Granulomas do pênis: uma complicação rara da terapia intravesical com Bacilo Calmette-Guérin

Resumos

Immunotherapy with Bacillus Calmette-Guérin is widely used for treatment and prophylaxis of superficial urothelial cancer. Complications associated with Bacillus Calmette-Guérin treatment are common. The authors describe a case of granulomatous inflammation of the penis associated with intravesical Bacillus Calmette-Guérin therapy, presenting with multiple erythematous and painless nodules located on the glans. A review of the literature is also performed. Granulomatous balanoposthitis is a rare complication of Bacillus Calmette-Guérin immunotherapy, with heterogeneous clinical presentation, which can make the diagnosis difficult. Its clinical recognition is essential for early start of therapy with antitubercular agents and interruption of Bacillus Calmette-Guérin

Administration, intravesical; Antitubercular Agents; Inflammation; Mycobacterium bovis; Penis

CASO CLÍNICO

Granulomas do pênis - uma complicação rara da terapia intravesical com Bacilo Calmette-Guérin^*

Sara Isabel Alcântara Lestre^I; Catarina Diogo Gameiro^II; Alexandre João^I; Maria João Paiva Lopes^I

^IEspecialista em Dermatovenereologia - Serviço de Dermatologia do Hospital Santo António dos Capuchos - Lisboa, Portugal

^IIResidente de Urologia - Serviço de Urologia do Hospital de São José - Lisboa, Portugal

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

A imunoterapia com o Bacilo Calmette-Guérin é amplamente usada no tratamento e profilaxia da neoplasia urotelial superficial. As complicações associadas ao tratamento são comuns. Os autores relatam um caso de inflamação granulomatosa do pênis, associada à terapia intravesical com Bacilo Calmette-Guérin, com múltiplos nódulos eritematosos indolores localizados na glande. É também efetuada uma revisão da literatura. A balanopostite granulomatosa é uma complicação rara associada à imunoterapia com Bacilo Calmette-Guérin, com uma apresentação clinicamente heterogênea que pode dificultar o diagnóstico. O seu reconhecimento clínico é essencial para o início precoce de tuberculostáticos e interrupção de Bacilo Calmette-Guérin.

Palavras-chave: Administração intravesical; Antituberculosos; Inflamação; Mycobacterium bovis; Pênis

INTRODUÇÃO

A terapia intravesical com Bacilo Calmette- Guérin (BCG) está indicada no tratamento e profilaxia das recidivas do carcinoma superficial de alto grau e/ou in situ da bexiga. Os benefícios desta terapia foram demonstrados pela primeira vez em 1976 e, desde então, esta tem sido utilizada de forma crescente na abordagem terapêutica desta patologia.¹ Atualmente, a imunoterapia com BCG é considerada a opção terapêutica de primeira linha em pacientes com carcinoma urotelial superficial de alto grau e/ou in situ da bexiga.² O esquema de tratamento mais frequentemente utilizado é o preconizado pelo Southwest Oncology Group (SWOG).³ Este esquema consiste em um primeiro ciclo de indução com instilações intravesicais semanais durante 6 semanas consecutivas, seguido por ciclos de consolidação constituídos por 3 instilações semanais, realizados ao mês 3, 6, 12 e, posteriormente, de seis em seis meses até completar 3 anos de tratamento. As complicações associadas à terapia intravesical com BCG podem ser específicas ou inespecíficas. As últimas relacionam-se à realização de cateterização uretral que precede a instilação de BCG. As complicações específicas relacionam-se ao próprio BCG e podem ser classificadas em locais ou sistêmicas.^4,5 A cistite, associada à disúria (80%) e à hematúria (40%), é o efeito colateral local mais comum. Menos frequentemente, podem surgir outras complicações locorregionais como a prostatite granulomatosa, a epididimite, a obstrução do ureter e o envolvimento do parênquima renal. A febre baixa (inferior a 38,5ºC), acompanhada por mialgias, calafrio e astenia, é o efeito colateral sistêmico mais frequente, surgindo em 30,5% dos casos. Representa uma resposta de hipersensibilidade ao BCG, habitualmente com duração inferior a 48 horas, sendo o seu tratamento sintomático. As complicações sistêmicas de maior gravidade são raras e incluem o envolvimento específico de órgãos e/ou sistemas (pulmonar, hepático, ósseo, muscular) e a infecção disseminada por BCG, sendo necessário o tratamento precoce com tuberculostáticos.^5,6

RELATO DO CASO

Paciente do sexo masculino, de 65 anos de idade, caucasiano, apresentava múltiplos nódulos eritematosos localizados na glande do pênis com 3 meses de evolução. Tratava-se de um paciente com diagnóstico de carcinoma urotelial superficial de alto grau (T1G3) há cerca de 1 ano, momento em que foi submetido à ressecção transuretral da bexiga (RTU-V) e proposto o início de terapia intravesical com BCG, com duração de 3 anos (esquema SWOG). Foram excluídas contraindicações para a realização do tratamento, particularmente a presença de tuberculose ativa e infecção pelo vírus de imunodeficiência humana (VIH). Um ano após ter iniciado imunoterapia com BCG, já em plena fase de consolidação do tratamento, o paciente referiu início de febre baixa (inferior a 38ºC), mialgias e astenia. Estes sintomas surgiram após cateterização uretral traumática associada à primeira de 3 instilações semanais de BCG, com derramamento sobre a superfície cutânea. Negava queixas de disúria, hematúria ou piúria. Negava também a presença de sinais ou sintomas relativos a outros órgãos ou sistemas. A administração de antipiréticos e antiinflamatórios resultou em uma melhoria progressiva do quadro clínico, sem necessidade de suspender o tratamento com BCG. Duas semanas após o término do ciclo de consolidação acima citado, o paciente referiu o aparecimento de múltiplos nódulos indolores localizados na glande do pênis. Perante a persistência das lesões nodulares, foi encaminhado à consulta de Dermatologia. À observação, tinha múltiplos nódulos eritematosos na glande do pênis, de cor eritematosa, firmes à palpação e com dimensões variáveis entre os 5 e 6 mm de maior diâmetro (Figura 1). Não se detectaram linfadenopatias inguinais. A restante observação não tinha alterações relevantes. Levando-se em consideração o contexto clínico, foi equacionada a hipótese diagnóstica de tuberculose cutânea. Dos exames complementares realizados, destacava-se um aumento discreto das transaminases (AST 42 U/L, ALT 50 U/L), da gama-GT (101 U/L), da fosfatase alcalina (124 U/L) e da proteína C reativa (0,6 mg/dl). O hemograma, função renal e velocidade de sedimentação eram normais. Foram excluídas infecções virais (VIH, hepatite A, B e C) e sífilis. A análise sumária de urina foi normal e a pesquisa urinária de micobactérias, negativa. O teste tuberculínico foi fracamente positivo (induração de 6 mm). Foi também realizada uma ecografia peniana que mostrou imagens nodulares hipoecogênicas, com 3 nódulos na glande (4, 5 e 6 mm de diâmetro) e 2 nódulos no terço médio posterior do pênis (4 e 5 mm de diâmetro). A radiografia do tórax e a ecografia abdominal não revelaram alterações relevantes. A biópsia cutânea mostrou uma inflamação granulomatosa com granulomas de histiócitos epitelioides e células gigantes, envolvidos por linfócitos e plasmócitos (Figura 2). A detecção de bacilos ácido-álcool resistentes (BAAR) e a cultura foram negativas. Com o diagnóstico de balanite granulomatosa, associada à imunoterapia com BCG, foi iniciada terapia tuberculostática com isoniazida 300mg/dia, rifampicina 600 mg/dia e etambutol 1200 mg/dia. Observou-se uma excelente resposta clínica, com regressão completa das lesões após um mês de tratamento. A isoniazida e a rifampicina foram mantidas durante 6 meses e o etambutol foi suspenso após 2 meses. Não foram observadas recidivas durante os 9 meses de seguimento. A imunoterapia com BCG foi interrompida após o diagnóstico de granulomas do pênis. Atualmente, o paciente mantém-se sob vigilância clínica com realização de cistoscopias regulares, nas quais não foi detectada qualquer recidiva clínica e/ou histológica do tumor vesical.

DISCUSSÃO

Nos últimos 30 anos, a terapia intravesical com BCG tem desempenhado um papel central na abordagem terapêutica da neoplasia da bexiga. O mecanismo de ação que explica a sua atividade antitumoral não é totalmente conhecido, no entanto, parece relacionar-se a uma estimulação não específica do sistema imune local. Após a instilação intravesical, o bacilo é internalizado pelas células epiteliais vesicais, desencadeando uma resposta imunológica celular intensa com liberação de várias citocinas (predominantemente as do tipo Th1) e a formação de um infiltrado inflamatório granulomatoso na mucosa vesical. A resposta imunológica leva à ativação de mecanismos celulares citotóxicos, permitindo a destruição seletiva de células tumorais.^2,7 O BCG é uma variante atenuada do Mycobacterium bovis (M. bovis), no entanto, o bacilo permanece viável e em determinadas circunstâncias pode ocorrer a sua disseminação hematogênica. Por esta razão, a terapia intravesical com BCG está contraindicada em pacientes com tuberculose ativa, imunodeficiência e infecções urinárias intratáveis. Deve também ser evitada nas primeiras duas semanas após RTU-V e em pacientes com hematúria persistente e/ou cateterização uretral traumática.^4,5 A complicação genitourinária mais frequentemente observada é a prostatite granulomatosa. Mais raramente, o processo inflamatório pode envolver o epidídimo, o testículo e o parênquima renal.⁵ A inflamação granulomatosa do pênis associada à terapia intravesical com BCG é uma complicação rara. Na literatura médica, estão descritos apenas 11 casos (Quadro I). As manifestações clínicas são heterogêneas e de gravidade variável, incluindo edema do pênis, pápulas de tonalidade amarelada, úlceras e abscessos. A presença de linfadenopatias inguinais é frequente.^8-14 No caso acima descrito, observaram-se apenas nódulos eritematosos assintomáticos, localizados na glande do pênis, que facilmente poderiam passar despercebidos no exame clínico. No nosso paciente, existia uma associação temporal com a imunoterapia com BCG e, particularmente, com uma instilação traumática. No entanto, o intervalo de tempo que medeia a imunoterapia com BCG e o aparecimento de lesões cutâneas tem sido variável, podendo ocorrer imediatamente após a instilação ou 1 ano após o término do tratamento.^8-10 O mecanismo de infecção parece relacionar-se a uma história de cateterização uretral traumática prévia à instilação de BCG com inoculação direta do pênis. No entanto, este fator de risco nem sempre é identificado.^8,9,11,13 Histologicamente, observam-se granulomas tuberculoides com células gigantes. A necrose caseosa pode estar ausente.¹¹ No nosso caso, a detecção de BAAR e a cultura foram negativas. A dificuldade de identificação do M. bovis com os métodos tradicionais (coloração de Ziehl-Nellsen e cultura) tem sido descrita na literatura.^8,9,12,13 Este problema poderá ser solucionado com a utilização de reação de polimerase em cadeia (PCR), um método que tem se revelado mais eficaz e mais específico na detecção do BCG.¹⁵ A raridade desta complicação locorregional dificulta a definição do tratamento. Em todos os casos previamente publicados, verificou-se a resolução das lesões cutâneas após o início de terapia tuberculostática. No entanto, tal como se mostra no quadro I, a duração do tratamento tem sido variável, assim como o número de antituberculosos utilizados.^8-14 O esquema de tratamento recomendado para outras complicações genitourinárias com inflamação granulomatosa locorregional consiste em isoniazida e rifampicina durante 3 a 6 meses e interrupção da terapia com BCG. A associação de etambutol está habitualmente reservada para situações com envolvimento hepático, pulmonar, renal e ósseo.⁵ A inflamação granulomatosa do pênis associada à imunoterapia com BCG, é uma complicação rara e pouco conhecida entre os dermatologistas. O seu reconhecimento clínico é essencial para o início precoce de tuberculostáticos e interrupção do tratamento com BCG. O diagnóstico deverá ser equacionado na presença de lesões do pênis em pacientes previamente submetidos à terapia intravesical com BCG.

Recebido em 21.12.2009.

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 21.06.2010.

Conflito de interesse: Nenhum

Suporte financeiro: Nenhum

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Trabalho realizado no Serviço de Dermatologia do Hospital Santo António dos Capuchos, Centro Hospitalar de Lisboa-Central, Lisboa Serviço de Urologia, Hospital de São José - Lisboa, Portugal.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  27 Set 2011
• Data do Fascículo
  Ago 2011

Histórico

• Recebido
  21 Dez 2009
• Aceito
  21 Jun 2010