Reações tegumentares adversas relacionadas aos agentes antineoplásicos: parte II

Resumos

Events and reactions involving chemotherapy are common in clinical oncology. Chemotherapeutic agents are widely used in therapy. Side effects range from the common to the rare and may be confused with other mucocutaneous manifestations resulting from the oncological treatment. The objective of this paper was to present data on skin reactions to chemotherapy, particularly those cases in which the dermatologist is requested to issue a report and asked to comment on the safety and viability of readministration of a specific drug. The authors describe aspects associated with these events, presenting a detailed analysis of each one of them.

Chemotherapy, adjuvant; Drug therapy; Drug therapy, combination; Skin; Skin abnormalities; Skin pigmentation

EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA

Reações tegumentares adversas relacionadas aos agentes antineoplásicos - parte II

Paulo Ricardo Criado^I; Hebert Roberto Clivati Brandt^II; Emanuella Rosyane Duarte Moure^III; Guilherme Luiz Stelko Pereira^IV; Jose Antonio Sanches Júnior^V

^IDoutor em Ciências pelo Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (Fmusp) - São Paulo; médico assistente da Divisão de Clínica Dermatológica e pesquisador do Laboratório de Investigação Médica, LIM 53, do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (Fmusp) - São Paulo (SP), Brasil

^IIMédico preceptor do Departamento de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (Fmusp) - São Paulo (SP), Brasil

^IIIMestranda pelo Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (Fmusp) - São Paulo; médica colaboradora do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (Fmusp) - São Paulo (SP), Brasil

^IVMédico preceptor da Divisão de Oncologia Clínica do Instituto do Câncer de São Paulo da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (Fmusp) - São Paulo (SP), Brasil

^VDoutor em Medicina e livre-docente pelo Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (Fmusp) - São Paulo; professor associado do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (Fmusp) - São Paulo (SP), Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Os eventos e reações envolvendo quimioterapia são frequentes na prática oncológica. Agentes quimioterápicos são uma modalidade de tratamento amplamente utilizada. Efeitos colaterais podem variar de frequência e também ser confundidos com outras manifestações tegumentares do tratamento oncológico. Este artigo objetiva expor as informações sobre reações cutâneas à quimioterapia, em especial, aqueles para os quais o dermatologista é requisitado a emitir parecer e a comentar sobre a segurança e a viabilidade da readministração de uma droga específica. Os autores descrevem os aspectos associados a esses eventos, fazendo uma análise detalhada de cada um deles.

Palavras-chave: Anormalidades da pele; Quimioterapia; Quimioterapia adjuvante; Quimioterapia combinada; Pele

INTRODUÇÃO

A avaliação do paciente oncológico requer conhecimento da doença de base, assim como dos efeitos esperados e colaterais dos medicamentos utilizados. A variedade de medicamentos, imunossupressores, quimioterápicos e a saúde geral, que, muitas avaliavezes, se encontra debilitada, fazem parte da avaliação rotineira desse grupo de pacientes. A pele interage com esses medicamentos de várias maneiras, e muitos agentes quimioterápicos têm sido associados a apresentações clínicas especiais. A familiarização com essas manifestações é essencial para a correta ção do paciente que faz uso dessas medicações. É importante fazer um diagnóstico preciso para se realizar o tratamento mais apropriado, assim como uma avaliação para descontinuação ou troca do medicamento em questão. Neste artigo, será apresentada a segunda parte da revisão referente às reações adversas tegumentares relacionadas aos agentes antineoplásicos (Quadro 1).

1. ALTERAÇÕES EPIDÉRMICAS, DÉRMICAS E DO COLÁGENO

Intertrigo-símile

Também denominada dismaturação epidérmica, esta alteração é caracterizada por eritema e maceração de áreas intertriginosas (Figura 1), frequentemente complicada por candidose ou infecção bacteriana, e pode surgir como efeito adverso do uso de doxorrubicina lipossomal (8%) e dactinomicina.¹ O tratamento das lesões é com o uso de compressas secativas e de corticosteroides tópicos associados a antibióticos e antifúngicos.²

1.2. Hiperpigmentação

Este é um efeito adverso comum dos quimioterápicos. A pele, o cabelo, as unhas e as membranas mucosas podem ser acometidos.³ O envolvimento pode ser localizado ou difuso.⁴ A pigmentação pode apresentar um padrão específico, que se correlaciona com a distribuição anatômica e com o tipo de droga, ou pode corresponder ao local de contato com materiais externos, como curativos oclusivos. É possível que a hiperpigmentação na pele seja secundária ao aumento da quantidade da melanina, do caroteno ou da hemoglobina.⁵ No caso da hiperpigmentação induzida por quimioterápicos, os mecanismos ainda são desconhecidos. A fisiopatologia exata varia, provavelmente, de acordo com a droga em questão. Os quadros 2 e 3 apresentam as drogas envolvidas e o curso da reação adversa.⁶ Não há tratamento específico para as hiperpigmentações. Habitualmente, desaparecem após meses ou anos da descontinuidade da droga desencadeante.⁷

1.3. Reações autoimunes

Quadros clínicos como lúpus eritematoso subagudo e reações esclerodermoides podem ser associados ao uso de 5-fluorouracil (5-FU), bleomicina, hidroxiureia e taxanos, bem como lesões dermatomiosite-símiles pela hidroxiureia.^8,9,10

1.4. Inflamação de queratoses preexistentes

A inflamação seletiva de queratoses actínicas e queratoses seborreicas, mesmo que subclínicas ou inaparentes, pode ocorrer com o uso de determinados agentes quimioterápicos.¹¹ A droga mais frequentemente implicada na inflamação de queratoses actínicas é o 5-FU sob uso sistêmico. O mecanismo fisiopatogênico é desconhecido, porém postula-se que queratinócitos displásicos ficariam mais sensíveis aos agentes citotóxicos pelo aumento da quantidade de DNA lesado em decorrência de radiação ultravioleta (no interior e em torno da queratose actínica). Outra possibilidade é que represente uma reação do tipo recaída por radiação. A inflamação de queratoses seborreicas pode ocorrer após a administração da citarabina e pode ocasionar o surgimento de carcinoma espinocelular após o uso de fludarabina. A capecitabina é outro agente responsável pela inflamação das queratoses actínicas.¹¹

Clinicamente, as lesões de queratose actínica e seborreica tornam-se inflamadas, eritematosas e pruriginosas (Figura 2). A reação sempre ocorre nas áreas fotoexpostas da pele, geralmente, na primeira semana após a quimioterapia. A inflamação regride entre a primeira e a quarta semana após a retirada da droga. Alívio sintomático pode ser obtido com o uso de corticosteroides tópicos de baixa a moderada potência. Descontinuação da quimioterapia não é indicado, uma vez que a reação pode ser autolimitada e ter até efeito terapêutico benéfico. As drogas associadas com inflamação de queratoses actínicas são: docetaxel, doxorrubicina, 5-FU, pentostatina, dactinomicina, vincristina, dacarbazina, citarabina, 6-tioguanina, sorafetinib e cisplatina. As associadas às queratoses seborreicas são a citarabina e a gencitabina.^12,13

1.5. Úlcera da perna

Lesões ulceradas nos membros inferiores são passíveis de surgir com o uso de hidroxiureia, metotrexate, cisplatina, gencitabina e rituximab.^14,15

2. ALTERAÇÕES VASCULARES

2.1. Alterações vasomotoras

Diversas alterações vasculares têm sido descritas, provavelmente, em decorrência de ação direta sobre as fibras musculares lisas arteriolares ou sobre o sistema nervoso autônomo.³ É possível haver manifestação de vasoespasmo com livedo, fenômeno de Raynaud e necroses distais, os quais podem ser desencadeados por bleomicina e cisplatina.¹⁶ Vasodilatação, com eritema e flushing, pode decorrer do uso de bleomicina, cisplatina, asparaginase, dacarbazina, taxanos, 5-FU, doxorrubicina, ciclofosfamida, gefitinib e carmustina.^17,18

2.2. Flushing

Essa alteração consiste no eritema temporário da face, do pescoço, do tórax superior, das orelhas ou do abdômen superior. O mecanismo responsável é uma vasodilatação transitória mediada pelo sistema nervoso autônomo ou pela ação direta de substâncias circulantes que atuam na musculatura da parede vascular. Os nervos do sistema nervoso autônomo controlam também as glândulas sudoríparas, de forma que o flushing mediado pelos nervos é conhecido como flushing "úmido", enquanto aquele em que a substância atua diretamente na musculatura da pare-de vascular é dito flushing "seco".¹⁹ Os derivados de agentes biológicos como L-asparaginase e bleomicina são notórios por causar flushing que ocorre próximo ao período da infusão.²⁰ O irinotecano, um inibidor da topoisomerase I, é causador de síndrome disautonômica, que é reconhecida por diarreia, bradicardia e flushing.²¹ Os agentes hormonais, como antiestrogênicos (tamoxifeno, anastrozol), análogos de LHRH (leuprolide) e antiandrogênicos (flutamida e dietilestilbestrol), podem levar à ocorrência do flushing, assim como outros agentes: 5-FU, carboplatina, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, doxorrubicina, etoposídeo e metotrexate.^22,23

3. INTERAÇÕES COM AS RADIAÇÕES

3.1. Interação com luz ultravioleta (UV)

As erupções por fotossensibilidade decorrem de variados agentes (principalmente, quando da exposição à radiação ultravioleta [UVR] (Quadro 4). A fototoxicidade causada por dacarbazina, fluoropirimidinas (5-FU sistêmico, 5-FU tópico, tegafur e capecitabina) e vimblastina é bem documentada.²⁴ Não é frequente a fototoxicidade provocada por dactinomicina, doxorrubicina, hidroxiureia, procarbazina, brequinar sódio, mitomicina, 6-tioguanina, flutamida e compostos de porfirinas usados na terapia fotodinâmica.^25,26

A reativação do eritema solar é um efeito adverso bem documentado com o uso do metotrexate (MTX). Ocorre quando a droga é administrada um a três dias após exposição à radiação UV, durante o desaparecimento do eritema da exposição prévia.²⁷ O leucovorin não previne essa reação. As reações fototóxicas apresentam comportamento de queimaduras solares intensas nas áreas cutâneas expostas à luz, com eritema, edema, dor ou prurido. Pode ocorrer formação de bolhas e descamação nos casos intensos. Hiperpigmentação residual pode persistir por meses. O diagnóstico é dado pela distribuição das lesões e pela relação temporal entre a quimioterapia e a exposição à luz. O tratamento inclui a descontinuidade do agente e proteção solar por, pelo menos, duas semanas. Os filtros solares físicos são os mais indicados. Compressas frias, anti-histamínicos sistêmicos e corticosteroides tópicos ou orais atuam como tratamento sintomático associado.²⁸

3.2. Memória de radiação

Este é um fenômeno em que o agente quimioterápico induz uma reação inflamatória em uma área previamente irradiada. Tais reações são de natureza predominantemente cutânea, porém podem acometer órgãos internos, como pulmões, coração, mucosa da bexiga, esôfago, mucosa oral e do intestino e laringe supraglótica. Ocorrem mais frequentemente com o uso de doxorrubicina, dactinomicina e gencitabina, sendo menos comuns com bleomicina, etoposide, hidroxiureia, metotrexate, trimetrexate, vimblastina, 5-fluorouracil, lomustine, daunorrubicina, melphalan, ciclofosfamida, citarabina, docetaxel, edatrexate, idarrubicina, paclitaxel, tamoxifeno e vimblastina.^29,30,31

Embora o mecanismo da memória à radiação seja desconhecido, está, provavelmente, relacionado ao reparo do DNA. A dermatite por recaída ou memória de radiação pode ocorrer entre oito e 15 dias após a radioterapia e surge, em geral, em algumas horas ou alguns dias após a administração do agente quimioterápico. Clinicamente, o doente apresenta eritema doloroso ou não, com ou sem vesiculação, edema, descamação e prurido. As margens da lesão são bem definidas e correspondem ao local exato da radiação aplicada. Nos casos graves, pode haver necrose e ulceração. A gravidade parece refletir diretamente a brevidade entre a radiação e a quimioterapia, bem como as doses tanto de uma quanto da outra. A reação melhora espontaneamente dentro de horas ou semanas após a parada do quimioterápico, sendo o tratamento sintomático. O uso de corticosteroide sistêmico associado à descontinuação do quimioterápico determina excepcional melhora e pode permitir a reintrodução do tratamento.³²

3.3. Exacerbação de radiação

Esse fenômeno ocorre quando um agente quimioterápico aumenta a toxicidade da radioterapia. Pode afetar, virtualmente, todos os órgãos, incluindo pele, mucosas, esôfago, pulmões, coração, trato digestivo, rins, fígado, cérebro, bexiga e olhos. Os agentes que mais cursam com exacerbação de radiação são bleomicina, gencitabina, dactinomicina, doxorrubicina, fluorouracil, hidroxiureia, 6-mercaptopurina, oxiplatina e metotrexate.^33,34 Clinicamente, a reação se apresenta como um remanescente da dermatite aguda por radiação com eritema, edema, vesiculação, bolhas ou erosões. A reação, em geral, é no local da radiação, porém pode ser estendida. Pode ocorrer grave mucosite. A reação é relacionada à dose, ao tipo de droga usada e à sequência de tempo entre a radiação e o uso do quimioterápico.³⁵ A toxicidade pode ser aditiva ou supra-aditiva (sinérgica). Na toxicidade supra-aditiva, a reação é maior do que a soma de todos os tipos de tratamento isolados. O tratamento é sintomático, realizando-se aplicação de compressas frias, dispensando-se cuidados locais para prevenção de infecção, evitando-se trauma, calor e luz UV. Pode haver sequelas como fibrose, atrofia cutânea e alterações telangiectásicas.³⁶

4. REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE

Em teoria, todos os quimioterápicos podem originar erupções de hipersensibilidade. Certos agentes derivados dos agentes biológicos, como L-asparaginase, mitomicina-C e bleomicina, paclitaxel, em decorrência do seu diluente, óleo de castor cremophor EL, apresentam alta incidência de reações de hipersensibilidade.³⁷ Do ponto de vista da classificação de Gel & Coombs, a maioria das reações adversas de hipersensibilidade é do tipo I, ou seja, IgE-mediada. Apresentam-se sob a forma de urticária, prurido, angioedema e anafilaxia. Ocorrem, em geral, dentro da primeira hora que se segue ao uso da droga, mas pode aparecer tardiamente, em até 24 horas após o uso da droga.³⁸ Reações do tipo III acontecem pela formação de imunocomplexos circulantes e determinam erupções tipo eritema polimorfo e vasculite. No entanto, a L-asparaginase e a procarbazina determinam reações urticariformes via reação do tipo III. Dermatite de contato alérgica, reação tipo IV, pode ocorrer, particularmente, pela mostarda nitrogenada (mecloretamina) tópica.³⁹

Outras possíveis reações graves são a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a necrólise epidérmica tóxica (NET), além de erupções exantemáticas, todas, atualmente, imputadas como reações do tipo IV de Gel & Coombs expandida, a saber, respectivamente, SSJ e NET (Tipo IVc, mediada pelo Fas, granzimas e perforinas) e erupções exantemáticas (Tipo IVb, mediadas por células T com produção de IL-5, com quimiotaxia de eosinófilos).^40,41 O quadro 5 apresenta as diferentes erupções de hipersensibilidade, sua imudesnopatogenia e os agentes mais implicados.

5. REAÇÕES LOCAIS

5.1. Toxicidade local

As drogas antineoplásicas são classificadas de acordo com o potencial agressivo aos vasos sanguíneos e tecidos adjacentes. Podem ser não irritantes, irritantes ou vesicantes, causando desde apenas desnopatogenia e os agentes mais implicados. conforto local até necrose tissular. As drogas não irritantes (tioguanina, asparaginase, bleomicina, ciclofos-famida, clorambucil, metotrexate, hidroxiureia) provocam edema, indicando o local do extravasamento; entretanto, não causam necrose ou irritação tecidual. As drogas irritantes (fluorouracil, carmustina, docetaxel e etoposide) causam dano tecidual que não evolui para necrose. Desencadeiam eritema, dor, inflamação no local da punção e no trajeto venoso, queimação e edema local sem formação de vesículas. As drogas vesicantes (dactinomicina, doxorrubicina, melphalan, vincristina, vimblastina e dacarbazina) produzem irritação grave da pele, com dor, eritema, edema, vesículas, necrose com dano funcional e estético.^42,43,44

5.2. Extravasamento de medicação

Essa reação é definida como a saída de um medicamento quimioterápico do leito vascular aos tecidos circunjacentes, tanto por ruptura vascular como por infiltração direta. A frequência desse evento em adultos é estimada entre 0,1% e 6%, sendo maior entre crianças. Sequelas graves são incomuns. A gravidade do dano tecidual é relacionada ao tipo de agente quimioterápico empregado, bem como à quantidade e à concentração da droga administrada.

Os agentes citotóxicos são classificados como irritantes ou vesicantes, dado o seu potencial de toxicidade local. Um agente irritante é definido como o que causa uma reação inflamatória, parestesia, dor ou flebite no local da punção ou ao longo do trajeto venoso. Os sinais clínicos incluem esclerose e hipercromia ao longo do trajeto, bem como queimação, aumento da temperatura local, desconforto, eritema e dor na região do extravasamento. A necrose não ocorre nessa condição. Os sintomas, em geral, têm curta duração e não deixam sequelas. As drogas mais relacionadas com essa complicação são: 5-FU, carboplatina, cisplatina, bleomicina, mitomicina, dactinomicina, idarrubicina, daunorrubicina, dacarbazina, ifosfamida, ciclofosfamida, mecloretamina, carmustina, mitoxantrona, paclitaxel, docetaxel, estreptozocina, vimblastina, vinorrelbina e etoposídeo.^45,46

Os agentes vesicantes (melphalan, bleomicina, mecloretamina, carmustina, mitomicina, mitoxantrona, cisplatina, paclitaxel, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, estreptozocina, doxorrubicina, epirrubicina, vimblastina, vincristina, etoposídeo, vindesina e vinorrelbina) têm o potencial de causar dano tecidual mais grave e duradouro, incluindo necrose da região acometida. As manifestações iniciais, frequentemente, são subclínicas e podem aparecer imediatamente após o extravasamento ou após vários dias ou semanas. Os sinais iniciais incluem queimação local ou parestesia no ponto da infusão, eritema leve, prurido e edema. Uma mudança na velocidade de infusão ou a ausência de retorno venoso na aspiração pode indicar a ocorrência do extravasamento. Após dois a três dias, ocorre aumento do eritema, dor, descoloração acastanhada, induração, descamação seca ou aparecimento de bolhas. Se a quantidade extravasada for pequena, os sinais e sintomas poderão desaparecer nas semanas subsequentes. Caso tenha havido extravasamento significativo, poderá aparecer, nas semanas seguintes: necrose, formação de escara e ulceração de bordas elevadas, eritematosas, com base amarelada e necrótica, dolorosas. Essas ulcerações, geralmente, não apresentam tecido de granulação. Podem apresentar resolução lenta ou persistir, com gradual expansão. Envolvimento dos tendões, nervos e vasos poderá ocorrer, se não houver tratamento adequado, determinando sequelas graves, como síndromes de compressão nervosa, diminuição da mobilidade articular, contraturas, déficits neurais e distrofia simpática reflexa. Celulite e formação de abscessos são eventos raros. ^47,48

O intervalo entre a detecção e as medidas adotadas deve ser o mais breve possível. A equipe de enfermagem precisa ser treinada. Adotar medidas preventivas, como evitar punção de membros edemaciados, de membros inferiores, de membros com múltiplas punções, com flebites ou irradiados, de membros ipsilaterais à mastectomia, na síndrome da veia cava e em veias que protegem articulações, nervos e tendões. É importante avaliar as condições venosas do paciente e, se necessário, introduzir cateter de longa permanência. Evitar o uso de acesso venoso com agulha comum. Fazer fixação adequada, testar o refluxo sanguíneo e infundir soro fisiológico 0,9% ou soro glicosado 5% a cada 2ml do agente quimioterápico. Após administração de todas as drogas, infundir 20ml de soro fisiológico ou glicosado com a finalidade de diminuir resíduos possivelmente tóxicos. Iniciar sempre com as drogas vesicantes. Nas quimioterapias prolongadas (com duração superior a uma hora) com drogas vesicantes, utilizar acesso venoso central. Sempre valorizar a queixa do paciente. No caso de ocorrer extravasamento, interromper imediatamente a infusão, remover o dispositivo de punção e elevar o membro acometido. No extravasamento de drogas como etoposídeo, paclitaxel, vimblastina, vincristina e vinorrelbina, aplicar calor local (que leva à vasodilatação e diluição da droga) por 30 minutos e gelo (que provoca vasoconstrição venosa e maior degradação dos metabólitos tóxicos, além de aliviar a dor e a inflamação) a cada 30 minutos, seis vezes ao dia, nas 48 horas iniciais. Para as demais drogas, aplicar gelo a cada 30 minutos, também seis vezes ao dia. Quando indicado, utilizar o antídoto específico para a droga em questão.^49,50

O uso de corticosteroide intralesional e de bicarbonato de sódio deve ser evitado. Úlceras que não cicatrizam podem necessitar desbridamento e enxertia. Em caso de edema e eritema persistente e dor sem ulceração, os quais persistem apesar da terapia conservadora ou na presença de áreas extensas de tecido necrótico ou ulceração cutânea, pode ser indicado procedimento cirúrgico.⁵¹

6. OUTRAS REAÇÕES

6.1. Edema periorbitário

Edema das pálpebras tem sido descrito com o uso da gencitabina.⁵²

6.2. Erupção cutânea de recuperação linfocitária

A erupção cutânea de recuperação linfocitária (ECRL) é observada em doentes com leucemia que receberam terapia ablativa da medula óssea. Em geral, aparece entre o sexto e o 21º dia após o início da quimioterapia. Esse ponto corresponde ao início da recuperação dos linfócitos periféricos subsequente ao nadir de contagem leucocitária induzido pelo quimioterápico. Embora o mecanismo exato não tenha sido elucidado, acredita-se que a erupção seja causada pelo retorno de linfócitos imunocompetentes à circulação periférica com citotoxicidade cutânea. São encontrados linfócitos T e células de Langerhans nos exames histopatológicos dessas reações.^53,54

O quadro clínico consiste em máculas eritematosas pruriginosas, pápulas ou placas papulosas que se tornam confluentes. Pode ocorrer eritrodermia. Além disso, associa-se elevação da temperatura corporal com o aparecimento da erupção. A temperatura diminui nos próximos dois a três dias e a erupção cutânea tende a diminuir após vários dias, evoluindo com descamação e leve hipercromia residual. As drogas mais associadas a essas reações são: citarabina, daunorrubicina, ansacrina, etoposide, ciclofosfamida e vincristina. A diagnose diferencial deve ser feita com sepse, exantemas virais, reação enxerto-versus-hospedeiro (GVHD), leucemia ou linfoma cútis e hipersensibilidade ou toxicidade medicamentosa.⁵⁵

O exame histopatológico é inespecífico. Achados mais característicos são infiltrado mononuclear perivascular superficial, alterações epidérmicas leves, como espongiose, alteração vacuolar da camada basal e perda de maturação de queratinócitos secundária ao quimioterápico. Há raros queratinócitos disqueratóticos e não são observados eosinófilos. Em ocasiões em que o doente foi tratado com fator de crescimento de granulócitos e macrófagos associados a IL-3, observaram-se linfócitos atípicos, com grandes núcleos pleomórficos e hipercromáticos, no exame histopatológico. Pode ser difícil a diferenciação entre ECRL e GVHD.⁵⁶

6.3. Toxicidades cutâneas associadas aos antirreceptores do fator de crescimento epidérmico/inibidor da tirosina quinase (EGFR/TKi)

Os agentes antirreceptores do fator de crescimento epidérmico (anti-EGFR) são representados, atualmente, pelo panitumumab, cetuximab, erlotinibe e gefitinibe. A toxicidade cutânea dos anti-EGFR é, em verdade, mais um efeito farmacológico do que uma reação de hipersensibilidade, sendo um marcador clínico da ação inibidora efetiva dessas drogas sobre o tumor, com a gravidade da erupção correspondendo à resposta tumoral.⁵⁷ Os efeitos cutâneos observados com os anti-EGFR são alterações do crescimento capilar e da textura do cabelo, paroníquia com ou sem infecção secundária ou formação de granuloma piogênico, asteatose difusa, descamação cutânea e blefarite. A manifestação mais característica e intensa é uma erupção papulopustulosa folicular comedoniana ou não comedoniana (erupção acneiforme), que ocorre na cabeça, no pescoço, na porção central do tórax e no dorso, a qual, posteriormente, se dissemina (Figura 3A). Pode haver prurido, o que diferencia essa reação das erupções acneiformes por corticosteroides, antiepilépticos, vitaminas B6 e B12. Erupções acneiformes ocorrem em mais de 50% dos doentes em uso de cetuximab, podendo chegar a 75% e até mesmo a 100%. Geralmente, as manifestações aparecem nas primeiras semanas (dois dias até seis semanas) do início (cetuximab e panitumumab). A erupção é dose-dependente, porém a duração não se correlaciona com a extensão temporal do tratamento. As erupções acneiformes com anticorpos monoclonais são mais graves e extensas do que as com inibidores da tirosina quinase. A blefarite por antirreceptores do EGF pode variar de leve a intensa (Figura 3B). O quadro 6 apresenta a classificação dessas erupções de acordo com o National Cancer Institute.^57,58

O estudo histopatológico das lesões papulopustulosas não demonstra aumento da atividade das glândulas sebáceas, lesões comedonianas ou ruptura folicular que explique a inflamação, diferenciando-a da acne vulgar. Os folículos encontram-se alargados e às vezes obstruídos por excesso de queratinócitos. Na derme pode ser observado infiltrado neutrofílico, envolvendo, particularmente, o infundíbulo folicular. Pode haver acantólise intraepidérmica em associação com os ductos de glândulas écrinas. Nas lesões de doentes em uso de gefitinibe há expressivo afinamento da camada córnea, com perda do arranjo em cesta de basquete.⁵⁹ Paroníquia ocorre em torno de 10% a 15% dos doentes em uso de cetuximab e gefitinibe, surgindo entre seis a oito semanas de tratamento ou, por vezes, após seis meses. Acomete múltiplos dedos das mãos e primeiros artelhos dos pés. O tratamento é realizado com corticosteroide tópico potente.

Em caso de onicocriptose, pode-se interromper temporariamente o anti-EGFR e realizar cirurgia de cantotomia. Asteatose ocorre em 35% dos doentes, particularmente, pelo uso de gefinitibe. Há predileção por áreas de acometimento prévio ou simultâneo da erupção acneiforme. Alguns doentes têm xerose da mucosa vaginal, com desconforto para micção. A xerose pode progredir para eczema asteatósico crônico, com maior susceptibilidade à infecção por Staphylococcus aureus ou herpes vírus humano tipo 1. Emolientes e corticosteroides tópicos devem ser utilizados no eczema. Fissuras podem ser tratadas com propilenoglicol a 50% em solução sob oclusão ou curativo hidrocoloide.^57,58

6.4. Outras reações cutâneas adversas observadas com quimioterápicos

Vários padrões de lesões cutâneas têm sido relatados. Os principais estão descritos no quadro 7.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Todos os agentes antineoplásicos podem causar graus variados de reações adversas tegumentares. Esses agentes diferem das demais drogas usadas na Medicina em dois pontos básicos: (i) seu objetivo é a destruição das células neoplásicas e (ii) seu índice terapêutico e tóxico, geralmente, é muito estreito ou inexistente, o que determina reações adversas tegumentares frequentes. Dessa forma, o dermatologista deve estar apto a reconhecer o variado espectro das reações adversas dos antineoplásicos, que, muitas vezes, pode ser mimetizado por outras drogas utilizadas dentro desse cenário clínico, como antibióticos, antieméticos e analgésicos. Além disso, doentes imunossuprimidos apresentam, com frequência, uma variedade de eventos infecciosos, neoplásicos e paraneoplásicos tegumentares. Infelizmente, apenas alguns poucos agentes antineoplásicos demonstram reações tegumentares "características" daquele grupo de agentes. O dermatologista pode ser solicitado a identificar essas reações adversas e opinar na tomada de decisões quanto à interrupção do seu uso ou manutenção, o que pode ser orientado segundo o quadro 8⁶⁰. O conhecimento da morfologia e da fisiopatogenia torna-se, assim, fundamental ao diagnóstico e ao manejo de tais reações adversas.

Aprovado pelo Conselho Editorial e aceito para publicação em 19.03.2010.

Conflito de interesse: Nenhum / Conflict of interest: None

Suporte financeiro: Nenhum / Financial funding: None

* Trabalho realizado no Ambulatório de Oncologia Cutânea da Divisão de Clínica Dermatológica do Hospital das Clínicas e na Divisão de Oncologia Clínica do Instituto do Câncer de São Paulo "Octávio Frias de Oliveira" - São Paulo, Brasil.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  02 Dez 2010
• Data do Fascículo
  Out 2010

Histórico

• Recebido
  19 Mar 2010