lâmina basal, de nenhum modo, representa barreira protetora à entrada da micobactéria. Pelo contrário, é através de seus componentes estruturais que ocorre a invasão. Existem estudos "in vivo" e "in vitro" demonstrando a ligação da Mycobacterium leprae com a célula de Schwann, em nível molecular, através da laminina.60 Realmente a parede celular do Mycobacterium leprae possui uma camada externa eletron-transparente composta, na sua maior parte, por ácido fitiocerol dimerocerósico e glicolípides, fundamentalmente o glicolipío fenólico-1 (PGL-1). É específico desta micobactéria, já que contém um trissacarídeo específico, não encontrado na parede de nenhuma outra micobactéria. 58,60 Como foi mostrado, em estudos com o PGL-1 purificado, o glicolipídio liga-se especificamente à cadeia α2 da laminina-2. Em culturas de tecidos, esta ligação é mediada pelo trissacarídeo específico mencionado.61,62

Ainda outra proteína, de massa molecular 21 kDa, associada à parede da micobactéria, chamada "Mycobacterium leprae laminin binding protein" (ML-LBP21), é capaz de ligar-se à laminina-2. Diferentemente do PGL-1, é semelhante à proteínas encontradas em micobactérias as quais são incapazes de invadir células de Schwann, não parecendo, portanto, ter a mesma importância.63

 

CONCLUSÃO

Os mecanismos de ação do Mycobacterium leprae não são, até o momento, suficientemente entendidos e totalmente aceitos. O problema é a sua predileção pelo sistema nervoso periférico, enquanto outras micobactérias, morfologicamente similares, não apresentam este mecanismo em particular.

A integridade das fibras nervosas, no sistema nervoso periférico, é mantida pela adesão ou ligação da lâmina basal às células de Schwann. A agressão, pelo Mycobacterium leprae, na matriz extracelular, provoca a disrupção entre a lâmina basal e a célula de Schwann, de tal sorte que provoca alterações nas funções fisiológicas e neuronais, às vezes, irreversíveis.

O conhecimento das interações moleculares entre as substâncias da parede celular, da bactéria e os componentes do complexo extracelular-células de Schwann está cada vez mais completo. Até o momento, estruturas chaves conhecidas por estarem envolvidas nesta patogênese, tais como: as lamininas, integrinas, proteínas S-100, dextroglicanas e outras, certamente, permitirá o estabelecimento de um diagnóstico precoce, assim como novo aporte terapêutico.

 

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Endereço para correspondência:
Dr. Jorge João Chacha:
Faculdade de Medicina FAMED
Universidade de Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande – Mato Grosso do Sul - Brasil
Cx.postal: 549 79070 900
E-mail: ltf@nin.ufms.br

Aprovado pelo Conselho Editorial e aceito para publicação em 31.07.2009.

 

 

* Trabalho realizado em conjunto com a Universidade de São Paulo (USP) – São Paulo (SP) e Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) – Campo Grande (MS), Brasil.
Conflito de interesse: Nenhum
Suporte financeiro: Nenhum
Como citar este artigo: Chacha JJ, Lourenço S, Rivitti E, Sotto M, Melnikov P, Peters L. Sistema nervoso periférico e pressupostos da agressão neural na hanseníase. An Bras Dermatol. 2009;84(5):495-500.