UVB: suscetibilidade no melanoma maligno

Resumos

BACKGROUND: It is well established that UV radiation provokes an immunological depletion in the skin, enabling the development of malignant cutaneous tumors. Most nonmelanoma skin cancer patients are considered to be UVB-susceptible. OBJECTIVE: To study the behavior of UVB- susceptibility in malignant melanoma (MM) patients and whether this is a risk factor to the development of MM. METHODS: Eighty-eight volunteers were selected and divided into two groups: healthy control group (n = 61) and MM group (n = 27), which were identified according to the following clinical criteria: histopathological type, level of invasion, skin phototype, sex and age. Susceptibility to ultraviolet B (UVB) radiation was measured by the onset of a contact hypersensitivity reaction to diphenylcyclopropenone among individuals sensitized in previously irradiated areas. RESULTS: Susceptibility to UVB radiation was 81.5 in the MM group and 31.2% in the control group. The risk of an UVB-susceptible individual to develop MM was 9.7 times higher than when UVB resistant. CONCLUSION: UVB susceptibility should be considered an important risk factor to the development of this type of cancer.

Melanoma; Photobiology; Ultraviolet rays

INVESTIGAÇÃO

UVB: suscetibilidade no melanoma maligno^*

Nilton Nasser

Doutor em dermatologia. Professor titular - Universidade Regional de Blumenau - Blumenau (SC), Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTOS: Está bem definido que a radiação ultravioleta provoca depleção imunológica na pele, permitindo o desenvolvimento de tumores cutâneos malignos. A maioria dos pacientes de cânceres da pele não melanomas são considerados UVB-suscetíveis.

OBJETIVOS: Estudar a UVB-suscetibilidade nos pacientes com melanoma maligno e se este é um fator de risco para o desenvolvimento desse câncer.

MÉTODOS: Foram selecionados 88 voluntários divididos em dois grupos: grupo-controle saudável (n=61) e grupo de portadores de melanoma (n=27), todos identificados de acordo com os critérios: tipo histológico, nível de invasão, fotótipos de pele, sexo e idade. A suscetibilidade à radiação ultravioleta B (UVB) foi medida pela reação de hipersensibilidade ao contato com o difenciprone nos voluntários sensibilizados em áreas previamente irradiadas.

RESULTADOS: A suscetibilidade à radiação UVB foi de 81,5% nos pacientes com melanoma maligno e de 31,2% no grupo-controle. O risco de um indivíduo desenvolver o melanoma maligno foi 9,7 vezes maior do que nos indivíduos UVB-resistentes.

CONCLUSÕES: A UVB-suscetibilidade pode ser considerada um fator de risco importante para o desenvolvimento do melanoma maligno.

Palavras-chave: Fotobiologia; Melanoma; Raios ultravioleta

INTRODUÇÃO

O melanoma maligno é a mais frequente causa de morte entre as doenças que atingem a pele. A Sociedade Americana de Câncer estima que haja 68.720 casos novos de melanoma nos Estados Unidos da América em 2009.¹

A incidência do melanoma maligno e a mortalidade por ele provocada têm aumentado dramaticamente nos últimos 25 anos, particularmente, na população caucasiana. A sua mais alta incidência tem sido registrada in Queensland (Austrália), com 56 novos casos por 100.000 habitantes por ano nos homens e 43 nas mulheres. As taxas de mortalidade mostram uma estabilização nos Estados Unidos, na Austrália e em países da Europa.^1,2,3,4,5

Estudos epidemiológicos sobre o melanoma maligno, nas últimas décadas, têm demonstrado como principais fatores de risco os ligados ao meio ambiente (exposição solar e zona geográfica) e os relacionados ao indivíduo (cor da pele, dos olhos, dos cabelos)^4,5,6,7; entre estes, o comportamento fotoimunológico e, mais recentemente, os testes genéticos.^8,9

No que tange ao comportamento fotoimunológico, sabe-se que a capacidade de a radiação ultravioleta B (UVB) alterar o sistema imunitário cutâneo tem sido amplamente documentada, além de ser um importante fator de risco para o desenvolvimento do câncer da pele induzido pela luz solar.^4-5-6 Fortes evidências epidemiológicas e moleculares relacionam a exposição solar ao desenvolvimento do melanoma maligno, sendo esse o fator de risco mais importante nesse tipo de câncer da pele.^7,10,11,12

Schwarz et al. mostraram a importância das células T reguladoras na inibição da indução e na supressão da fase efetora da hipersensibilidade de contato na pele irradiada pelo ultravioleta.¹³ A resposta imunológica cutânea aos haptenos, denominada hipersensibilidade de contato, é um modelo-padrão que tem sido desenvolvido em ratos e humanos para estudar os efeitos da radiação UVB na imunidade local e sistêmica.¹⁴ A aplicação dos haptenos num local previamente irradiado na pele pode deprimir a resposta imunitária entre os indivíduos denominados UVB-suscetíveis e induz uma reação de hipersensibilidade de contato nos indivíduos UVB-resistentes.¹⁵

A maioria dos carcinomas da pele não melanomas é considerada UVB-suscetível.¹⁵ O estudo de tal suscetibilidade em pacientes com melanoma maligno é muito importante para determinar esse fator como de grande risco para o desenvolvimento desse câncer. Consequentemente, o objetivo deste estudo será determinar a UVB-suscetibilidade nos pacientes portadores de melanoma maligno e a magnitude desse fator de risco para os indivíduos UVB-suscetíveis desenvolverem o melanoma.

MATERIAL E MÉTODOS

Participantes

Critérios de inclusão: indivíduos de ambos os sexos, com idade mínima de 18 anos, previamente esclarecidos sobre a natureza dos procedimentos, com aprovação formal, sem história de fotossensibilidade, imunossupressão, sem uso de corticosteroides ou de outras drogas.

Critérios de exclusão: gravidez ou lactância, história prévia de alergia, doenças imunossupressoras, parentes de portadores de melanoma maligno no grupo-controle, uso de corticosteroides e/ou outras drogas imunossupressoras, história de fotossensibilidade.

Todos os participantes foram acompanhados segundo protocolo específico e assinaram o termo de consentimento informado.

O estudo, os protocolos e os termos de consentimento foram aprovados pelo Comitê de Ética da Universidade Regional de Blumenau por meio do processo Nº 008/04.

Este é um estudo de caso controle com grupos saudáveis e portadores de melanoma, de ambos os sexos, com idades entre 18 e 78 anos.

Foram incluídos no estudo 88 voluntários assim divididos: grupo-controle com 61 indivíduos saudáveis e grupo com 27 pacientes com melanoma maligno.

O grupo com melanoma foi identificado de acordo com: sexo, idade, fotótipos I, II e III de peles, segundo classificação de Fritzpatrick,¹⁶ tipo histológico, grau de invasão segundo nível de Clark e espessura de Breslow.

O grupo-controle foi identificado de acordo com: idade, sexo e fotótipos da pele (todos apresentaram fotótipos I, II e III).

Os testes foram realizados entre 2004 e 2008 e os grupos foram uniformizados de acordo com o sexo e a idade mínima, devido às reações do teste. A equalização da idade não foi considerada, pelo fato de a UVB-suscetiblilidade se dever a um fator genético presente do nascimento até a morte do indivíduo, não tendo influência desse fator.^15,17

Determinação da dose eritematosa mínima (DEM)

Uma vez caracterizado o fotótipo, realizou-se a exposição à radiação ultravioleta (RUV) para determinação da dose eritematosa mínima (DEM).

A DEM é definida como o tempo necessário para que haja formação de um eritema discreto, com bordas bem definidas e sem formação de bolhas, após exposição única à RUV, sendo expressa como energia por unidade de superfície (KJ/m²).

A área escolhida foi a parte média ou baixa não bronzeada do dorso, ou seja, uma área de pele não exposta ao sol. Utilizou-se como fonte emissora de RUV o Psora-Comb Dermalight 80(Dr K. Hönle Gmb, Munich, Germany), que emite uma radiação ultravioleta com espectro contínuo e pico de 313nm, colocado a 2,5cm de distância.

A área de teste foi revestida por uma película foto-opaca, com quatro aberturas de 2cm², através das quais se realizou a irradiação durante 15, 30, 45 e 60 segundos, correspondendo a doses de 0,375; 0,75; 1,125 e 1,5 KJ/m² de UVB a uma distância de 2,5cm. Os quadrados eram fechados de forma progressiva nos tempos correspondentes. Os pacientes foram orientados para evitar a exposição solar durante o período de observação. A leitura da DEM foi realizada 24 horas após a irradiação.

Suscetibilidade à Radiação Ultravioleta B

Todos os voluntários foram irradiados com o equivalente a quatro DEM em uma área não exposta ao sol de 4cm?. Essa dose é considerada suficiente para causar depleção das células apresentadoras de antígenos da pele e perto de causar uma queimadura tipo solar.

Imediatamente após a irradiação, aplicou-se 0,1ml de difenciprone diluído em acetona a 2% contido em câmaras Finn Chambers e fixou-se na pele irradiada um adesivo hipoalergênico, que foi removido após 48 horas. O difenciprone é um hapteno considerado potente sensibilizador de contato.

Após 21 a 28 dias dessa sensibilização, realizouse um teste de contato de hipersensibilidade com câmara contendo difenciprone diluído a 0,025% colocada em área não irradiada do dorso ou do braço.

Realizou-se a leitura 48 horas após a aplicação, sempre pelo mesmo observador, que aguardou, pelo menos, 30 minutos após a retirada do adesivo, obedecendo aos seguintes critérios: (-) reação negativa; (+) reação fraca = eritema discreto, pouca infiltração, sem vesiculação; (++) reação forte = eritema moderado, pápulas ocasionais, poucas vesículas; (+++) reação muito forte = forte edema e muitas vesículas; (++++) reação extrema = formação de bolhas e ulceração.

Interpretação da leitura do teste com DPCB a 0,025%

Negativa = não reatores: considerados UVBsuscetíveis (UVB-S);

Positiva = reatores: UVB-resistentes (UVB-R).

Análises estatísticas

Calculou-se o risco relativo - OR (odds ratio): 9,73, com intervalos de confiança de 95% - entre 2,89 e 34,8 (p = 0,0000127) -, para associação entre UVBsuscetibilidade nos dois grupos. Determinou-se a significância pelo teste de qui-quadrado e utilizou-se o teste de Mantel-Haenzel para determinar o OR.

RESULTADOS

Oitenta e oito indivíduos completaram o protocolo do estudo, sendo 27 portadores de melanoma maligno cutâneo (12 do sexo masculino e 15 do sexo feminino) e 61 indivíduos considerados controles (30 do sexo masculino e 31 do sexo feminino). A tabela 1 mostra o resultado principal deste estudo, ou seja, a UVB-suscetibilidade encontrada nos pacientes com melanoma maligno e no grupo-controle. Esses cálculos mostram que o risco de um indivíduo UVB-suscetível desenvolver o melanoma maligno no decorrer da sua vida é de 9,7 vezes maior do que nos indivíduos UVB-resistentes.

Os pacientes portadores de melanoma maligno foram considerados UVB-suscetíveis em 81,5% dos casos e UVB-resistentes em 18,5%. Nos indivíduos do grupo-controle encontraram-se 32,2% de UVB-suscetíveis e 68,8% de UVB-resistentes.

A tabela 2 mostra os tipos histológicos de melanomas malignos cutâneos encontrados no estudo com a UVB-suscetibilidade de seus portadores. Observou-se que o grupo com tipo histológico melanoma nodular tem 80% dos indivíduos com UVB- suscetibilidade e o grupo do tipo disseminativo superficial tem 82,3% de indivíduos com UVB-suscetibilidade, evidenciando alta suscetibilidade e proporções semelhantes de suscetibilidade entre os dois tipos histológicos.

A tabela 3 apresenta os tipos histológicos e o grau de invasão segundo espessura de Breslow.

A tabela 4 mostra os indivíduos participantes com seus fotótipos e doses de irradiação necessária para atingir a dose eritematosa mínima. Observou-se que os indivíduos com fotótipo I necessitam de menor dose de radiação UVB do que os de fotótipo II para atingir a dose eritematosa mínima; neles, a dose de radiação necessária é menor do que nos que apresentam fotótipo III.

De acordo com a localização primária (Tabela 5), 45% dos melanomas foram encontrados em áreas expostas e 55%, em áreas não expostas nos pacientes UVB- suscetíveis. Os pacientes UVB-resistentes tiveram 60% das lesões primárias localizadas em áreas expostas e 40% em áreas cobertas.

DISCUSSÃO

A exposição de caucasianos não bronzeados a aguda e baixa dose de radiação UVB permite classificar indivíduos em dois grupos denominados UVBresistentes e UVB-suscetíveis.¹⁵

Os grupos são definidos quando um sensibilizante hapteno (difenciprone) é aplicado em uma área previamente irradiada. Os indivíduos que não reagem à exposição ao hapteno após a sensibilização prévia são denominados UVB-suscetíveis, ao passo que os indivíduos que respondem com vigorosa reação ao teste de hipersensibilidade de contato são denominados UVB-resistentes. O fenótipo da UVB-suscetibilidade/resistência em humanos é determinado geneticamente e, como se viu inicialmente, é um fenômeno epidérmico ligado à sensibilidade de contato (CHS).^15,17

A UVB-suscetibilidade é encontrada em 40% dos humanos e é melhor indicador do que a exposição solar para determinar o risco de desenvolver o câncer da pele.^4,5,6,15,17

Neste estudo, o grupo-controle com voluntários saudáveis teve incidência de 31,2% de UVB-suscetibilidade, número que contrasta com a alta frequência de 81,5% de UVB-suscetibilidade encontrada no grupo de pacientes com melanoma maligno.

O risco relativo encontrado foi de 9,73, indicando que o risco de indivíduos UVB-suscetíveis desenvolverem o melanoma maligno é 9,7 vezes maior do que nos indivíduos UVB- resistentes. Esse dado sugere fortemente que a UVB-suscetibilidade nos humanos pode ser considerada um fator de risco para o desenvolvimento do melanoma maligno.

Quanto ao tipo histológico, o estudo mostrou que indivíduos portadores de melanoma nodular foram, em 80% dos casos, UVB-suscetíveis, e os portadores do melanoma disseminativo superficial atingiram 82,3 % de UVB-suscetibilidade.

A incidência do melanoma maligno cutâneo está aumentando em todo o mundo, particularmente, na população branca.^{1,2,3,4,5,6,7} Os diagnósticos histológicos precoces identificam uma grande proporção de melanomas designados de tumores finos com melhor prognóstico, indicando que a prevenção é o melhor caminho para diminuir a mortalidade.^4,10

Muitas características têm sido reconhecidas como fatores de risco para o desenvolvimento do melanoma maligno, tais como pele clara, cabelos claros, olhos azuis, efélides, grande número de nevos melanocíticos, incidência familiar e tendência a queimadura solar.^4,5,7,10,12

Diante dos resultados deste estudo, sugere-se que a determinação da UVB-suscetibilidade possa contribuir, associada a marcadores clínicos, epidemiológicos e, quando possível, a testes genéticos, para a avaliação de risco para o aparecimento do melanoma maligno cutâneo.

CONCLUSÕES

O rápido aumento da incidência do melanoma maligno na população branca em todo o mundo mostra a necessidade de prevenção e determinação de fatores de risco para o desenvolvimento desse câncer da pele.

Este estudo mostra a presença de UVB-suscetibilidade em 81,5% de indivíduos portadores de melanoma maligno e que pessoas UVB-suscetíveis têm 9,7 vezes mais probabilidade de desenvolver o melanoma do que a população em geral. Portanto, pode-se considerar que a UVB-suscetibilidade é um fator de risco importante para o desenvolvimento do melanoma maligno e a identificação dos indivíduos UVB- suscetíveis oferece mais um parâmetro para o diagnóstico precoce e a prevenção primária.

Indivíduos UVB-suscetíveis devem receber educação de fotoproteção e de reconhecimento dos sinais iniciais do melanoma (regra do ABCD), realizar o autoexame e comparecer regularmente ao exame dermatológico.

Recebido em 01.09.2009.

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 22.10.2010.

Conflito de interesse: Nenhum

Suporte financeiro: Nenhum

• 1. American Cancer Society [internet]. Cancer facts and figures 2009. [cited 2009 Mar 26]. Available from: www.cancer.org/downloads/STT/CAFF2009PWSecured.pdf
• 2. Giblin AV, Thomas JM. Incidence, mortality and survival in cutaneous melanoma. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2007;60:32-40.
• 3. Staples MP, Elwood M, Burton RC, Williams JL, Marks R, Giles GG. Non-melanoma skin cancer in Australia: the 2002 national survey and trends since 1985. Med J Aust. 2006;184:6-10.
• 4. Markovic SN, Erickson LA, Rao RD, Weenig RH, Pockaj BA, Bardia A, et al. Malignant melanoma in the 21st century, part 1: epidemiology, risk factors, screening, prevention, and diagnosis. Mayo Clin Proc. 2007;82:364-80.
• 5. Leiter U, Garbe C. Epidemiology of melanoma and nonmelanoma skin cancer--the role of sunlight. Adv Exp Med Biol. 2008;624:89-103.
• 6. Moan J, Porojnicu AC, Dahlback A. Ultraviolet radiation and malignant melanoma. Adv Exp Med Biol. 2008;624:104-16.
• 7. Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS, Pasquini P, Picconi O, Boyle P, et al. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma, II: sun exposure. Eur J Cancer. 2005;41:45-60.
• 8. Schwarz T, Halliday GM. Photoimmunology. In: Lim HW, Honigsmann H, Hawk JLM, eds. Photodermatology. New York: Informa Healthcare USA Inc; 2007. p.55-74.
• 9. Gerstenblith MR, Goldstein AM, Tucker MA, Fraser MC. Genetic testing for melanoma predisposition: current challenges. Cancer Nurs. 2007;30:452-459.
• 10. Bordeaux JS, Lu KQ, Cooper KD. Melanoma: prevention and early detection. Semin Oncol. 2007;34:460-6.
• 11. Dal H, Boldemann C, Lindelöf B. Does relative melanoma distribution by body site 1960-2004 reflect changes in intermittent exposure and intentional tanning in the Swedish population? Eur J Dermatol. 2007;17:428-34.
• 12. Lea CS, Scotto JA, Buffler PA, Fine J, Barnhill RL, Berwick M. Ambient UVB and melanoma risk in the United States: a case-control analysis. Ann Epidemiol. 2007;17:447-53.
• 13. Schwarz A, Maeda A, Wild MK, Kernebeck K, Gross N, Aragane Y, et al. Ultraviolet radiation-induced regulatory T cells not only inhibit the induction but can suppress the effector phase of contact hypersensitivity. J Immunol. 2004;172:1036-1043.
• 14. Streilein JW, Taylor JR, Vincek V, Kurimoto I, Shimizu T, Tie C, Colomb C. Immune surveillance and sunlight-induced skin cancer. Immunol Today. 1994;15:174-9.
• 15. Yoshikawa T, Rae V, Bruins-Slot W, Van Den Berg JW, Taylor JR, Streilein JW. Susceptibility to effects of UVB radiation on induction of contact hypersensitivity as a risk factor for skin cancer in humans. J Invest Dermatol. 1990;95:530-6.
• 16. Fritzpatrick TB. The validity and practicality of sun-reactive skin types I through VI. Arch Dermatol. 1988;124:869-71.
• 17. Yoshikawa T, Streilein JW. Genetic basis of the effects of ultraviolet light B on cutaneous immunity. Evidence that polymorphism at the Tnfa and Lps loci governs susceptibility. Immunogenetics. 1990;32:398-405.

*

Trabalho realizado na Universidade Regional de Blumenau - Blumenau (SC), Brasil.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  27 Jan 2011
• Data do Fascículo
  Dez 2010

Histórico

• Recebido
  01 Set 2009
• Aceito
  22 Out 2010