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Anais Brasileiros de Dermatologia

Print version ISSN 0365-0596

An. Bras. Dermatol. vol.86 no.2 Rio de Janeiro Mar./Apr. 2011

http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962011000200013 

REVISÃO

 

Epidemiologia do carcinoma basocelular*

 

 

Valquiria Pessoa ChinemI; Hélio Amante MiotII

IMestre; dermatologista do Departamento de Dermatologia e Radioterapia da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (FMB-Unesp) - Botucatu (SP), Brasil
IIDoutor; professor-assistente do Departamento de Dermatologia e Radioterapia da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (FMB-Unesp) - Botucatu (SP), Brasil

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

O carcinoma basocelular é a neoplasia maligna mais comum em humanos e sua incidência vem aumentando nas últimas décadas. Sua grande frequência gera significativo ônus ao sistema de saúde, configurando problema de saúde pública. Apesar das baixas taxas de mortalidade e de rara ocorrência de metástases, o tumor pode apresentar comportamento invasivo local e recidivas após o tratamento, provocando importante morbidade. Exposição à radiação ultravioleta representa o principal fator de risco ambiental associado a sua gênese. Entretanto, descrevem-se outros elementos de risco: fotótipos claros, idade avançada, história familiar de carcinomas de pele, olhos e cabelos claros, sardas na infância e imunossupressão, além de aspectos comportamentais, como exercício profissional exposto ao sol, atividade rural e queimaduras solares na juventude. Entre 30% e 75% dos casos esporádicos estão associados à mutação do gene patched hedgehog, mas outras alterações genéticas são ainda descritas. A neoplasia é comumente encontrada concomitantemente com lesões cutâneas relacionadas à exposição solar crônica, tais como: queratoses actínicas, lentigos solares e telangiectasias faciais. A prevenção do carcinoma basocelular se baseia no conhecimento de fatores de risco, no diagnóstico e tratamento precoces e na adoção de medidas específicas, principalmente, nas populações susceptíveis. Os autores apresentam uma revisão da epidemiologia do carcinoma basocelular.

Palavras-chave: Injeções intradérmicas; Pele; Revisão; Terapêutica


 

 

INTRODUÇÃO

O carcinoma basocelular (CBC) é a neoplasia maligna mais comum em humanos, principalmente, em indivíduos de pele clara.1-3 O risco cumulativo de seu desenvolvimento durante toda a vida na população branca alemã é de mais de 30%.4 Apresenta comportamento invasivo local e baixo potencial metastático, sendo facilmente tratável pela excisão cirúrgica, desde que diagnosticado precocemente. Devido a sua frequência e importância sanitária, há vasta literatura referente a sua epidemiologia.3,5,6

Ele foi descrito primariamente por Jacob em 1827, que o denominou ulcus rodens, e sua nomenclatura atual foi proposta por Krompecher em 1903.7

Não há lesões precursoras descritas para o CBC e as células envolvidas na sua origem são ainda motivo de certa controvérsia.4,8-10 Apesar de se assemelharem às células da camada basal da epiderme, há evidências de se originarem a partir de células pluripotentes imaturas da epiderme interfolicular e as presentes na bainha externa do folículo piloso.11 Isso se baseia em experimentos de ativação da via hedgehog em diferentes compartimentos da epiderme e na expressão das citoqueratinas,5, 14, 15, 17 e 19 com padrão folicular, o que o tem definido como neoplasia maligna das células germinativas foliculares (tricoblastos).11 Além disso, há associação do CBC com anormalidades no gene embrionário do desenvolvimento folicular SHH (sonic hedgehog).12 Essa hipótese é ainda fortalecida pela raridade de lesões palmoplantares e de mucosas, onde não se encontram folículos pilosos.13,14

Exposição à radiação ultravioleta (RUV) é o principal fator de risco associado à gênese do CBC, o que se evidencia pela maior ocorrência em áreas fotoexpostas, pelas frequências populacionais relacionadas à latitude, por associações com doenças genéticas com fotossensibilidade e por padrões de exposição solar entre os pacientes. Há também maior incidência de CBC em africanos albinos do que em negros. O risco atribuível à radiação solar para as neoplasias malignas queratinocíticas pode atingir até 90%.15,16

Acredita-se que o surgimento dos CBCs ocorra em um período de dez a 50 anos após o dano solar.4 A exposição recreativa a altas doses de RUV na infância e juventude constitui forte elemento de risco, fato evidenciado por estudos com imigrantes para países de baixas latitudes que demonstraram índices de CBC semelhantes aos de nativos no caso de a imigração ter ocorrido antes dos dez anos de idade.1,17-19 Outros estudos associam o CBC e melanoma a exposições agudas intensas e queimaduras solares antes dos 20 anos de idade, que triplicariam o risco de CBC, considerando-se a exposição solar crônica mais importante na gênese do carcinoma espinocelular (CEC).1,9,20,21

Entretanto, a coexistência de CBC e de lesões cutâneas actínicas, além do risco aumentado entre profissionais cronicamente expostos à RUV, como os agricultores, sugere, também, a participação da exposição crônica à RUV no desenvolvimento do CBC, havendo evidências da existência de um platô de exposição cumulativa crônica à RUV, acima do qual não parece haver incremento do risco de desenvolvimento da neoplasia.2,10

É provável que perfis de exposição solar diferentes sejam fatores de risco independentes para determinados tipos clínico-histológicos, topografias e prognóstico desses tumores, sendo foco de controvérsia entre pesquisadores. Aspectos étnicos, culturais e profissionais também devem interferir nos padrões epidemiológicos do CBC em diferentes países. Por exemplo, CBCs superficiais são mais recorrentes, além de associados à exposição intermitente e intensa, enquanto formas clínicas nodulares estão mais relacionadas à exposição crônica e CBCs pigmentados são mais incidentes em melanodérmicos.22,23

A radiação UVB gera fotoprodutos mutagênicos no DNA, como os dímeros de ciclodipirimidina, e mutações em importantes genes reguladores das funções celulares, como o gene supressor tumoral p53. A apoptose de queratinócitos em que houve mutação (sunburn cells) após exposição à RUV é evidência de seu potencial carcinogênico. A radiação UVA apresenta efeito indireto, gerando radicais livres citotóxicos e mutagênicos e favorecendo os efeitos da radiação UVB. Além disso, a RUV tem ação imunossupressora na pele, comprometendo a atividade de vigilância antitumoral local das células dendríticas.1,4,24-26

 

FREQUÊNCIA

O CBC é a neoplasia maligna cutânea mais frequente e corresponde a 70-80% desses tumores. A proporção de ocorrência na população é de quatro a cinco CBCs para cada CEC, e oito a dez para cada melanoma diagnosticado.27 Não há um registro compulsório de CBC no Brasil e muitos estudos agrupam casuísticas de CBC e CEC em seus relatórios.

O número de casos novos de câncer de pele não melanoma estimados para o País, no ano de 2010, é de cerca de 115.000, correspondendo a aproximadamente 2,2% das consultas dermatológicas, sendo o risco estimado de 56 casos novos a cada 100 mil homens e 61 a cada 100 mil mulheres.28,29 Entretanto, os índices variam de acordo com a região e a composição étnica da população, atingindo até 85 casos (por 100.000 habitantes) na região Sul e somente 25 na região Norte do Brasil. Esses dados podem ser transpostos para uma estimativa anual de cerca de 90.000 CBCs no País.28 Entretanto, é provável a subestimativa desses números, já que as técnicas não excisionais de tratamento não resultam em notificação aos serviços de anatomia patológica, influenciando as projeções. Esse fato evidencia que a proporção de neoplasias cutâneas não melanoma seja ainda mais importante na população brasileira do que o estimado pelos órgãos governamentais.28

A incidência anual de CBC estimada nos Estados Unidos, em 1996, foi de aproximadamente 500.000 casos, enquanto a de CEC ficou entre 100.000 e 150.000. Somadas, as incidências de CBC e CEC resultaram 18 vezes maiores que a do melanoma.8 Em 2002, cerca de 900.000 americanos foram diagnosticados com CBC e em 2005, 1.000.000, evidenciando um aumento na frequência.30,31

Em países com populações de características fenotípicas mais claras, os números são ainda mais expressivos. Na Austrália, a incidência de CBC é a maior do mundo, contabilizando 726 (para cada 100.000 habitantes/ano). Tendo-se sempre em mente essa proporção (100.000 habitantes por ano), alguns exemplos dessa incidência pelo mundo são:

Na Alemanha, 96 homens e 95 mulheres;

No Canadá, 87 homens e 68 mulheres;

Na Finlândia, 49 homens e 45 mulheres;

Na Suíça, 52 homens e 38 mulheres;

Na Holanda, 53 homens e 38 mulheres.9,32,33

A incidência de CBC, CEC e melanoma e, consequentemente, sua morbidade vêm aumentando nas últimas décadas a uma taxa de mais de 4% ao ano em todos os países e classes sociais. Estima-se que aproximadamente 50% das pessoas brancas com mais de 60 anos desenvolverão algum tipo de neoplasia cutânea.1,34-38

Na Inglaterra, a incidência de CBC aumentou de 173,5 para 265,4/100.000 habitantes/ano em dez anos. Na população branca dos EUA, Canadá e Austrália, o aumento anual foi de 3-7%, em média.8 Nos EUA, o número de casos dobrou em 20 anos.30 No Brasil, a taxa de crescimento dos cânceres de pele evoluiu 113% entre 2001 e 2006.39 No Hospital das Clínicas da Universidade Estadual Paulista (Unesp) de Botucatu (SP), observou-se um aumento absoluto de 90% da incidência de CBC nos últimos 11 anos, o que representa um incremento de 61% quando comparado com o movimento de atendimentos hospitalares do período (dados não publicados). Considerando-se uma taxa de aumento anual de até 10%, em breve, o CBC ultrapassará a incidência de todas as outras malignidades somadas.40

Uma hipótese para essa elevação pode ser a maior conscientização da população a partir das campanhas de prevenção, além da maior atenção dos clínicos gerais para diagnóstico e encaminhamento dos pacientes.9,39 Outros fatores discutidos são a maior exposição cumulativa à RUV, tempo disponível para o lazer (desprotegido), cultura da pele bronzeada, depleção da camada de ozônio (2% nos últimos 20 anos), aumento da longevidade e da proporção de idosos na população mundial.8

Há maior acometimento de homens do que mulheres (1,5-2:1),4 provavelmente, por razões profissionais, sendo o gênero masculino também associado a maior número de tumores.41 Observa-se, porém, em alguns estudos, a recente elevação da proporção de pacientes do gênero feminino, inclusive com menos de 40 anos, porque mulheres procuram mais os cuidados dermatológicos, e o papel desempenhado pelo uso de câmaras de bronzeamento (razão de probabilidade/odds ratio/OR = 1,5) e do lazer fotoexposto como potenciais fatores de risco. Além disso, CBCs excisados em mulheres tendem a apresentar menores diâmetros, sugerindo maior cuidado com a saúde e procura precoce do auxílio médico.29,30,42,43

O CBC ocorre mais frequentemente em idosos: mais da metade dos casos, entre 50 e 80 anos, e sua incidência acentua-se com a idade. Porém, a faixa etária acometida é mais baixa que a do CEC.9 Tem-se observado o crescente aparecimento de CBC na população menor de 40 anos, que já equivale a mais de 5% dos diagnósticos, permanecendo raro na infância e na juventude. As hipóteses para esse fenômeno não estão elucidadas, mas parecem apontar para a exposição solar recreativa intensa e desprotegida, o que pode ser sugerido pelo fato de jovens apresentarem mais lesões no tronco, de subtipo superficial, que se associam mais a esse tipo de exposição. Também se verificou uma tendência ao aumento da incidência em classes econômicas mais favorecidas. O hábito de tomar banhos de sol está ligado a um risco cinco vezes maior de desenvolvimento de CBCs no tronco.37,44,45

Além disso, uma proporção maior de mulheres jovens tem sido diagnosticada com CBC, o que pode ser relacionado, além dos fatores já mencionados, à procura, nas últimas décadas, pelo bronzeamento natural e artificial.30,37,46-49 As relações entre os padrões de exposição solar, idade de surgimento e agressividade histológica dos CBCs é controversa entre os pesquisadores e precisam ser elucidadas em estudos epidemiológicos que envolvam diferentes grupos populacionais.50,51

Os fatores de risco constitucionais mais importantes para o desenvolvimento de CBC são: fotótipos claros (I e II, pela classificação de Fitzpatrick), história familiar positiva de CBC (30-60%); sardas na infância, pele, olhos ou cabelos claros. Peles claras têm risco dez a vinte vezes maior de desenvolver CBC do que peles escuras, mesmo quando vivem na mesma região.4,30,52,53 Por outro lado, o CBC é raro em negros, orientais e hispânicos e há relatos de que sua incidência seja menor em pacientes com história pregressa de acne e pele oleosa.54,55 Negros apresentam menor ocorrência de CBC em áreas fotoexpostas, porém, nas áreas não expostas, a incidência é semelhante à dos brancos, sendo a maioria desses CBCs pigmentada (>50% de lesões pigmentadas contra 6% nos caucasianos).1,8,9,55,56

Os fatores comportamentais e de exposição mais relevantes são: exercício profissional exposto à RUV sem proteção (atividade rural, pescadores e construtores civis), atividades esportivas e de lazer ao ar livre, queimaduras solares na juventude, tratamentos radioterápicos, fototerapia (Puva ou UVB) e exposição ao arsênico.1,2,20,41,53,54,57-65

Uso de tintas escuras para cabelos, dieta rica em gordura e câmaras de bronzeamento artificial foram evidenciados em alguns estudos como fatores associados ao desenvolvimento do CBC, porém necessitam de elucidação com base em estudos com desenhos próprios.52,57,66

Uso prolongado de medicamentos fotossensibilizantes, como tetraciclinas, sulfonamidas, fluoroquinolonas, fenotiazinas e diuréticos, foi associado ao risco de CBC em um estudo norte-americano.67

Exposição à parafina, ao carvão, ao alcatrão (coaltar), ao piche, a óleos industriais, a defensivos agrícolas, a praguicidas, a radiações ionizantes, a cicatrizes crônicas (queimaduras, lúpus discoide, vacinas) e a tatuagens aparece em relatos esporádicos.4,68-72

O hábito de fumar tabaco e o uso de álcool permanecem controversos, mas a maioria dos autores não encontrou associação significativa em comparação com os demais fatores de risco.4,10,73-78

A ingesta de estatinas ou de antioxidantes, como vitamina C, vitamina E, carotenoides e selênio, não foi vinculada ao risco de CBC, entretanto, o papel de flavonoides, polifenóis, zinco e vitamina D ainda não foi adequadamente esclarecido.79-82

Observou-se que níveis séricos elevados de vitamina D estão associados ao risco de desenvolvimento de CBC, mas tais níveis podem representar apenas um marcador de exposição solar desprotegida, não um papel oncogenético direto.83

O consumo de altas doses diárias de café (mais de seis xícaras) foi vinculado a uma redução de até 30% na prevalência de câncer de pele não melanoma em mulheres caucasianas. De fato, cafeína mostrou efeito fotoprotetor e reduziu a carcinogênese induzida por UVB a partir da indução de apoptose na pele de camundongos. O mesmo se verificou em culturas de queratinócitos, em que cafeína aumentou o potencial de apoptose a partir da inibição da via ATR-Chk1.52,84-86

O CBC é mais comumente encontrado concomitantemente com lesões cutâneas associadas à exposição solar crônica, tais como: queratoses actínicas na face, queilite actínica, lentigos solares, telangiectasias faciais, cutis romboidalis nuchae e síndrome de Favre-Racouchot.2,10,17,53,58 De forma controversa, a elastose solar foi descrita tanto como marcador de risco como de proteção para CBC em diferentes estudos.10,18,58

Pacientes portadores de Aids, imunossuprimidos, com história prévia de outro CBC ou outros tumores malignos cutâneos são mais propensos ao desenvolvimento de CBCs. Pacientes submetidos a transplantes apresentam incidência de CBC cinco a 16 vezes maior que a população geral, ao passo que o CEC incide 40-250 vezes mais nesse grupo.3,40,87

A ocorrência de tumores consecutivos é frequente, e a reincidência é mais comum no primeiro ano. O risco de um paciente com CBC apresentar outra lesão em três anos é de 27% a 44%, atingindo até 50% em cinco anos. A cada novo tumor, o risco de reincidência aumenta progressivamente. Pacientes com mais de dez CBCs apresentam mais de 90% de chance de uma nova lesão. Gênero masculino, idade acima de 60 anos, localização no tronco, CBC do tipo superficial ao exame histopatológico e presença de múltiplas queratoses actínicas na pele são elementos preditivos para o surgimento de novas lesões.1,4,27,35,88

Há variações geográficas na incidência do CBC: é maior em latitudes baixas, como em algumas regiões da Austrália (1.600/100.000 habitantes/ano), devido à proximidade com o Equador, do que no sul dos EUA (300/100.000 habitantes/ano) e no norte da Europa (40-80/100.000 habitantes/ano).1,4,89

 

FORMAS CLÍNICAS

Os CBCs podem apresentar tamanhos variados. Lesões de poucos milímetros já podem ser identificadas e, à medida que se desenvolvem, atingindo até vários centímetros, as características clínicas se tornam mais evidentes; muitas vezes, porém, exigem exercício do diagnóstico diferencial com outras dermatoses papulonodulares e ulceradas solitárias. O típico crescimento lento e assintomático faz com que seja comumente referido pelos pacientes como uma ferida que não cicatriza ou uma lesão de acne.

Clinicamente, os CBCs são divididos em cinco tipos: nódulo-ulcerativo, pigmentado, esclerodermiforme ou fibrosante, superficial e fibroepitelioma, apesar de haver discordância nas classificações de alguns autores.9,27,90-93 As frequências das formas clínicas diferem entre as populações estudadas. Um panorama das distribuições em diferentes estudos está descrito na tabela 1.

A forma nódulo-ulcerativa é mais comum, geralmente única, e acomete, sobretudo, cabeça e pescoço. Caracteriza-se como pápula ou nódulo com aspecto perolado, muitas vezes com telangiectasias de padrão característico à dermatoscopia, que posteriormente se ulcera, podendo invadir os tecidos subjacentes.

O subtipo pigmentado, morfologicamente, se assemelha ao anterior, apesar de haver variantes superficiais e esclerodermiformes. Deve ser diferenciado do melanoma e da queratose seborreica pigmentada. Constitui a variante mais comumente encontrada em melanodérmicos. Pelo contraste que impõe ao tecido adjacente, são referidas menores taxas de margens comprometidas nesse grupo.94,95

O tipo esclerodermiforme é de pior prognóstico, apresentando grande probabilidade de recidivas e infiltração. Acomete, principalmente, a face como uma placa deprimida de limites mal definidos, que infrequentemente pode ulcerar. Pela monotonia dos sintomas e da apresentação clínica, o diagnóstico pode ser retardado, gerando maior morbidade cirúrgica.

Os tumores superficiais surgem, principalmente, no tronco e nos ombros, podendo ser múltiplos.23,27 Caracterizam-se como placas eritematodescamativas pouco infiltradas e de crescimento lento e precisam ser diferenciados de placas de doença de Bowen, doença de Paget, psoríase, eczema e dermatofitoses.

O fibrepitelioma é forma rara de CBC, localizada, preferencialmente, na região lombossacral, pubiana ou genitocrural. Inicia-se como pápula ou placa eritematosa que pode se tornar pedunculada. Pela manifestação clínica atípica e raridade, é usual que o diagnóstico não seja suspeitado clinicamente, apenas revelado no exame histopatológico.

 

CLASSIFICAÇÃO HISTOPATOLÓGICA

O CBC representa uma neoplasia epitelial maligna de células basaloides, com núcleos volumosos em relação ao citoplasma e perda de pontes intercelulares, porém, com raras figuras de mitoses. A característica mais sugestiva para o diagnóstico do CBC consiste na presença de grupamentos de células dispostas em paliçada perifericamente, sendo comum uma fenda entre o estroma e o parênquima tumoral.

Há diversidade entre as classificações dos subtipos histopatológicos adotadas por diferentes autores.4,27,96-99 As frequências das formas histopatológicas descritas em diferentes estudos, adaptadas para uma classificação reducionista, estão dispostas na tabela 2.100-101

A forma sólida ou macronodular é a mais comum e apresenta massas nodulares de células basaloides separadas da derme por um típico artefato de separação. Eventualmente, expressa diferenciação anexial, adenoide ou cística. Os tumores pigmentados seguem a mesma estrutura, porém produzem melanina. Ocasionalmente, necrose central ou alterações císticas são vistas dentro dos lóbulos tumorais. Há formas micronodulares, onde os blocos tumorais são menores, com menos de 15 células de diâmetro, e mais uniformes que os sólidos macronodulares.

O tipo superficial caracteriza-se por brotamentos e proliferação irregular de células basaloides formando paliçada periférica fixada à superfície inferior da epiderme, geralmente atrófica. Há fibroblastos em torno das células tumorais, além de infiltrado inflamatório crônico inespecífico na derme superior. Pode apresentar aspecto multifocal, com brotamentos epiteliais descontínuos do tumor, entremeados por epiderme incólume, dificultando a avaliação das margens nas peças cirúrgicas.

No fibroepitelioma de Pinkus, filamentos ramificados longos e finos de CBC, alguns conectados à epiderme, apresentam-se em meio a um estroma fibroso.

A forma esclerodermiforme é composta por numerosas ilhas tumorais que, em geral, infiltram a derme reticular e promovem intensa reação fibromatosa. A variante infiltrativa é configurada por ilhas de células basaloides pequenas e irregulares que invadem a derme, semelhantemente ao que ocorre na variante esclerodermiforme, porém com cordões de células mais finos.

O CBC metatípico (basoescamoso) é um tumor de pele que apresenta características intermediárias entre CBC e CEC, com comportamento e características histológicas particulares. Embora morfologicamente semelhante ao CBC, é mais agressivo e metasta com maior frequência (>7,4%).102 Alguns autores questionam a existência desse subtipo como entidade independente, já que pode ser difícil diferenciá-lo dos tumores de colisão nos quais outras neoplasias, como os CECs, se apresentam lado a lado com um CBC típico, na mesma peça cirúrgica.9

Em grande parte dos casos (37-43%), encontrase associação de tipos histológicos no mesmo tumor, entretanto, há clara predominância de um deles.3,27,103

As formas esclerodermiformes, infiltrativas e micronodulares são consideradas de crescimento infiltrativo, com comportamento clínico mais agressivo e maior risco de recidivas. As formas sólidas, superficiais, pigmentadas e císticas são consideradas de crescimento expansivo, com comportamento mais brando. Os CBCs com características multifocais tendem a recidivar caso a margem de excisão seja exígua.9,99

 

LOCALIZAÇÃO PRIMÁRIA

O CBC privilegia áreas fotoexpostas do tegumento. Localiza-se em aproximadamente 80% dos casos na face (30% na região nasal) e região cervical, embora já tenha sido descrito, eventualmente, nas regiões genital, areolar, inguinal, interdigital, nas axilas, no umbigo, no couro cabeludo e nas mucosas.9,41,104-111

O acometimento do tronco ocorre em 15-43% dos casos.1,27,112 As frequências das topografias de acometimento do CBC descritas por estudos de casos estão evidenciadas na tabela 3.113

A ocorrência de CBC em áreas menos expostas ao sol (cerca de 20% dos casos) e o raro acometimento de outras tipicamente expostas, como o dorso das mãos, apontam para a participação de outros fatores na sua gênese.4,114 Neoplasias que incidem em áreas fotoprotegidas e intertriginosas são, usualmente, de maior diâmetro devido ao diagnóstico retardado e podem cursar com pior prognóstico, morbidade cirúrgica e metástases.104,106,108,109

 

GENÉTICA

O desenvolvimento de um CBC resulta da interação entre diversos genes e fatores ambientais. Mutações no gene PTCH (patched hedgehog), um supressor tumoral localizado nos loci 9q22 (PTCH1) e 1p32 (PTCH2), foram vinculadas ao surgimento de CBC em 30% a 75% dos casos esporádicos e à quase totalidade dos casos associados à síndrome do nevo basocelular.12,26 Patched é um receptor para ligantes da família de proteínas hedgehog (HH) e está presente na membrana plasmática das células. A ligação de HH a PTCH induz a liberação e ativação de outra proteína localizada na membrana: smoothened, expressa pelo gene SMO. A ativação de smoothened ativa o fator Gli1, o qual induz a transcrição de diversos oncogenes envolvidos no desenvolvimento de CBC e outras neoplasias. Mutações no gene PTCH estimulam a via hedgehog devido à incapacidade de a proteína patched em que houve mutação suprimir a smoothened (Figura 1). Mutações no gene SMO (smoothened) estão presentes em 10-21% dos CBCs esporádicos e no gene p53 em mais de 50% dos casos, apesar de o p53 estar mais relacionado à progressão do que à gênese do CBC.4,12,24

Modelos animais foram desenvolvidos a partir de camundongos transgênicos que expressam a proteína smoothened nos tecidos. Esses animais apresentam, além de múltiplos CBCs, inúmeras alterações ósseas, simulando a síndrome do nevo basocelular.115,116

Também ocorre participação do DNA extragênico no desenvolvimento de tumores. Destacam-se os microssatélites, que são curtas sequências repetitivas de um a seis nucleotídeos, localizadas ao longo do genoma. O DNA de células tumorais apresenta, geralmente, alterações no número de unidades repetidas em um ou mais microssatélites, que são conhecidas como instabilidade de microssatélites, enquanto a perda completa de um microssatélite é chamada perda de heterozigosidade. Alterações em 12 de 18 microssatélites foram detectadas em CBCs, sendo duas próximas aos genes supressores MSH2 e TP53. Muitas alterações também ocorrem nas proximidades do gene PTCH. Em 60% dos CBCs familiares e esporádicos descreveram-se alterações no microssatélite D6S251 na região 6q14. Todos os CBCs com alguma instabilidade eram de alto risco histológico (46%).26,117

Outras alterações foram identificadas em pacientes com CBC a partir de estudos de sequenciamento gênico populacional. Mutações em genes pigmentares, como o receptor de melanocortina 1 (MC1-R), estão associadas à susceptibilidade ao melanoma e ao CBC.118,119 Polimorfismo em nucleotídeos nos loci 9p21, 7q32 (res157935[T]), rs11170164 e em genes associados ao reparo de DNA XPD, XRCC 1 e XRCC 3 foi mais prevalente em grupos com CBC do que nos controles.41,120 Já variantes gênicas que codificam proteínas envolvidas na resposta imune, como CTLA4 e XRCC3, reduzem o risco de CBC;77,121,122 a expressão de HLA-DR4, assim como a do haplótipo a2b4d5 do TNFα, associaram-se a múltiplas lesões.24

De forma específica, o acometimento do tronco e o desenvolvimento de múltiplos CBCs foram relacionados aos polimorfismos genéticos na glutationa Stransferase, NADPH e citocromo P-450.3,41,123 Além disso, a trissomia do cromossomo 6 foi relacionada à maior agressividade do CBC.124

Mutações no lócus CDKN2A, que codifica as proteínas p16 e p14ARF, também foram detectadas em CBCs esporádicos, porém, mutações de oncogenes (ras) foram evidenciadas em uma proporção ainda menos evidente (0-30%), sugerindo que a oncogênese do CBC depende, principalmente, da falha da supressão tumoral. Além disso, inúmeros outros polimorfismos gênicos têm sido explorados em famílias de CBC sem expressiva associação de risco, ainda.26,120,125 Alterações em vias de apoptose, como aumento da expressão de BCL2, gene de sobrevivência à apoptose, TGF-β, MAPK (mitogen-activate protein kinase), canais de cálcio, Wnt/‚catenina e ciclos celulares também contribuem para a oncogenética do CBC, mas ultrapassam o escopo deste texto.12,26

Destaque-se que a RUV pode levar a um grau de imunossupressão pela depleção de células dendríticas e da expressão alterada de citocinas, o que resulta no desvio da resposta imune celular para Th2 e inibe a habilidade das células apresentadoras de antígeno em induzir atividade antitumoral, o que pode ser relevante na progressão do tumor.1,24,25

Algumas neoplasias expressam a enzima COX-2 como um mecanismo antiapoptótico.126 A inibição dessa enzima levou à redução de 30% na incidência de novas lesões em pacientes portadores de síndrome do nevo basocelular.127 O uso de anti-inflamatórios não hormonais, porém, não promoveu proteção significativa contra a recorrência de CBCs esporádicos.128

Assim como no CEC, partículas virais de HPV foram identificadas em até 36% dos CBCs, sendo descrito apenas o acometimento das camadas superficiais do tumor; entretanto, seu papel fisiopatogênico não está ainda esclarecido.129 Ademais, a presença de sorologia para HPV foi semelhante entre casos com CBC e controles.130

Não estão elucidados os padrões de expressão genética que levam às diversidades fenotípicas de formas clínicas, subtipos histopatológicos e comportamento biológico dos CBCs.40

Há síndromes genéticas relacionadas ao risco de desenvolvimento de CBCs, que devem ser suspeitadas quando da ocorrência de múltiplos tumores ou de sua incidência em idade jovem.

A síndrome do nevo basocelular (Gorlin-Goltz) tem segregação autossômica dominante, decorre de mutações no gene PTCH e é caracterizada clinicamente por múltiplos CBCs, principalmente na face, mas também em áreas menos expostas, como tronco e axilas, milium, cistos epidermoides, lesões hiperqueratósicas, deprimidas e puntiformes nas regiões palmoplantares (pits), deformidades ósseas, especialmente, cistos mandibulares, que podem levar à queda dos dentes, além de espinha bífida, deformidades nas costelas e cifoescoliose, sendo frequente a calcificação da foice cerebral observada ao exame de raios X. Em geral, ocorrem alterações nas proporções corporais, sendo a cabeça desproporcional ao corpo e os membros alongados. Pode haver hipertelorismo, prognatismo, bossa frontal, sindactilia, catarata, além de outros tumores como ameloblastomas, meduloblastomas cerebelares, fibromas cardíacos e fibrossarcomas.131,132 A presença de numerosos acrocórdons em crianças pode ser um marcador da síndrome.1,9

A síndrome de Bazex tem caráter dominante ligado ao X (Xq24-q27), sendo caracterizada por múltiplos CBCs associados a atrofodermias foliculares localizadas, sobretudo, no dorso das mãos e dos pés, nos cotovelos e na face, milia, anidrose facial e hipotricose generalizada.133,134

Na síndrome do nevo basocelular linear e unilateral, os pacientes apresentam pápulas e nódulos de distribuição linear e unilateral, caracterizando CBC, permeados por comedões e estrias.135,136

Na síndrome de Rombo há atrofodermia vermiculata, milia, hipotricose, tricoepiteliomas e vasodilatação periférica, telangiectasias, além do risco do desenvolvimento de CBC. As síndromes de Rasmussen e o albinismo cutâneo são caracterizados por falta de pigmento melânico nos olhos, na pele e nos cabelos e se associam ao maior risco de neoplasias cutâneas malignas.4,137-139

No xeroderma pigmentoso há déficit do reparo de defeitos no DNA que confere risco aumentado em mais de mil vezes para neoplasias cutâneas malignas.140 Clinicamente, as lesões cutâneas iniciam-se em áreas fotoexpostas, em geral, nos primeiros anos de vida. Pode haver hiperpigmentação difusa, lesões semelhantes a efélides, eritema com descamação e telangiectasias. Posteriormente, surgem queratoses e tumores malignos como CEC, CBC, melanoma e, menos frequentemente, sarcomas, fibromas, angiomas, histiocitomas, tumores na língua e nas gengivas. Os pacientes apresentam fotofobia com conjuntivite, queratite, opacidades córneas e ectrópio, sendo maior a frequência de tumores malignos pulmonares, renais, mamários, uterinos, gástricos, pancreáticos, testiculares e do sistema nervoso central. Quanto às anormalidades neurológicas, os doentes podem apresentar retardo mental, alterações de reflexos, surdez nervosa, microcefalia, ataxia, espasticidade, corioatetose, hipodesenvolvimento sexual e nanismo.141,142

A prevalência de CBCs desenvolvidos a partir de nevos sebáceos varia de 2,0% a 6,5%.30 Quando considerados todos os tumores anexiais com potencial gênese nos nevos sebáceos, ocorrem em 30-50% dos casos, tipicamente, após a puberdade.143,144

Outras síndromes incomuns relacionadas ao aumento da incidência de CBC são: cilindromatose familiar, tricoepitelioma múltiplo familiar, CBCs infundibulocísticos múltiplos, hamartoma basaloide folicular, Brooke-Spiegler, Muir-Torre, Cowden e Banayan-Riley-Ruvalcaba.145-151

 

PROGNÓSTICO

O prognóstico do CBC parece ter melhorado nas últimas décadas em todos os países, provavelmente, devido ao diagnóstico mais precoce, levando a intervenções cirúrgicas menos sequelantes, maior acesso ao serviço de saúde e possível conscientização da população pelas campanhas educativas.9

O CBC, normalmente, se comporta cineticamente como um tumor benigno, apresenta crescimento lento e demora mais de seis meses para atingir o tamanho de um centímetro.9,152 Demonstrou-se o tempo médio de duração das lesões, entre o surgimento até o diagnóstico, de 37,1 meses para ambos os gêneros.27

As taxas de cura superam 90%, com tratamento cirúrgico excisional, e a mortalidade específica pelo CBC é menor do que 0,1%. Ainda existem outras modalidades terapêuticas eficientes, mas essa abordagem extrapola o objetivo deste texto.6,9

Há casos em que o comportamento infiltrativo atinge tecidos adjacentes, gerando importante morbidade local, desfiguração e cirurgias mutiladoras. O risco de recidiva também aumenta quando o tumor apresenta mais de dois centímetros no maior diâmetro (estágio II), o que evidencia a importância do diagnóstico precoce.

O estadiamento dos tumores cutâneos não melanoma depende do maior diâmetro da lesão, do comprometimento de tecidos adjacentes e da disseminação sistêmica. O estágio I se configura pelo tamanho da lesão menor que dois centímetros e doença restrita à pele; o estágio II é representado por lesões maiores que dois centímetros, mas doença ainda restrita à pele e subcutâneo; o estágio III ocorre pela invasão de tecidos subjacentes, como músculo, cartilagem e osso, ou disseminação linfática; e o estágio IV ocorre pela disseminação da doença para outros órgãos distantes, como pulmão e ossos.

Recidivas podem ocorrer a partir de resquícios tumorais remanescentes da terapêutica. Demonstrouse que a exérese cirúrgica sem controle microscópico de margens apresentou taxa de recorrência variável entre 3,1% e 6,8% em cinco anos. O período de latência entre a cirurgia e o surgimento da recidiva varia, em média, de dois meses a dois anos, porém, ocorre com maior frequência nos primeiros seis meses, havendo, também, relatos de mais de cinco anos.153-157

Exéreses cirúrgicas com margens comprometidas cursam com recidivas em 15% a 67% dos casos, porém, podem ocorrer após o relato de margens histopatologicamente livres (1,3-4,0%), o que ocorre mais comumente em tumores superficiais multifocais e em esclerodermiformes.153,156,158-163 Esses elementos evidenciam a necessidade de seguimento oncológico de todos os pacientes, entretanto, a reabordagem sistemática imediata de todos os CBCs de margens comprometidas ou exíguas não é consensual.

As regiões de fendas embrionárias - retroauricular, perinasal, periorbital, peripalpebral e o couro cabeludo - são consideradas de maior risco para recidivas.162-164

O tumor recidivado apresenta pior prognóstico que o primário, porque a relação do tumor com seu estroma pode ser alterada em decorrência do tratamento primariamente instituído, facilitando sua disseminação.154 Pode, ainda, apresentar exulcerações, displasia celular mais evidente, afrouxamento dos cordões de células tumorais, fibrose do estroma e diminuição de reação inflamatória peritumoral, aumentando a difusão de células neoplásicas.4,9

A incidência de metástases de CBC é rara e varia de 0,0028% a 0,55%, sendo que menos de 400 casos foram descritos na literatura mundial.4,165,166

A dependência do CBC de seu estroma pode ser um fator associado à menor disseminação metastática. O sítio mais frequente de acometimento é o linfonodo regional, em 68% dos casos. A disseminação hematogênica também pode ocorrer, acometendo pulmões e pleura, fígado e ossos. Alguns autores afirmam que o CBC só metasta quando se trata de tumor misto ou metatípico, outros relacionam com radioterapia prévia do tumor ou lesões recidivadas múltiplas vezes, geralmente com mais de 5cm-10cm e evolução superior a cinco anos.9 CBCs recidivados e invasivos são pouco responsivos à quimioterapia, sendo a sobrevida em cinco anos de apenas 10%.1,165

 

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A prevenção do CBC está baseada no conhecimento de fatores de risco, diagnóstico precoce e adoção de medidas preventivas, principalmente, nas populações susceptíveis.

Devido às evidências da participação da RUV no desenvolvimento do CBC, medidas de educação quanto à exposição solar intensa e desprotegida devem ser estimuladas, como horários de menor incidência de UVB, proteção profissional e no lazer, prevenção de queimaduras solares, uso de vestimentas adequadas, chapéus, filmes protetores nos automóveis e uso de filtro solar de largo espectro.

Há controvérsias quanto à ação protetora isolada dos filtros solares. Alguns autores apontam que seu uso estimularia um comportamento de risco, em que o indivíduo se exporia mais ao sol, acreditando estar protegido.34,167 Também já ficou demonstrado falha na redução da incidência de CBC apesar do uso prolongado de filtros.1,168-170

Uma possível explicação para isso seria que os estudos se basearam em filtros com pequena proteção UVA, uso por menos de dez anos, efetividade de espalhamento, periodicidade e reaplicação do produto, reduzindo sua função.167-174 Entretanto, outros trabalhos sugerem que a utilização regular de filtros solares nos primeiros 18 anos de vida pode diminuir o risco desses tumores em até 78%,8 e evidenciou-se menor risco de múltiplos tumores nos grupos que os usaram por tempo prolongado.77,168 Pode-se observar, ainda, tendência ao efeito protetor de acordo com a frequência de uso do fotoprotetor, mas esses resultados não atingiram significância estatística.16,168,175

Há a recomendação do uso frequente de filtros solares e medidas de proteção solar sob o argumento de redução dos custos ao sistema de saúde com dermatoses actínicas, especialmente queratoses actínicas e CEC. Neste estudo, com seguimento de cinco anos, observou-se a redução de 10% na incidência de CBC, embora estatisticamente não significativa.175

Medicamentos como isotretinoína, acitretina e betacaroteno não mostraram benefícios na prevenção do CBC na população geral, apesar de retinoides serem indicados na síndrome de Gorlin, observando-se regressão de 26% e redução de até 40% de novos CBCs.176-180

Outro aspecto preocupante relacionado à carcinogênese cutânea é a procura pelas salas de bronzeamento artificial, principalmente, por mulheres jovens, que usam esses serviços três ou quatro vezes mais frequentemente que os homens.42 O espectro de emissão de RUV em cabines de bronzeamento assemelha-se ao espectro solar quanto ao UVB, mas pode ser dez a quinze vezes mais alto para o UVA.181 A indústria do bronzeamento artificial movimenta bilhões de dólares anualmente e há demanda crescente pelo serviço, o que exige evidências sólidas para sua recomendação ou proibição.182 Em 1988, somente 1% dos norte-americanos adultos referia uso de bronzeamento artificial; em 2007, foram 27%.183

A literatura apresenta resultados controversos. Uma possível limitação seriam os fatores de confusão, como a exposição solar natural, já que indivíduos que buscam o bronzeamento artificial também se exporiam ao Sol com a mesma finalidade, além do longo período de latência entre a exposição e o surgimento da neoplasia.66,184 Alguns estudos não encontraram evidências de risco para tumores não melanoma,185 enquanto outros associaram o uso de bronzeamento artificial com CBC (OR = 1,5) e CEC (OR = 2,5), mesmo quando ajustado para queimaduras solares, banhos de sol e exposição solar.43,186-188 Há também evidências de associação com melanoma, apesar de não se quantificar uma relação entre dose e resposta.101,184,189,190

Um dos supostos benefícios do uso de câmaras de bronzeamento seria a produção de vitamina D, porém a reposição oral da vitamina é mais eficiente e acessível à população.188 Outra falsa idéia seria que o bronzeamento fornecesse proteção para exposições solares subsequentes, mas essa proteção corresponde apenas ao FPS 2 ou 3, facilmente suplantável pelo uso de filtros solares.182

A Organização Mundial de Saúde alertou sobre os perigos do bronzeamento artificial e advertiu que menores de 18 anos não devem usar tais serviços.191

A educação de pacientes quanto aos fatores de risco, a atenção ao diagnóstico de pequenas lesões pelo autoexame e a participação em campanhas preventivas são fundamentais na prevenção e melhora do prognóstico.

As campanhas de prevenção de câncer de pele têm impacto potencial no diagnóstico precoce e na educação da população. Em 1990, nos EUA, mais de 100.000 pessoas foram examinadas e cerca de 10.000 tumores de pele, detectados. Entretanto, devido ao elevado custo de se examinar a população geral, o seguimento de grupos de risco pode ser estratégia mais otimizada na prevenção.8,34

A Sociedade Brasileira de Dermatologia realiza anualmente, desde 1999, a campanha nacional de prevenção ao câncer de pele, examinando, em um dia, mais de 30.000 pessoas em todo o País, com taxas de detecção de neoplasias cutâneas de até 10%, sendo que o CBC incide entre 6% e 7% das pessoas examinadas. Oportunamente, ocorre intensa divulgação informativa nos veículos de comunicação.192

A elevada frequência do CBC e o aumento progressivo de sua incidência o posicionam como uma doença com base ambiental e ocupacional, que exerce evidente impacto na qualidade de vida dos pacientes e gera significativo ônus ao sistema de saúde, principalmente, nos casos de comportamento invasivo e recidivas após o tratamento.193,194

O estudo da sua epidemiologia permite a identificação de elementos comportamentais, fenotípicos e configuração de grupos de risco. Essas informações permitem medidas sanitárias de prevenção primária na população, aperfeiçoam as campanhas de detecção, incentivam a promoção de programas educacionais nas escolas e comunidades, otimizam as ações de saúde pública e saúde do trabalhador, diminuindo, consequentemente, morbidade e gastos do sistema de saúde pelo reconhecimento e tratamento precoces das lesões.

 

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Endereço para correspondência:
Hélio Amante Miot
Departamento de Dermatologia - SN Campus Universitário
18618-000 Botucatu - SP
Tel.: (14) 9671-5656
E-mail: heliomiot@fmb.unesp.br

Aprovado pelo Conselho Editorial e aceito para publicação em 29.04.2010.
Conflito de interesse: Nenhum
Suporte financeiro: Nenhum

 

 

* Trabalho realizado no Departamento de Dermatologia e Radioterapia da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (FMB-Unesp), Botucatu (SP), Brasil.

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