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Anais Brasileiros de Dermatologia

Print version ISSN 0365-0596

An. Bras. Dermatol. vol.85 no.2 Rio de Janeiro Mar./Apr. 2010

http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962010000200010 

REVISÃO

 

Histamina, receptores de histamina e anti-histamínicos: novos conceitos

 

 

Paulo Ricardo CriadoI; Roberta Fachini Jardim CriadoII; Celina W. MarutaIII; Carlos d'Apparecida Machado FilhoIV

IDermatologista da Divisão de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP). Doutor em ciências (Dermatologia) pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Médico pesquisador do LIM-53 do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo - São Paulo (SP), Brasil
IIAlergista da Disciplina de Dermatologia da Faculdade de Medicina do ABC, responsável pelo setor de Alergia Dermatológica. Mestre em medicina pelo Instituto de Assistência Médica ao Servidor Público Estadual de São Paulo (IAMSPE) - São Paulo (SP), Brasil
IIIDocente do Departamento de Dermatologia da FMUSP. Doutora em Dermatologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) - São Paulo (SP), Brasil
IVRegente da Disciplina de Dermatologia da Faculdade de Medicina do ABC. Doutor em Dermatologia pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) - São Paulo (SP), Brasil

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

As drogas com ação anti-histamínica estão entre as medicações mais comumente prescritas na prática dermatológica diária, tanto em adultos como em crianças. Este artigo aborda os novos conceitos da função dos receptores de histamina (receptores H1) e discute os efeitos anti-inflamatórios dessas drogas. A segunda geração de anti-histamínicos difere da primeira geração devido a sua elevada especificidade e afinidade pelos receptores H1 periféricos e devido a seu menor efeito no sistema nervoso central, tendo como resultado menores efeitos sedativos. Embora a eficácia dos diferentes anti-histamínicos H1 (anti-H1) no tratamento de doentes alérgicos seja similar, mesmo quando se comparam anti-H1 de primeira e de segunda geração, eles são muito diferentes em termos de estrutura química, farmacologia e propriedades tóxicas. Consequentemente o conhecimento de suas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas é importante para a melhor prática médica, especialmente em gestantes, crianças, idosos e doentes com comorbidades.

Palavras-chave: Antagonistas da histamina H1 não sedativos; Antagonistas dos receptores H1 de histamina; Histamina; Liberação de histamina; Receptores de histamina; Receptores de histamina H1


 

 

INTRODUÇÃO

Na última década importantes avanços ocorreram no nosso conhecimento sobre os mecanismos pelos quais os anti-histamínicos H1 (anti- H1) produzem seus efeitos – tanto os desejáveis como os adversos. Esta revisão tem por objetivo apresentar os recentes avanços nas três áreas da biologia dos antihistamínicos (os mecanismos moleculares pelos quais os anti-histamínicos interagem com os receptores da histamina; a possível ação anti-inflamatória dessas drogas; e os mecanismos, tanto os genéticos como os farmacológicos, pelos quais surgem os efeitos adversos do uso dessas drogas), além das indicações do seu emprego em condições dermatológicas em crianças e adultos.

Histamina e seus receptores

A histamina é sintetizada e liberada por diferentes células humanas, especialmente basófilos, mastócitos, plaquetas, neurônios histaminérgicos, linfócitos e células enterocromafínicas, sendo estocada em vesículas ou grânulos liberados sob estimulação.1,2 A histamina (2-[4-imidazolil]etilamina) foi descoberta em 1910 por Dale e Laidlaw e foi identificada como mediadora da reação anafilática em 1932.2 A histamina pertence à classe das aminas biogênicas e é sintetizada a partir do aminoácido histidina, sob ação L-histidina decarboxilase (HDC), a qual contém piridoxal fosfato (vitamina B6). 2 A histamina é um potente mediador de numerosas reações fisiológicas.

Os efeitos da histamina são mediados pela sua ligação com quatro subtipos de receptores: receptor de histamina (HR)1, HR2, HR3 e HR4. 1 O quadro 1 resume particularidades de cada um desses tipos de receptores. Todos esses receptores pertencem à família dos receptores acoplados à proteína G (G protein-coupled receptors, GPCRs).1 O receptor H1 (HR1) é codificado no cromossomo humano 3, sendo o responsável por muitos sintomas das doenças alérgicas, tais como o prurido, a rinorreia, o broncoespasmo e a contração da musculatura lisa intestinal. 3 A ativação do HR1 estimula as vias sinalizadoras do fosfolípide inositol, culminando na formação do inositol-1,4,5-trifosfato (InsP3) e do diacilglicerol (DAG), levando ao aumento do cálcio intracelular.4 Além disso, o HR1, quando estimulado, pode ativar outras vias de sinalização intracelular, tais como a via da fosfolipase D e a da fosfolipase A.4 Recentemente demonstrou-se também que o estímulo do HR1 pode levar a ativação do fator de transcrição nuclear NFκB, estando ambos envolvidos nas doenças alérgicas.4

Historicamente, a potência dos antihistamínicos foi verificada por meio de ensaios farmacológicos padronizados, particularmente pela contração do íleo de porcos da Guiné ou do músculo liso traqueal.4 Nesses tecidos, as drogas causam um deslocamento paralelo na linha concentração/ resposta da histamina.4 Esse comportamento é consistente com a sua classificação como antagonistas competitivos pelo receptor da histamina e levou à classificação dessas substâncias como antagonistas dos receptores H1.4

Nos últimos anos houve um marcado avanço no conhecimento da biologia molecular, particularmente na expressão dos GPCRs em sistemas celulares recombinantes, o que alterou nossa compreensão a respeito de como os agentes antihistamínicos interagem com os GPCRs para exercer seus efeitos. Os modelos clássicos de GPCRs necessitam da ocupação dos receptores da histamina por agentes agonistas que iniciam a ativação das vias de sinais de transdução.4 No entanto, recentemente se demonstrou que os GPCRs podem apresentar uma ativação espontânea, a qual independe da ocupação do receptor por um agente agonista.4 Isso é denominado como atividade constitucional (fisiológica) do receptor, que levou à reclassificação das drogas que atuam nos GPCRs.5 Drogas (ligantes) tradicionalmente consideradas como antagonistas agora são denominadas agonistas inversos, isto é, substâncias que são capazes de reduzir a atividade constitucional dos GPCRs, ou antagonistas neutros, quando os ligantes não alteram a atividade basal desses receptores (GPCRs), porém interferem com a ligação dos seus agonistas.4 Como os antihistamínicos podem, pelo menos em teoria, ser tanto agonistas inversos como antagonistas neutros, não está ainda esclarecido se o termo "antagonistas do receptor H1"é incorreto.4 Dessa forma tem-se sugerido a adoção do termo "anti-histamínicos H1".4

A observação de que atividade constitucional dos GPCRs é frequentemente associada com GPCRs mutantes fortaleceu o interesse nesse fenômeno como sendo o mecanismo base de várias doenças genéticas.4

O modelo funcional dos GPCRs é constituído por um equilíbrio dinâmico entre sua conformação inativa (R) e ativa (R*) (Figura 1). Segundo esse modelo, a isomerização espontânea dos HRs, de forma independente do agonista (histamina), do estado de receptor inativo (R) ao estado ativo (R*) desloca o equilíbrio para o estado de atividade constitucional dos GPCRs.4 Essa isomerização envolve alterações conformacionais nos receptores, as quais podem ocorrer tanto de forma espontânea como também de forma induzida por mutações que alteram a estrutura intramolecular dos GPCRs.4 Os agonistas preferencialmente se ligam com os receptores de histamina em estado ativo a fim de aumentar a sua estabilidade e assim forçar o deslocamento do equilíbrio para o estado ativo, sendo que o grau desse deslocamento de equilíbrio dependerá de ser o agente um agonista completo ou parcial (Figura 2).

 

 

 

 

Em oposição, um agonista inverso preferencialmente se liga ao estado inativo do receptor de histamina e desloca o equilíbrio na direção oposta, em direção, portanto, do estado de receptor inativo (R), sendo que o grau desse deslocamento de equilíbrio dependerá da natureza do agonista inverso.4 Já o antagonista neutro não discrimina entre o estado ativo e o inativo do receptor, consequentemente ligando-se a ambos, não alterando o equilíbrio entre os dois estados, porém interferindo com a ligação subsequente, tanto dos agonistas como dos agonistas inversos.4

Já se demonstrou atividade constitucional para os quatro tipos de receptores de histamina.6,7,8 Portanto, a identificação da atividade constitucional do receptor H1 sugeriu que o agonismo inverso poderia ser o mecanismo de ação dos então chamados antagonistas H1 e agora denominados antihistamínicos H1.

Além disso, a atividade constitucional dos receptores H1 não é restrita à ativação da fosfolipase C (PLC), mas também determina ativação de toda transcrição gênica mediada pelo fator nuclear kappa B (NFκB) (Figura 3).4 A atividade constitucional do receptor H1 mediando a ativação do NFκB foi inibida por todos os anti-histamínicos testados por Bakker et al.,6 incluindo a cetirizina, a ebastina, a epinastina, a fexofenadina, a loratadina e a mezolastina, indicando que todos esses agentes atuam como agonistas inversos.

 

 

Propriedades anti-inflamatórias dos anti-histamínicos H1

Desde que em 1953 Arunlakshana e Schild9 demonstraram a capacidade dos anti-histamínicos H1 de inibirem a liberação da histamina dos mastócitos, numerosos estudos in vitro e in vivo têm sido conduzidos para determinar se essas drogas possuem propriedades, além da inibição dos efeitos da histamina, que poderiam contribuir na eficácia clínica do controle das doenças alérgicas. Tem-se postulado que alguns efeitos anti-inflamatórios dos anti-H1 são subsequentes à sua interação com os HRs, enquanto outros são independentes desses receptores.4

Na verdade esses efeitos anti-inflamatórios são questionados quando estudados in vivo. Em 1996, Perzanowska et al.9 administraram dois anti-H1, cetirizina e loratadina, ambos na dose de 10 mg/dia, via oral, quatro horas antes da provocação da liberação de histamina pela injeção intradérmica de 3 mg/L e 10 mg/L de codeína. Os resultados demonstraram uma diminuição evidente da resposta na formação do eritema e do edema dérmico, demonstrando que ambas as drogas foram absorvidas e apresentaram bioatividade. No entanto, com o uso da técnica de microdiálise dérmica, utilizada com a finalidade de recuperar a histamina liberada no fluido extracelular, observou-se que nenhuma das duas drogas reduziu a liberação da histamina. Assim, parece improvável que a inibição da liberação da histamina pelos mastócitos contribua para os efeitos terapêuticos no tratamento das reações alérgicas e inflamatórias. Uma vez que as concentrações das drogas necessárias para evitar a liberação da histamina dos mastócitos e basófilos in vitro são da ordem de 1 a 10 µM, e assim maiores do que a obtida in vivo com o uso desses medicamentos, esse efeito anti-inflamatório parece irrelevante do ponto de vista clínico.4

Um possível mecanismo de ação para o efeito de inibição dos anti-H1 sobre o acúmulo de células inflamatórias e sua ativação nos tecidos é sua capacidade de suprimir a ativação do NFκB, como descrito por Bakker et al.6 O NFκB é um fator de transcrição onipresente que se liga às regiões promotoras de muitos genes reguladores da produção de citocinas pró-inflamatórias e moléculas de adesão (Figura 3). O NFκB pode ser ativado pela histamina e pelo TNFα.6,10 Baixas concentrações de cetirizina e azelastina suprimiram a expressão do NFκB de forma paralela com a síntese de citocinas, IL1β, IL6, IL8, TNFα e GM-CSF.11-13 Em vários estudos clínicos, a cetirizina, a azelastina, a loratadina e a levocarbastina demonstraram a capacidade de reduzir a expressão do ICAM-1.4,11-14

Uma vez que esses importantes efeitos antiinflamatórios sejam de fato secundários a sua interação com os HRs, então eles ocorrerão com todos os anti-H1 clinicamente utilizados. No entanto, a intensidade desses efeitos será dependente da sua potência anti-histamínica e da dose na qual esses agentes são usados. 4

 

FARMACOLOGIA DOS ANTI-HISTAMÍNICOS

Embora a eficácia dos diferentes anti-H1 no tratamento dos pacientes alérgicos seja similar, mesmo quando se comparam anti-histamínicos de primeira e de segunda geração, eles são muito diferentes em termos de estrutura química, farmacologia e potencial tóxico.15 Dessa forma, o conhecimento sobre sua farmacocinética e características farmacodinâmicas torna-se importante ao uso clínico dessas drogas, particularmente em doentes nos extremos da idade, gestantes e pacientes com comorbidades.

 

ABSORÇÃO

A maioria dos anti-H1 apresenta boa absorção quando administrados via oral, como é demonstrado pelo fato de que a maioria alcança níveis plasmáticos efetivos dentro de três horas após a administração (Quadro 2).16 A boa lipossolubilidade dessas moléculas permite que cruzem facilmente as membranas celulares, o que facilita sua biodisponibilidade.16

Em alguns casos, a administração dessas drogas concomitantemente à ingestão de alguns alimentos pode alterar suas concentrações plasmáticas.16 Isso é explicado pela presença dos mecanismos de transporte ativo das membranas celulares – sendo que os mais bem conhecidos são a glicoproteína P (gP) e os polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATP).16 Essas glicoproteínas e polipeptídeos se encontram na membrana celular e atuam como sistemas de transporte ativo para outras moléculas, pelas quais mostram afinidade. Em alguns casos, esses sistemas atuam como elementos importantes na absorção de algumas drogas e/ou no seu clearance, enquanto em outras circunstâncias eles promovem detoxificação tecidual, na dependência de esses sistemas de transporte se localizarem nas membranas celulares do epitélio intestinal (absorção de drogas) ou se encontrarem no sistema nervoso central (barreira hematoliquórica, BHL) ou rins (excreção), onde têm finalidade de detoxificação de drogas.16

Alguns anti-histamínicos se comportam como substratos desses sistemas de transporte, como exemplo a fexofenadina.17 Já outras drogas, tais como a desloratadina, não têm a sua absorção intestinal influenciada pelos sistemas de transporte.18 Para alguns anti-histamínicos, tais como a fexofenadina, variações na biodisponibilidade têm sido documentadas quando são ingeridos junto com alguns alimentos que servem como substrato da glicoproteína P, como o suco de grapefruit ou suco de laranja, bem como drogas que também têm essa mesma propriedade, tais como o verapamil, cimetidina e probenecide.19

 

METABOLISMO E EXCREÇÃO

A maioria dos anti-H1 são metabolizados e detoxificados no fígado por um grupo de enzimas pertencentes ao sistema do citocromo P450 (CYP). Somente a acrivastina, a cetirizina, a levocetirizina, a fexofenadina e a desloratadina20 evitam essa passagem metabólica em grau relevante, o que as torna mais previsíveis do ponto de vista dos seus efeitos desejáveis e adversos.16 A cetirizina e a levocetirizina são eliminadas na urina, principalmente em sua forma não alterada, enquanto a fexofenadina é eliminada nas fezes, após excreção via biliar, sem alterações metabólicas.15 O restante dos anti-H1 sofre transformações no fígado, em metabólitos que podem ou não ser ativos, e cujas concentrações no plasma dependem da atividade do sistema do CYP. Por sua vez, essa atividade é geneticamente determinada, fazendo que alguns indivíduos tenham uma elevada atividade intrínseca dessas vias, enquanto outros apresentam uma menor atividade desse sistema enzimático, a saber, o CYP3A4 ou CYP2D6.15 Além disso, esse sistema do CYP pode ser alterado em condições metabólicas especiais, tais como infância, idade avançada, doenças hepáticas ou, ainda, pela ação direta de outras drogas acelerando ou retardando a ação dessas enzimas no metabolismo dos anti-H1.

As interações medicamentosas resultam em uma diminuição das concentrações plasmáticas dos anti-H1 e, consequentemente, redução da sua eficácia clínica, tal como ocorre quando se administram indutores do CYP3A4, a exemplo, benzodiazepínicos, com anti-H1.21 De forma oposta, podemos ter um aumento nas concentrações do anti-H1, aumentando sua biodisponibilidade e assim intensificando seus efeitos adversos, tal como acontece quando se administram drogas que inibem competitivamente o seu metabolismo pelo CYP, como por exemplo com o uso concomitante de macrolídeos, antifúngicos e antagonistas dos canais de cálcio.22 Nesses casos, as margens de segurança dos anti-H1 são mínimas, com os efeitos adversos sendo mais prováveis, uma vez que os níveis plasmáticos são imprevisíveis.16

A glicoproteína P (gP) (Figura 4) consiste em um sistema natural de detoxificação expresso em tecidos humanos normais, que possui funções de secreção ou de barreira.23 Esse sistema está presente no intestino delgado e grosso, nos canalículos biliares, nos túbulos renais proximais, nas células endoteliais do sistema nervoso central (SNC), na placenta, nas adrenais e nos testículos. 23-25 A gP atua como uma bomba de extração, sendo implicada como um fator importante na distribuição e na excreção de várias drogas e na interação entre drogas. 23-25

As concentrações plasmáticas dos anti-H1 podem, portanto, ser alteradas na presença dos inibidores da gP, tais como o cetoconazol, a ciclosporina e o verapamil; dos substratos e inibidores da gP, tais como a eritromicina, a azitromicina, o verapamil e o itraconazol; ou dos indutores da gP, tais como o verapamil e a rifampicina – uma vez que a maioria, se não todos eles, são substratos em maior ou menor grau da gP.23

É relevante ressaltar que muitas drogas ou substâncias que atuam como substratos ou moduladores da atividade da gP exercem as mesmas funções em outros sistemas metabólicos, como o CYP3A4 ou a família dos polipeptídeos de transporte de ânions orgânicos (OATP).23 Isso pode possibilitar interações entre as diferentes drogas.23

Os membros da família dos polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATP) identificados em humanos incluem: (i) OATP-A, expresso em células endoteliais; (ii) OATP-B, amplamente distribuído em vários tecidos, como o intestino e o fígado; e (iii) OATP-8, expresso apenas no fígado.23 Sua função é participar na distribuição e na excreção das drogas e outras substâncias da mesma forma que faz a glicoproteína P, embora geralmente em direção oposta.23 A função do sistema dos OATP na farmacocinética dos anti-H1 tem sido revisada especialmente em relação à fexofenadina e à desloratadina.23 Nesse contexto a fexofenadina é substrato da OATP-A, enquanto a desloratadina não.23

Da mesma forma pela qual os anti-H1 podem interagir metabolicamente com outras drogas, isso também pode ocorrer com elementos presentes nos alimentos.23

Sabe-se que a ingestão concomitante do suco de grapefruit aumenta os níveis plasmáticos de certas drogas, tais como a ciclosporina, os antagonistas do cálcio e os benzodiazepínicos, entre outras.23 Esse efeito tem sido atribuído à capacidade do suco de grapefruit em inibir o CYP3A4 no intestino. 23 O CYP3A4 intestinal contribui como primeiro passo no metabolismo de certas substâncias, tais como os anti-H1.23 Assim é esperado que o suco de grapefruit seja capaz de aumentar a biodisponibilidade dos anti-H1 pela sua interação no intestino.23 Além disso, o suco de grapefruit também é um indutor da gP no intestino, de forma que drogas que sejam substrato do sistema de transporte da gP podem experimentar uma diminuição da sua biodisponibilidade em decorrência dessas interações.23

Os componentes do suco de grapefruit que parecem estar implicados em tais interações incluem os flavanoides e os furanocumarínicos. 23 O flavanoide naringina, que é específico do suco de grapefruit, exerce um efeito inibidor sobre o CYP3A4 mediado pelo metabólito ativo naringenina. 23 No grupo dos furanocumarínicos, a bergamotina também é um potente inibidor do CYP3A4.23 Dessa forma parece que a inibição do metabolismo de certas drogas no intestino pode ser atribuída à combinação dos efeitos dos flavanoides e dos furanocumarínicos sobre o CYP3A4.23

A maioria dos anti-H1 é eliminada através dos rins após metabolização em maior ou menor grau.15 A excreção biliar é possível, e é mais intensamente realizada para a fexofenadina e a rupatadina, a primeira sem metabolização e a segunda após extensa metabolização.15 Particularmente quando a função renal ou hepática está diminuída, o ajuste de dose pode ser necessário, bem como em idosos ou doentes com insuficiência renal ou hepática.15

Anti-H1 de primeira geração ou clássicos

São drogas lipofílicas e classificadas em diferentes grupos de acordo com sua estrutura química (Quadro 3).26 Todos eles são metabolizados pelo CYP no fígado e não servem como substrato da gP.23,27,28 Embora nem todas as vias metabólicas sejam completamente conhecidas, a maioria dos anti-H1 clássicos são metabolizados pelo CYP2D6, e alguns também pelo CYP3A4.23,27 Estudos baseados no uso da difenidramina, como exemplo de anti-H1 de primeira geração, demonstraram que essas drogas não são apenas substratos do CYP2D6, como também inibem essa via do citocromo P450.23 Isso deve ser levado em consideração quando se administram concomitantemente outros medicamentos que necessitam dessa via metabólica, tais como metoprolol, antidepressivos tricíclicos e tramadol.23 Além disso, os anti-H1 clássicos apresentam diversos efeitos adversos em decorrência das suas ações nos receptores muscarínicos (ação anticolinérgica), serotoninérgicos, adrenérgicos, entre outros, conforme disposto na figura 5.16

Os anti-H1 de primeira geração são rapidamente absorvidos e metabolizados, o que significa que eles devem ser administrados três a quatro vezes ao dia.26 Devido a sua estrutura molecular lipofílica, cruzam mais facilmente a BHL, além de não se comportarem como substrato da glicoproteína P no endotélio dos vasos da barreira hematoliquórica, ligando-se assim aos receptores H1 cerebrais (Figura 4) e originando seu principal efeito adverso: a sedação.26 As principais diferenças entre os anti-H1 de primeira e de segunda geração são listadas no Quadro 4.

Anti-H1 de segunda geração

São substâncias desenvolvidas nos últimos 25 anos, algumas derivadas dos anti-H1 de primeira geração, porém oferecendo maiores vantagens em relação aos compostos de primeira geração, em decorrência de apresentarem menores efeitos anticolinérgicos ou sedativos.23 Entretanto, não são livres de efeitos adversos, e alguns interagem com outras drogas e substâncias.23

As interações que ocorrem no metabolismo em relação aos anti-H1 de segunda geração, tais como a terfenadina, o astemizol, a loratadina, a desloratadina, a ebastina, a fexofenadina, a cetirizina, a levocetirizina, a mizolastina, a epinastina e a rupatadina, têm sido intensivamente estudadas desde os relatos iniciais de graves arritmias cardíacas associadas com o uso da terfenadina.23,29 De forma geral, podemos afirmar que a segunda geração dos anti-H1 atua como substrato da gP.23 Devido também a esse fato, os anti-H1 de segunda geração apresentam muito menos efeitos sedativos que os de primeira geração, uma vez que são retirados do SNC pela gP (Figura 4).23 Por sua vez, alguns anti-H1 de segunda geração sofrem uma metabolização inicial relevante no fígado ou no intestino, mediada pelo CYP.23

A atenção ao metabolismo dos anti-H1 via CYP3A4 tornou-se relevante a partir da observação das interações medicamentosas entre a terfenadina e a eritromicina e o cetoconazol.23 Posteriormente, outros substratos e/ou inibidores do CYP3A4, tais como a fluoxetina, a toleandromicina e o zileuton, entre outras drogas, foram investigados em relação à sua interação com a terfenadina, que tem seus níveis plasmáticos aumentados quando coadministrada com essas drogas.23

A fexofenadina não é metabolizada via CYP, e 95% das moléculas são recuperadas na urina e nas fezes.23 Assim não interage com os inibidores do CYP3A4 ou outras isoenzimas. A fexofenadina tem-se mostrado um anti-H1 de perfil seguro, uma vez que não apresenta efeitos cardíacos adversos mesmo em altas doses.23 Quando a fexofenadina é coadministrada com um inibidor da gP, os seus níveis aumentam em três vezes no plasma.23 A fexofenadina é um potente substrato da gP, e como tal muito da sua biodisponibilidade e da sua eliminação depende desse sistema de transporte.7 Drogas ou substâncias que são capazes de induzir a gP, tais como a rifampicina, determinarão uma menor concentração de fexofenadina no sangue, o que diminui a eficácia da droga.23 Por outro lado, quando a fexofenadina é coadministrada com o probenecide (um inibidor do OATP) suas concentrações no plasma aumentam significativamente, à custa de uma menor excreção renal.23 O suco de grapefruit tem demonstrado interagir com a fexofenadina no sistema da gP, determinando uma queda nos seus níveis séricos, o que também é observado com o suco de laranja e de maçã.23 Há necessidade de ajuste da dose na presença de disfunção renal.15

A loratadina também sofre importante primeiro passo metabólico no fígado, uma vez que é quase completamente metabolizada pelo CYP, formando uma variedade de metabólitos.23 Um dos seus metabólitos é a desloratadina, a qual, após metabolização, origina a molécula ativa denominada decarboetoxiloratadina, sendo sua formação mediada tanto pelo CYP3A4 como pelo CYP2D6.30 Com base nesse perfil, a loratadina é candidata a interações medicamentosas com outras drogas metabolizadas pelo CYP.23 A loratadina pode atuar tanto como substrato quanto como potente inibidor do sistema da gP, porém em menor monta que o verapamil e a ciclosporina. Dessa forma existem possibilidades de interações farmacológicas. 23 Há necessidade de ajuste da dose em casos de insuficiência renal ou hepática.15 Cerca de 0,46% da dose terapêutica materna da loratadina é transferida ao leite.15

Embora a desloratadina, quando coadministrada com inibidores do CYP (especialmente do CYP3A4, eritromicina e cetoconazol), tenha demonstrado um leve aumento nas concentrações plasmáticas,31 não se observaram efeitos eletrocardiográficos adversos.32,33 O suco de grapefruit não demonstra interação com a desloratadina.23 Na população pediátrica os estudos farmacocinéticos com a desloratadina têm sido realizados com crianças pré-escolares e escolares.26 As doses de desloratadina são de 1,25 mg (2,5 ml) para crianças de 2 a 5 anos e 2,5 mg (5 ml) para crianças de 6 a 11 anos de idade.26 Quando crianças com idade de 6 meses a 2 anos foram estudadas com doses de 1 mg para crianças de 6 meses a 1 ano e doses de 1,25 mg para crianças com idade > 1 ano e < 2 anos, o perfil de eficácia e tolerabilidade foi adequado.26

A ebastina é quimicamente relacionada com a terfenadina, sendo totalmente transformada via CYP3A4 a metabólitos entre os quais o ativo é a carebastina.34 Quando a ebastina é coadministrada com inibidores do CYP3A4, os seus níveis séricos se elevam.23 Isso pode resultar em atividade eletrocardiográfica alterada; sendo assim, a ebastina tem potencial arritmogênico devido a interações medicamentosas.35,36 Há necessidade de ajuste da dose na insuficiência hepática.15

A mizolastina sofre importante metabolização hepática via glucoronização, com pouca participação do CYP.37 Como resultado a droga é principalmente eliminada como conjugados sem a transformação em metabólitos ativos.23 Os níveis séricos da mizolastina, quando coadministrada com cetoconazol ou eritromicina, elevam-se, embora sem relevância do ponto de vista de atividade elétrica cardíaca.23 Em relação ao sistema da gP, as informações referentes à mizolastina são escassas e limitadas ao aumento dos níveis da digoxina (um substrato da gP), quando coadministrada. A mizolastina parece comportar-se como inibidora da gP.23 Não há dados demonstrando a necessidade de ajuste de dose frente a doença hepática ou renal.15

A epinastina não sofre metabolização hepática e consequentemente não sofre interações medicamentosas com inibidores ou indutores do CYP; também não apresenta efeitos cardíacos adversos.38,39

A cetirizina é um ácido carboxílico, com mistura racêmica de enantiômeros R e S, derivados da hidroxizina.23 Não sofre metabolização hepática e assim não interage com metindutores ou inibidores do CYP no fígado.23 Também não têm sido observadas alterações eletrocardiográficas quando administrada até seis vezes a dose recomendada.40 A cetirizina parece ser um substrato da gP, tendo possíveis interações medicamentosas nessa esfera, porém ainda não bem esclarecidas.28 Há necessidade de ajuste da dose frente à idade avançada, doença hepática ou renal.15

A levocetirizina é o enantiômero R ativo da cetirizina racêmica, que obviamente também não sofre metabolização hepática, não demonstra efeitos cardíacos adversos ou interações medicamentosas documentadas.41 A levocetirizina é um fraco substrato da gP, sendo improvável sua interação com outras drogas nesse sistema de transporte.23 Em estudos de quatro semanas de uso, incluindo crianças de 6 a 12 anos de idade com rinite alérgica, a levocetirizina foi utilizada em dose equivalente à de adultos (5 mg/dia), demonstrando uma incidência mínima de efeitos adversos, os quais foram comparados com os efeitos adversos do placebo.42,43

A rupatadina é metabolizada pelo CYP no fígado, sofrendo interações com drogas metabolizadas por esse sistema. No entanto não têm sido documentados efeitos cardíacos adversos.44

Efeitos sobre o sistema nervoso central

Os anti-H1 de primeira geração são drogas lipofílicas com escassa afinidade pela gP, diferentemente dos de segunda geração, os quais são lipofóbicos e com afinidade pela gP. A diferença entre esses dois grupos de drogas baseando-se no seu peso molecular (teoria de que moléculas menores cruzariam mais facilmente a BHL) está tornando-se menos relevante.45 Como exemplo, a desloratadina, que tem peso molecular de 338,9, nesse contexto é similar à hidroxizina (peso molecular de 347,9), porém essas duas drogas têm permanência diferente nos tecidos cerebrais.45

Os critérios para classificar os efeitos sedativos de um anti-H1 são baseados em três parâmetros que devem estar minimamente avaliados: (i) impacto subjetivo sobre a sonolência (presença dela); (ii) avaliação objetiva de alterações nas funções cognitivas e psicomotoras; e (iii) ocupação dos receptores H1 centrais em estudos baseados em tomografia com emissão de pósitrons (PET).45 Embora os dois últimos critérios sejam relevantes, todos os três devem estar presentes para classificar uma droga como tendo ação sedativa.46

Tagawa et al.,47 em estudo placebocontrolado, avaliaram os efeitos sobre o SNC da ebastina 10 mg e da clorfeniramina 2 mg. A ocupação dos receptores H1 cerebrais se correlacionou com os níveis plasmáticos da clorfeniramina e por sua vez determinou uma deterioração das funções cognitivas. Entretanto isso não foi observado no caso da ebastina (especificamente com o seu metabólito ativo carebastina). De fato a ocupação da ebastina nos receptores H1 (HR1) cerebrais foi de cerca de 10%, enquanto que a da clorfeniramina 2 mg excedeu 50%. De forma geral, a ocupação percentual dos HR1 cerebrais pelos anti-H1 de segunda geração varia de 10-30% (cetirizina), embora a fexofenadina pareça não ocupá-los.48

A definição para que um anti-H1 seja considerado não-sedativo é de que a sua ocupação dos receptores H1 no SNC não exceda 20%, quando administrado na dose máxima recomendada.28 As manifestações adversas centrais aparecem quando cerca de 50% dos receptores H1 estão ocupados, embora alguns autores acreditem que isso ocorra com ocupação de 60 a 70% dos HR1.47,48

Em termos gerais, após diversos testes (visuais, oculomotores, de detecção e identificação de sinais acústicos e visuais, além de testes de tomada de decisões), os anti-H1 de segunda geração, quando administrados em dose única ou durante quatro a cinco dias, não diferem significativamente do placebo em relação aos efeitos no SNC.45 Em oposição, os anti-H1 de primeira geração demonstraram alterações nos testes executados.45,49 No entanto sabe-se da ocorrência de fenômeno de tolerância, havendo uma marcada redução nos efeitos adversos sobre o SNC com os anti-H1 de primeira geração quando administrados ao longo de quatro a cinco dias consecutivos.45

Deve-se levar em conta que a grande maioria dos dados obtidos tem sido por meio de estudos com voluntários sadios.45 Isso torna difícil extrapolar esses dados para o restante da população, uma vez que indivíduos alérgicos são influenciados pela presença de mediadores inflamatórios presentes na fisiopatogenia dessas doenças, o que pode determinar alterações de permeabilidade capilar, não só periférica, como também na BHL, determinando maiores efeitos adversos no SNC.45

Efeitos adversos cardíacos

Sabe-se que o bloqueio dos canais de potássio no coração (canais Kv11.1, codificados pelo gene HERG, human ether-a-gogo related gene) pode prolongar o intervalo QT no eletrocardiograma, originando arritmias potencialmente graves e fatais.50 Doses de cerca de 1.400 mg de fexofenadina durante uma semana em voluntários sadios não alteraram o intervalo QT, mesmo quando coadministrada com cetoconazol ou eritromicina.50

A hidroxizina parece não induzir arritmias ventriculares, embora alterações nas ondas T tenham sido relatadas quando utilizadas altas doses. 51 O seu metabólito cetirizina não bloqueia os canais Kv11.1, mesmo em elevadas concentrações e diferentes circunstâncias, sendo assim raramente associado a efeitos cardíacos adversos.50 Dessa forma também parece comportar-se a levocetirizina.50

A ebastina é capaz de interagir com os canais Kv11. 1, embora não se tenham relatado efeitos adversos cardíacos.50 Em estudo no qual foi utilizada cinco vezes a dose preconizada (total de 50 mg), não se observaram efeitos sobre o intervalo QT.50 No entanto, deve-se ter precaução com doentes com intervalo QT longo que usam medicamentos que afetam o CYP ou que têm hipocalemia.50 A carebastina não parece bloquear os canais de potássio no coração.50

A loratadina tem demonstrado certos efeitos sobre os canais Kv11.1.50 O uso concomitante da loratadina com drogas que inibem o CYP3A4 aumenta as concentrações da loratadina, embora geralmente sem prolongamento do intervalo QT, exceto quando é administrada com a nefazodona (antidepressivo).50 De forma geral, a loratadina parece não exercer efeito clínico sobre os canais de potássio.50 Por sua vez a desloratadina parece não bloquear os canais de potássio.50

A mizolastina é estruturalmente similar ao astemizol e liga-se aos canais de potássio cardíacos em concentrações maiores que aquelas terapeuticamente alcançadas, podendo induzir bloqueio desses canais.50 Em voluntários normais a mizolastina não alterou o intervalo QT, mesmo em doses quatro vezes maiores que as habituais.50

As concentrações da rupatadina se elevam quando a droga é coadministrada com inibidores do CYP, embora isso não pareça prolongar o intervalo QT, mesmo quando usada com a eritromicina e o cetoconazol.50

Assim três possíveis perguntas devem orientar o médico antes de prescrever um anti-H1: (i) o doente tem alguma forma de doença cardíaca? Caso tenha, então um anti-H1 com pouco ou nenhum efeito sobre os canais Kv11.1 deve ser usado; (ii) o doente está sob uso de alguma destas drogas: macrolídeos, opiáceos, imidazólicos, antipsicóticos, antimaláricos ou antienxaquecosos? Caso esteja, então a prescrição deve ser cautelosa ou não realizada, uma vez que essas drogas podem prolongar a repolarização cardíaca;50 (iii) o doente apresenta algum fator de risco, tal como dietas especiais (suco de grapefruit), doença hepática, distúrbio eletrolítico, etc., e recebe drogas não-antiarrítmicas com potencial de prolongar o intervalo QT? Em caso afirmativo, a prescrição do anti-H1 deve ser precedida e sucedida pela realização de G e avaliação de um cardiologista.50

Anti-H1 na dermatite atópica

O prurido é o sintoma mais comum e menos tolerado em doentes com dermatite atópica (DA); a sua redução ou controle pode resultar em significativa melhoria da qualidade de vida desses doentes.26 No entanto a histamina é apenas um dos mediadores do prurido na DA, e o efeito dos anti-H1 tem sido questionado.26 Os anti-H1 clássicos têm sido prescritos para tratar o prurido pelos seus efeitos sedativos na hora de dormir.26 Por outro lado, os anti- H1 de segunda geração têm sido ineficazes no controle do prurido associado à DA.52

Anti-H1 na urticária

Os anti-H1 de segunda geração são as únicas drogas com evidência de classe 1 e grau de recomendação A pela medicina baseada em evidências (MBE) indicadas para o tratamento da urticária crônica (UC), pela existência de estudos prospectivos randomizados, duplo-cegos, placebo controlados.53 São drogas indicadas como primeira linha no tratamento sintomático da UC.26,52 Os anti-H1 de segunda geração oferecem controle moderado a bom em 44-91% de todos os tipos de urticária e em 55% dos doentes com UC.54 Todos os anti-H1 são mais efetivos em reduzir o prurido do que em diminuir a frequência, o número e o tamanho das urticas.55

Alguns autores postulam que em adultos jovens, se doença associada, a dose do anti-H1 de segunda geração deveria ser elevada em até quatro vezes em relação à recomendada pelos fabricantes, antes de se trocar o tratamento ou adicionar outra droga ao tratamento da UC (indicações off-label, não aprovadas ainda pela Agência de Vigilância Sanitária – Anvisa – no Brasil).54 Essa sugestão ainda corresponde na MBE a uma classe 3 de evidência e grau C de recomendação. 54 Um estudo recente, em que se utilizou cetirizina em 22 doentes com UC, contraargumentou essas recomendações, uma vez que não se observou melhora após duas semanas de tratamento com 30 mg de cetirizina56 – resultado talvez decorrente de observação por período reduzido de tempo.

Os anti-H1 clássicos mais amplamente utilizados na UC pertencem ao grupo das etanolaminas (difenidramina, clemastina), piperazinas (hidroxizina, dexclorfeniramina) e piperidinas (cipro-heptadina e cetotifeno).57 O cetotifeno provou ser mais efetivo que a clemastina em um estudo com 305 pacientes com UC, embora a incidência de efeitos adversos tenha sido similar (20 a 21% dos doentes).58

Alguns estudos randomizados compararam os efeitos da cetirizina no tratamento da UC em relação tanto à hidroxizina59 quanto à loratadina57 e demonstraram eficácia clínica similar, porém com perfil de segurança superior em relação à hidroxizina.

Em geral, nos estudos comparando diversos anti-H1 de segunda geração entre si no tratamento da UC, não se têm obtido diferenças significativas no que tange ao controle dos sintomas, qualidade de vida dos doentes ou perfil de segurança, sendo todos indicados como agentes de primeira linha no tratamento da UC.57 Os diferentes agentes anti-H1 disponíveis no mercado brasileiro encontram-se listados no Quadro 5.

Anti-H1 em situações especiais

GESTAÇÃO:

Os dados obtidos do uso dos anti-H1 na gestação são observacionais. Os anti-H1 classificados como categoria B pelo FDA nos Estados Unidos (risco não demonstrado em animais, mas sem estudos controlados em humanos) são:60 (i) anti-H1 de primeira geração: clorfeniramina, tripilenamina (disponíveis no Brasil apenas em associações com descongestionantes nasais sistêmicos não permitidos na gestação); dexclorferinamina, dimenidrato e ciproheptadina. Esses anti-H1 devem ser de primeira escolha no primeiro trimestre da gestação pela grande experiência no seu uso e evitados no terceiro trimestre devido ao risco de convulsões neonatais; (ii) anti-H1 de segunda geração: loratadina e cetirizina.

São classificados como categoria C (risco demonstrado em animais ou ausência de estudos em animais ou humanos) pelo FDA: (i) anti-H1 de primeira geração: bromofeniramina, difenidramina, hidroxizine e clemastina; (ii) anti-H1 de segunda geração: fexofenadina e ebastina.

LACTAÇÃO:

Os anti-histamínicos clássicos devem ser evitados na lactação, principalmente nos primeiros meses de vida da criança, pelo risco de irritabilidade, sedação e diminuição da quantidade do leite materno.60 Os fabricantes dos anti-H1 cetirizina, ciproheptadina, hidroxizina, loratadina e mizolastina orientam nas suas bulas evitar o uso durante o período da amamentação. 61 Assim os anti-H1 só deveriam ser usados durante a lactação quando sua necessidade de uso sobrepõe os riscos oferecidos à criança.61 A clorfeniramina causa sonolência e diminuição da alimentação na criança.61 Os antihistamínicos de segunda geração loratadina e cetirizina podem ser utilizados nesse período em situações de necessidade, uma vez que apenas pequenas quantidades são encontradas no leite materno.60,61

LACTENTES E CRIANÇAS PRÉ-ESCOLARES:

Entre os anti-H1 de primeira geração licenciados para uso antes dos dois anos de idade temos apenas a hidroxizina e a clorfeniramina.61 Embora as crianças possam tornar-se acostumadas com o efeito sedativo dessas drogas, há um considerável risco de bloqueio psicomotor, o que pode determinar efeitos negativos sobre a segurança das crianças e sua educação.61 A desloratadina pode ser usada na Europa e nos EUA para crianças com 1 ano de idade ou mais. A fexofenadina e a levocetirizina só podem ser prescritas para crianças com mais de 6 anos. Há dados sobre a segurança do uso da cetirizina para crianças entre 1 e 2 anos de idade, na dose de 0,25 mg/kg, dividida em duas tomadas diárias.61

IDOSOS:

Nos idosos, os anti-H1 são comumente empregados no tratamento da rinite, conjuntivite, prurido, eczema e urticária, além da profilaxia de reações anafilactoides.62 Os anti-H1 de segunda geração propiciam alternativas excelentes, efetivas e seguras aos anti-H1 clássicos nessa faixa etária. Como com todas as medicações, a escolha de qual droga a ser utilizada deve ser feita de acordo com as necessidades do doente. O tratamento deve ser planejado levando em consideração as drogas coadministradas, o potencial de interações medicamentosas e as comorbidades presentes. Os anti-H1 de primeira geração não devem ser usados no tratamento da urticária em idosos.62 Recentemente Chen et al.63 publicaram estudo sobre medicações potencialmente inadequadas a idosos e concluíram que entre elas se destacam os anti-H1 com efeitos anticolinérgicos e sedativos (primeira geração).

 

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A maioria dos anti-H1 de primeira geração inibem o CYP (fundamentalmente o CYP2D6) e são capazes de interagir alterando o metabolismo de outras drogas detoxificadas por essa via, tais como os antidepressivos tricíclicos, os beta-bloqueadores, drogas antiarrítmicas e o tramadol.23 Além disso, os anti-histamínicos de primeira geração causam conhecidos efeitos adversos, deprimindo as funções cognitivas e causando sonolência, entre outros. Têm a seu favor o custo monetário reduzido em relação aos anti-H1 de segunda geração. A desloratadina, a fexofenadina, a cetirizina, a levocetirizina e a rupatadina têm demonstrado efeitos cardiotóxicos quando seus níveis citoplasmáticos se elevam, devido a interações com outras drogas ou com sucos de frutas tanto no sistema do CYP3A4, como no da gP e/ou no dos OATP.23 Dado o seu maior perfil de segurança clínica em adultos e crianças, a frequente necessidade de associações de vários anti-H1 em doses habituais para o controle da urticária crônica,64 sua comodidade posológica e a existência de diversas preparações farmacêuticas genéricas no mercado brasileiro, deve ser reavaliada a ampla disponibilização dos anti-H1 de segunda geração na rede pública de saúde pelas autoridades competentes.

 

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Endereço para correspondência:
Paulo Ricardo Criado
Rua Carneiro Leão, 33. Vila Scarpelli - Santo
André - SP. CEP 09050-430.
Tel.: (11) 4426-8803
E-mail: prcriado@usp.br

Aprovado pelo Conselho Editorial e aceito para publicação em 12.02.2009.
Conflito de interesse: Paulo Ricardo Criado: prestou assessoria médica aos laboratórios Libbs, Mantecorp, Schering-Plough e Theraskin. Roberta Fachini Jardim Criado: prestou assessoria médica aos laboratórios Mantecorp e Schering-Plough.
Suporte financeiro: Nenhum

 

 

* Trabalho realizado na Divisão de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) e Disciplina de Dermatologia da Faculdade de Medicina do ABC - São Paulo (SP), Brasil.